甲亢与妊娠

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,四川大学华西医院核医学科,甲亢与妊娠,甲状腺功能亢进症,(Hyperthyroidism),不是一种病,而是一种综合症,主要包括,:Graves,病,毒性腺瘤或多结节甲状腺肿,(,主要指,TMNG),甲状腺毒症,(Thyrotoxicosis),主要包括,:Graves,病,甲状腺炎,甲亢和甲状腺毒症的命名可以互换,但从严格意义上讲应有所区别,甲状腺毒症更多指服用甲状腺激素过量和甲状腺炎所引起,甲状腺自身免疫性疾病,(Thyroid Autoiimmune Disease.TAID),特点,:,器官特异性自身免疫性疾病,相关的组织器官细胞中存在,TSH,受体,血清中能测得,TRAb,主要包括,:,Graves,病,桥本氏甲状腺炎,部分,TAID,有甲亢表现；部分甲亢来自,TAID,；,但,TAID,和甲亢不能等同；,二者可能有相同的病因，如,Graves,病,亚临床甲亢与隐匿性甲亢,二者均无明显临床症状,;,二者的,TSH,均低于正常值,;,前者的,T3,T4,FT3,FT4,均在正常范围；而后者有一项,或一项以上高于正常,亚临床甲低与隐匿性甲低,二者均无明显临床症状,;,二者的,TSH,高于正常值,;,前者的,T3,T4,FT3,FT4,均在正常范围；而后者有一项,或一项以上低于正常,一。,Graves,病的发病机制,Graves,病既是,TAID,的一种疾病,;,又是甲亢的主要病因之一,.,发病机制目前仍不十分清楚,但可能和免疫、遗传、环境等因素有关，免疫因素关系最大。,病人血清中可检查出,TRAb,TRAb,:,一种异质性免疫球蛋白,(,在,T,淋巴细胞及其细胞因子辅助下，由,B,淋巴细胞产生,),有两种亚型,:TSAb,和,TSBAb,实验研究表明,:,TSAb(,或,TSI),一当和,TSH,受体结合，甲状 腺内皮细胞和血管都增生,导致发生,Graves,病。,TSAb,还能促使,T3,T4,分泌增加,实验研究还表明,:,甲状腺组织、体外培养的皮肤和纤维细胞、眼眶结缔组织,都可和,TRAb,结合,说明这些组织中存在,TSH,受体，具有共同的抗原。,对这种抗原的自身免疫反应，在,Graves,病的发病中起着重要的作用。,TSH,受体的,mRNA,及其相应蛋白均可在上述组织中表达，说明这 种抗原就是,TSH,受体,上面提到,TRAb,的产生：,T,细胞及其细胞因子的辅助具有重要的作用。,辅助,T,细胞有,Th1,和,Th2,两种亚型（细胞因子）：,代表,Th1,类细胞因子的白介素,-2(IL-2,）和代表,Th2,类细胞因子的白 介素,-5,（,IL-5,），在血清中的浓度，在各种自身免疫性疾病中有很大的,不同。,在,Graves,病中，血中,IL-5,明显增高，提示,Th1/ Th2,比值,，,Th2,占优势。,血中,IL-5,可诱导,B,细胞增殖、分化、成熟，促进甲状腺自身抗体大量,产生 ；同时，抑制,Th1,细胞，下调细胞免疫，从而刺激甲状腺滤泡的生,长及其功能，引起甲状腺功能亢进,二。妊娠时的甲状腺功能,甲状腺疾病常发生在育龄妇女，育龄妇女的,甲亢患病率,0.4%,；,甲低的患病率为,1-2%,育龄妇女的甲状腺疾病常在妊娠或产后发病，或者有,患病史妊娠时复发,.,甲状腺疾病常导致甲状腺功能异常，若未能及时治疗将,给母体和胎儿带来副作用,妊娠的并发症,幼儿智力的影响,(,一,),正常妊娠时的甲状腺功能,:,妊娠时母体为了满足胎儿正常发育和生长，会出现多个系统,的多方面变化 ，特别 是甲状腺生理和功能的变化。,1,。尿碘排的增加：,妊娠时由于母体血流量和肾小球过滤率均增加,尿碘排的增加，摄入碘量又不足，则在妊娠时对甲状腺组织的影响很明显。,在中等度和重度缺碘地区，尿碘排增加，会使妊娠母体甲状腺增大；,地方性甲状腺肿地区，尿碘排增加，会出现妊娠母体甲状腺肿和,T4,下降：,WHO,建议孕妇每人每天摄入碘量应从,200,ug,增至,250ug.,2,。,TBG,的增加：,妊娠时肝脏合成,；,妊娠时低聚糖的需求,，体内相对量,使,TBG,降解率降低；,半寿期延长；,TBG,分子稳定性增强。,TT4,和,TT3,明显增高，尤以,TT4,最为明显；有报告,TT4,和,TBG,较正常增,高一 倍，甚至有报告,1.5,倍,.,无甲亢的临床表现,FT4,和,FT3,并不高,.,有报告,TT4,增高,但只在妊娠的头三个月,第二、三个月恢复正常,3,。血中,hCG,增高,:,一种糖蛋白激素；有,和,两个亚单位，,亚单位是独立的。,亚单位为,hCG,和,TSH,共享，,hCG,有类,TSH,的作用，二者易发生交叉反应。,亚单位常含有,31,个氨基酸突出端（,-CTP,），其作用是在妊娠头三个月阻止隐匿甲亢的发生，虽然,能与,TSH,受体结合,刺激甲状腺很少引起高甲状腺激素症,(,发生率为,0.3%,孕妇,),。,妊娠呕吐因过量的,hCG,刺激而伴发甲亢。,hCG,在受精后,6,天开始分泌，第,7,天血、尿中能测得。,妊娠,8-10,周血中,hCG,达到高峰，持续,10,天后开始下降。,妊娠中、晚期血中,hCG,只有高峰时的,10%,左右。,产后,1-2,周血中已不能测得,hCG,。,4,。,血中,TSH,血中,TSH,是判断非妊娠妇女甲状腺功能的”金”标准，因,TSH,和,FT4,呈对数线性系，,FT4,的很小变化会导致,TSH,很大的改变。,妊娠,6-10,周时血中,hCG,达到最大值，血中,TSH,受到,20%-50%,的抑制，,TSH,值降低故妊娠早期血中,TSH,是降低的。,在妊娠早期血中,TSH,值不能作为判断甲状腺功能的标准，,应以,T3,和,T4(,游离或结合均可,),为标准。,假如,在妊娠早期血中,TSH,值明显增高，对诊断隐匿性甲低仍有,重要价值。,在妊娠,16,周以后，,TSH,浓度仍能真实地反映甲状腺的功能状态。,TBG,TT4,hCG,TSH,TT4,TBG,TT4,TSH,FT4,TT3,FT3,母体,胎儿,10,20,30,40,妊娠时母体和胎儿的甲状腺功能的变化,:,孕龄,10-40,周,(,二,),妊娠时甲状腺功能异常,1.,甲状腺功能亢进,每,1000,例怀孕妇女有,2,例出现甲亢，最常见的原因,(85%),是,Graves,病，由于,TRAb,刺激甲状腺所致。,甲状腺毒症是由,hCG,刺激甲状腺，引起高甲状腺激素症所致，多见,于妊娠的头三个月,.,Graves,病（包括其他自身免疫性疾病）,在妊娠头三个月内病情较重，这是由于,TRAb,和,hCG,的关,系,在妊娠头三个月后有所减轻，这是由于辅助,T(Th2),状态发,生改变，即血中白介素,-5,（,IL-5),降低，,Th1/Th2,平衡失调有所改善,.,甲状腺疾病是妊娠前、中、后常见的疾病之一，甲,亢是其主要临床表现,甲亢在妇女中的患病率为,0.04%,甲亢在孕妇中的发病率为,0.2%,亚临床甲亢在妇女中的患病率为,0.7%,隐匿性甲亢在妇女中的患病率为,0.6%,上述各种甲亢都会在母体发生各种不同的并发症，包括：,流产、胎盘剥离、期前分娩和先兆小产,在患有,Graves,病的母亲,其新生儿中约,1%-5%,有甲亢，这是,TRAb,经胎盘传送给胎儿之故,患病率,(Prevalence Rate):,某特定时间内总,人口中某病新旧病例所占的比例，患病率,又称为流行率。如甲状腺功能亢进症在所,有妇女中所占的比例,发病率,(Incidence):,某一段时间内，某一特定人群发生某病的或然率。如甲状腺功,能亢进症在怀孕妇女中所占的比例。,(,三,),甲状腺功能低下,妊娠时甲低较甲亢更为常见，亚临床甲低的发病率高达,2.5%,；,在碘缺乏地区,50%-60%,的亚临床甲低有自身免疫性疾病的证据（,TgAb,和,TPOAB,均阳性,),全世界孕妇甲低最常见的原因是地方性缺碘,隐匿性甲低，其在所有高,TSH,妇女中患病率仅为,5%,，,原因是妊娠头三个月,TSH,受,hCG,的影响而偏 低，,TSH,正,常上限下降。妊娠时甲状腺功能各项 指标应有别于一般,甲状腺功能指标,.,甲状腺功能低下的原因很多：,最常见原因是,Graves,病或结节性甲状腺肿，经放射性碘治疗或外科手术后；,慢性自身免疫性甲状腺炎,;,甲状腺癌外科全切或次全切并放射性碘去除治疗。,妊娠时甲低可引起各种不同的并发症：,先兆小产、产前出血、产后出血、流产、早产、出生时低,体重、胎盘剥离、围产期死亡率增高,妊娠时母亲为低甲状腺激素症，对胎儿的最大损害是：,脑和神经系统发育障碍，并是不可逆的,即使母亲甲状腺激素偏低，且持续时间不长，也会影响脑的发育，,出现今后智商低,妊娠时定期检查孕妇的甲状腺功能非常必要。,特别是患过自身免疫性疾病,或有自身免疫性疾病家族史的孕妇,上述任一种都应严密监察测,妊娠前后发现甲低应积极处理,妊娠前发现甲低应给予甲状腺激素达到和保持适量水平；,进入妊娠期甲状腺激素量至少应增加,30%,以上；,有条件可加用,T3,。,身体最需要的是,T3,，特别是脑组织。,甲低时,T3,和,T4,分泌都减少，体内的,T3,由服用的,T4,在体 内转变而 来，直接服用效果最好,(,三,),临床评价妊娠时甲状腺功能的意义,妊娠时妇女的甲状腺会发生一些重要的生理性变化，如,体积增大和甲状腺激素合成增加，甚至比原有水平增加,50%,以上。,主要原因前已述及，是,hCG,、,TBG,、,TSH,、相互作用。,hCG,与,TSH,发生交叉反应，导致血中,T3,与,T4,水平明显,hCG,刺激,TBG,，,TBG,导致血中,TT3,与,TT4,水平,直至分娩,原因还包括肾小球过滤率,、肾小管重吸收,，甲状腺激素通过 胎盘的能力提高，导致甲状,腺激素合成增加。,妊娠时甲状腺功能的生理性变化，和非妊娠妇女有一定的差别，这,就要求定期评价妊娠时的甲状腺功能,妊娠时甲状腺功能异常相对比较常见,妊娠时隐匿性甲低的患病率为,0.3%,亚临床甲低的患病率为,3.0%,主要源自慢性自身免疫性甲状腺疾病,妊娠时隐匿性甲亢的患病率为,0.2%,亚临床甲亢的患病率为,2.5%,隐匿性甲亢主要伴发有,Graves,病,非自身免疫性,亚临床甲亢则是,hCG,产生的暂时性甲亢，或称为亚,临 床甲状腺毒症。,妊娠时不管是隐匿性甲亢或甲低，抑或是亚临床甲亢,或甲低患病率均较高，对母亲和胎儿都会有严重的影响。,都要求在妊娠前或妊娠中评 价甲状腺功能，早期并及时,诊断和处理,2007,年美国内分泌学会提出：,对在妊娠中发生并发症存在高危险因素的孕妇筛查甲状腺功能，,高危险因素包括：,个人或家庭有甲状腺疾病史；,有甲状腺肿或甲状腺自身免疫抗体阳性史；,表现出有甲状腺功能低下或亢进的症状或体征；,型糖尿病或其他已知自身免疫性疾病；,过去曾作过头部或颈部照射,有不育史，流产或早产史。,当时筛查主要检查,TSH,，仅仅检查有高危险因,素的孕妇，就发现约,1/3,孕妇的甲低被漏诊。,说明筛查孕妇甲状腺功能的重要意义,(,四,),妊娠时筛查甲状腺功能并检测自身免疫抗体是必要的,:,妊娠时不仅甲状腺功能会发生变化，而且甲状腺自身免疫抗体也会,发生变化。,1,。妊娠时,TSH,的变化,TSH,测定是临床上一线甲状腺功能检查方法，认为是评价甲状腺,功能的“金”标准。,整个妊娠过程中，,TSH,呈动态变化,变化受,hCG,、,TBG,、尿碘排、肾小球过滤率等的影响，导致妊娠,头三个月有明显的降低；,TSH,水平和,hCG,峰值以及,FT4,浓度呈反比关系，妊娠第二个三个,月血清,TSH,进行性地恢复到妊娠前的水平并,保持稳定。,已知病人患有甲低并要求怀孕生小孩？,可以怀孕，继续,T4,治疗。,妊娠早期密切监测,TSH,，,T4,用量至少应增加,30%,以上。,以后根据,TSH,的变化，相应调节,T4,用量。,妊娠时怀疑有甲状腺功能异常，,应立即测定,TSH,，并还应测定,T4,和,FT4,，排除有无隐匿性甲低或,甲亢；有无亚临床甲低或甲亢。,若只发现,TSH,，而无,FT4,，则可能是,hCG,的暂时作,用。甲亢的诊断不成立，更不能进行,ATD,治疗。,妊娠头三个月若发现,TSH,已达正常上限或略高于上限，,而妊娠第二 和第三个三个月，,TSH,水平高于正常上限,1.5,倍以上,则甲低的诊断确立，积极进行,T4,治疗,2,。妊娠时,TRAb,的变化,:,TRAb,和,Graves,病的发病有密切关系。,因,TSH,受体的自身免疫是,Graves,病一种关键致病因素。,患过或患,Graves,病的妇女，应密切观察其,TRAb,的变化。,高,TRAb,将给母体和胎儿带来严重的影响。,许多研究证实：,外科、药物、放射性碘治疗甲亢后，,TSH,受体自身,免 疫缓解，但,TRAb,从血中消失各有不同。,外科和药物治疗，一年后,50%-60%,的病人和,18,个月后,70%-80%,的病人，,TRAb,从血中消失。,放射性碘治疗后，血中,TRAb,波动较大；一年后,TRAb,从血中消失的百分率远远低于外科和药物治疗。,妊娠时母体,TRAb,一直比较高，,新生婴儿甲亢的危险性明显,（发病率为,11.3%),文献报告,:,甲功异常的,Graves,病孕妇，其体内,TRAb,逐渐,，,胎儿体内的,TRAb,也随胎龄增加而,。,甲状腺功能异常母亲及其婴儿的血清,TRAb,均明显高于甲状腺功能正常的母亲及其婴儿。,婴儿甲状腺功能异常和以下情况,有关：,母亲体内的,TRAb,母亲的甲状腺功能状况,母亲治疗用药情况,母亲所患自身免疫性疾病的种类,3,。妊娠时,TPOAb,和,TgAb,的变化,Graves,病的的病因目前仍不太清楚，但是一种器官特异性自身免疫性疾病，有体液免疫和细胞免疫参与，诱发体,内免疫功能的紊乱。,出现抑制性,T,淋巴细胞数目和功能缺陷，辅助,T,淋巴细胞活跃，,从而减弱对,B,淋巴细胞的抑制，使体内的,B,淋巴细胞产生多种甲状腺,自身免疫抗体。这些抗体包括：,TPOAb TgAb TRAb,许多研究证实甲状腺免疫性导至这些抗体的大量存在是妊娠失败的,决定性因素。,不仅甲低和甲亢的妇女，而且甲状腺功能正常的妇女，因为自身,免疫抗体的存在，而在妊娠时出现种类不同和程度不同的并发症,出现并发症的原因,:,1,。甲状腺自身免疫抗体可能是普遍自身免疫不平衡的一指标和流产率,有关；,2,。妊娠前甲状腺抗体阳性的妇女，虽然甲功正常，妊娠时也会发生亚临床或隐匿性甲低；,3,。甲状腺自身免疫就是不孕的一种危险因素。,09,年,Duija Mannisisto,和其他学者报告,:,TPOAb,和,TgAb,阳性是围产期死亡率的原因,;,亚临床甲低和,TPOAb,阳性共同是围产期死亡的危险因素,;,TPOAb,阳性是一重要的危险因素，易发生产科并发症；,TPOAb,阳性，即使甲状腺功能正常，也易发生并发症；,TgAb,阳性，妊娠时亚临床甲低,重视甲状腺自身免疫抗体阳性并应积极治疗,凡发现,TPOAb,和,TgAb,阳性都应积极治疗，治疗与不治疗在流产和期前分娩的发生率上有非常明显的差异。,妊娠时会出现：,甲状腺功能的生理性变化；,甲状腺功能的异常变化；,自身免疫抗体异常增高（阳性）。,上述变化在妊娠头三个月尤为明显。,因此，妊娠时筛查甲状腺功能必须包括自身免疫抗体应检测：,TSH,、,FT3,、,FT4,、,TgAb,、,TPOAb,、,TRAb,