精品神经系统核医学

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,精品神经系统核医学,概 述,仪器：,PET,(Positron emission tomography ),SPECT,(,Single photon emission,computerized tomography ),脑血液供应,椎基底动脉系统,颈内动脉系统,颈内动脉,大脑半球前,3/5,基底节,丘脑前,1/2,大脑前动脉,大脑中动脉,眼,A,、网络前,A,后交通,A,两侧椎动脉,基底动脉,小脑动脉,大脑后动脉,大脑半球后,2/5,脑干、小脑,丘脑后,1/2,大脑的分叶和功能,1,、额叶：外侧裂 中央沟,.,运动、语言,和精神活动,2,、顶叶：中央沟 顶枕裂,.,皮层感觉功能,3,、枕叶：顶枕裂 枕前切迹,.,视觉,4,、颞叶：外侧裂,听觉,5,、岛叶：外侧裂底部,.,植物,N,、味觉、痛觉,6,、基底节、丘脑,感觉传递,7,、脑干 小脑,大脑前动脉 大脑中动脉 大脑后动脉,椎基底动脉,1,、脂溶性、电中性、小分子量化合物,2,、在脑内停留足够长时间,(,一）不能通过血脑屏障的显像剂,99m,TcO,4,-,，,99m,Tc-DTPA,，,99m,Tc-GH,等,(,二）能通过血脑屏障的显像剂,99m,Tc-ECD,，,99m,Tc-HMPAO,，,18,F-FDG,等,显 像 剂,脑血流灌注显像,1,、原理,静注能通过,BBB,的显像剂，入脑量与局部脑血流成正比。,在脑内被代谢成水溶性化合物,能停留足够长时间。,较长时间内无再分布现象,这些标记化合物能发射,射线，探测系统接收并重建图像。,1,、脂溶性、电中性、小分子量化合物，易于通过血脑屏障,2,、在脑内停留足够长时间,99m,Tc-ECD,（,99m,Tc-ethylcysteinate dimer),99m,Tc-HMPAO,（,99m,Tc-hexamethylpropylene amine oxime,）等,显 像 剂,显像方法,室内保持安静，光线柔和。,患者取卧位，休息片刻，避免各种刺激,静注,99m,Tc,标记的脑血流灌注显像剂，,30,分钟后采集血流灌注信息。,图像分析,脑内左右放射性分布基本对称。,灰质放射性明显高于白质。,脑内基底神经节浓聚放射性。,脑内影像同脑解剖结构。,正常图像：,正 常 影 像,横断面 冠状面 矢状面,异常图像：,定性：同一断层方位上至少有两个或两个以上层面出现肉眼可辨的放射性稀疏或增高区,为异常病灶。,半定量：大脑患,/,健侧摄取比值或。,脑血流灌注异常的疾病,脑萎缩征,灰质局部放射性减低或缺损,局部放射性增高,肿瘤、癫痫、偏头痛、过度灌注,大小脑失联络显像,对侧小脑血流下降,白质区放射性明显减低,局部白质区扩大,中间结构异位,脑出血或肿瘤,缺血性疾病、癫痫、周围被压迫组织,局部功能低下,白质区或脑瘤病变,半定量分析,多发脑缺血,癫 痫,脑梗塞,临床应用及评价,TIA,早期诊断,灵敏度为,50-60%,，,与症状,符合率达,88.9%,。,2. CT,、,MR,、,EEG,、,DSA,、,TCD,大多正常。,脑梗塞,(cerebral infarction),A.,急性梗塞，显像灵敏度高于,CT,，达,90,以上，,CT,只有,30,-70%,；慢性梗塞，,CT,、,MRI,、,SPECT,显像灵敏度类似。,B.,rCBF,的减低范围大于,CT,的病变范围,.,C.,特殊征象,一周后病变四周过度灌注,(luxury perfusion),交叉性小脑神经失联络（,CCD,）,Alzheimer,病,包括早老性痴呆和老年性痴呆。,脑灌注显像的典型表现是,:,早期患者呈双侧颞顶叶对称性血流减低区，随病程进展，累及部位增多。,痴呆,Dementia,多发性梗死性痴呆,(multi-infarct dementia, MID),脑灌注显像见脑内散在的、多发的、分布不规则的灌注缺损区，可存在于灰质和白质区域内。,痴呆,Dementia,癫痫,(epilepsy),癫痫发作时脑内局部血流量明显增加。,发作间期局部脑血流灌注减低。,脑血流灌注显像对癫痫灶的诊断和定位有重要价值。,为难治性,癫痫,提供手术治疗的依据。,脑肿瘤,大部分病例局部脑血流量减少，见于转移瘤，大部分胶质瘤,少部分表现为肿瘤局部血流量增加，多为原发性脑肿瘤,脑肿瘤治疗后复发与坏死的鉴别,复发时局部常增高,放、化疗有效时局部血流量降低，呈放射性稀疏或缺损区,必要时可行,18,F,、,201,Tl,、,99m,Tc-MIBI,亲肿瘤显像，有放射性浓聚，则提示复发,脑功能研究,脑血流量、代谢与功能密切相关,运动、语音（听、说）、光刺激等致相应脑区血流量增加。无创性地证实了脑内功能定位。,颅脑损伤,短暂意识丧失、逆行性健忘、头痛、恶心等,轻中度损伤引起的变化,CT,、,MRI,往往难以显示,体检往往没有阳性发现,脑灌注显像表现为局部血流灌注低下,精神疾病,精神疾病的脑,CT,、,MRI,显像一般无异常发现，核医学影像可提供活体内生理、病理状况下的脑血流灌注、脑代谢和中枢神经递质与受体的功能信息，为精神疾病的诊断、病情判断、治疗效果监测提供重要依据。,精神疾病,精神分裂症 不同亚型及症状群与局部血流量的关系较为复杂。部分症状可表现为局部高灌注，相反，另一些症状可表现为局部低灌注。,额叶局部血流灌注减低最常见，左侧重于右侧。还可以有其他部位如颞叶、基底节的灌注减低。,精神疾病,抑郁症 存在脑血流灌注减低区，大致分两种类型,:,额叶和颞叶灌注减低区；前额叶和边缘系统的灌注减低区。,强迫症 双侧基底节局部脑血流量下降,负荷脑血流灌注显像,Stress Cerebral Perfusion Imaging,意 义,大部分,SPECT,脑血流灌注断层显像在静息状态下实施，但静息显像不能发现轻微、隐匿性的病变。采用了负荷方法以后，脑血流灌注断层显像明显提高病变检出率。,原 理,在负荷因素的介入下，正常组织及对之具有反应的部位局部脑血流量增加，而无反应部位的局部脑血流量不能增加，从而增强了正常与病变部位图像的对比度，提高疾病的阳性诊断率；或显示出相应的兴奋灶，以便进行核团定位。,负荷方法,生理性刺激,药物介入（如血管扩张剂）,激发试验,图像分析,静息及负荷态均正常：正常,静息态正常，介入试验见局部脑区放射性分布稀疏,/,缺损：脑血流储备障碍,静息态见局灶性稀疏区，介入试验见原稀疏区变为缺损区：静息态血流灌注障碍，伴脑血流储备能力障碍。,静息态见稀疏,/,缺损区，介入试验见该稀疏区有明显填充：血流储备功能异常，可见于交叉性失联络症。,静息态见缺损区，介入试验后无显著变化：见于脑梗塞。,临床意义,隐匿性脑缺血病灶和小梗死灶的探测,早期病变和病灶较小时，由于侧支循环的代偿，静息显像难以发现,负荷显像加大了病灶和正常区域的血流量差异，利于早发现，早治疗,短暂性脑缺血发作,（,transient ischemic attack, TIA,）,TIA,多是因脑血管痉挛引起的一过性供血不足。,CT,和,MRI,多为阴性。脑灌注显像诊断,TIA,阳性率在,50%,以上，部位与症状发作大多相符。,TIA,的患者，在症状发作后短期内,10%,35%,会发生脑梗死。,脑灌注显像可早期发现脑缺血，估计缺血程度、随访和观察疗效。,脑血管储备能力的确定,静息,稀疏，负荷后正常：血管储备正常,静息,正常，负荷,局灶性稀疏：血流储备受损,静息、负荷均稀疏,/,缺损，血流储备受损,失联络现象中血管反应性的判断,失联络现象中的局灶灶性血流灌注低下于应用负荷方法后血流灌注恢复正常，证明血流储备正常。,疗效判断及预后预测,血管储备能力佳，疗效佳，预后好,血管储备能力差，预后差,病程监测和随访,血管储备能力改善：治疗有效，病情好转,血管储备能力的变化早于临床症状的变化,对脑血管意外的预示作用,血流正常，血管储备正常，发生脑血管意外的几率低，预后好。,血流受损，血流储备下降，易发脑血管意外。,对血管性痴呆和早老性痴呆的鉴别,早老性痴呆：退行性病变，血流储备正常或接近正常，负荷后脑血流量增加,血管性痴呆：血管病变严重，负荷后显示血流储备受损，局部血流量不增加,蛛网膜下腔出血的手术指征,了解血管扩张能力、病变范围，有无血管痉挛，发展程度和过程,指导手术时机及方式,Moyamoya,病的诊断,脑底动脉闭塞伴毛细血管扩张,介入试验了解脑血流储备情况，有利于病情分级及随访。,脑代谢显像,Cerebral Metabolism Imaging,同济医院,脑代谢,脑代谢旺盛,90%,以上的能量由糖供应,耗氧量占整个机体耗氧量的,20%,脑葡萄糖代谢显像,原理及显像剂,2-,脱氧葡萄糖（,deoxyglucose,）结构与葡萄糖能被脑细胞摄取，但不会被氧化成,CO,2,和,H,2,O,。因而能在脑中滞留较长时间。,18,F,标记的,2-,脱氧葡萄糖（,18,F FDG,）和,11,C,标记的,2-,脱氧葡萄糖（,11,C DG,）发射正电子,(positron),。,18,F,的物理半衰期为,109min,，较常用；,11,C,的物理半衰期为,20min,，应用少。,正电子与电子发生湮灭,(annihilation),辐射，产生方向相反的两个,光子。,经带符合线路（,coincidence circuit),的核医学仪器探测到成对的,光子，重建成脑代谢图像。,显像方法,静脉注射,18,F-FDG 185,370mBq 40min,后，采用,PET,（,positron emission tomograph),采集图像，经重建后得断层图像。测定脑葡萄糖代谢率（,cerebral metabolic rate of glucose,，,LCMRGlc),。,正常图像,正常人静息状态下放射性分布左右对称，灰质放射性明显高于白质。,全脑葡萄糖代谢率为,29,32 mol/100g/min,异常图像,全脑摄取葡萄糖降低，局部放射性增高、局部放射性分布稀疏、缺损（,defect,）、交叉失联络（,crossed diaschisis),等。,临床应用,癫痫灶定位：发作期癫痫灶糖代谢增高，发作间期癫痫灶糖代谢降低。,定位准确率高,必要时可行美解眠介入试验诱发后显像,可用于疗效随访,临床应用,脑血管病,梗死时局部血流、代谢均降低,可判断脑组织存活性,痴呆的诊断与鉴别诊断,Alzheimer,病（早老性痴呆）：双侧颞顶叶糖代谢降低。,多发脑梗死性痴呆：多发、散在、不规则的代谢降低区。,右图示,Alzheimer,病患者代谢降低晚期类似新生儿,临床应用,脑肿瘤：,脑肿瘤的葡萄糖代谢率与肿瘤的恶性程度有关,诊断肿瘤复发和观察疗效。复发时局局部糖代谢增高，放、化疗有效时局部葡萄糖代谢率降低，瘢痕组织糖代谢明显降低。,有助于术前活检穿刺部位的选择,临床应用,震颤麻痹,早期，纹状体葡萄糖代谢率减低，血流灌注减低,晚期，全脑葡萄糖代谢率减低,单侧病人早期，患肢对侧豆状核糖代谢、氧代谢增加,亨廷顿病,早期，双侧尾状核葡萄糖代谢率减低,后期可累及壳核，,全脑葡萄糖代谢率不减低,临床应用,精神疾患：精神分裂症常见额叶、颞叶糖代谢降低，或左侧颞叶糖代谢增加伴左基底节糖代谢降低。,临床应用,脑功能研究：运动、语音（听、说）、光刺激等致相应脑区糖代谢增加。无创性地证实了脑内功能定位。,脑功能研究,脑氧代谢显像,原理及显像剂,吸入放射性氧气后采集氧在脑内分布的图像，同时测定局部脑血流量和血氧浓度，计算脑氧代谢率（,cerebral metabolic rate of oxygen, CMRO,2,）氧摄取分数（,oxygen extraction fraction, OEF),等。,显像剂：,15,O,2,常用，其它尚有,C,15,O,2,、,H,2,15,O,、,15,O-,氧合血红蛋白、,15,O-,羟基血红蛋白等。半衰期为。,方法,吸入,15,O,2,，要取得定量参数需同时测定局部血流量。以,PET,仪采集氧在脑内分布的图像。,正常影像和正常值,静息状态下放射性分布左右对称，灰质放射性明显高于白质。,灰质平均血流量：,43.0ml/100g/min;,白质平均血流量：,灰质平均脑氧代谢量：,3.33ml/100g/min;,白质平均脑氧代谢量：,正常脑组织氧代谢率,/,脑血流量比值：,1:12,14,临床意义,研究葡萄糖代谢与氧代谢之间的关系,研究血流与代谢之间是否匹配,脑梗死时脑组织存活的判断：缺血组织局部血流量降低或缺损，葡萄糖摄取率和氧摄取率不呈平行下降时，提示脑组织存活。,脑氨基酸代谢显像,反映脑内蛋白质合成代谢水平,常用药物为,11,C-MET,被存活的肿瘤细胞摄取,能量供给、蛋白质合成、细胞分裂,TYR,在肿瘤组织中的摄取与生长速率一致,放射性核素脑受体显像,Radionuclide Cerebral Receptor Imaging,神经系统核医,学,神经递质与受体,神经系统进行信息传递的物质基础是神经递质。,神经递质主要在神经元中合成，在信息传递过程中由突触前膜释放到突触间隙。,神经递质作用于下一神经元的突触后膜，从而产生生理效应。,在突触后膜上能与突触前膜释放的神经递质特异性相结合的蛋白质,受体。,原 理,受体与神经递质或配体的特异性结合,放射性核素标记神经递质或配体,PET,或,SPECT,显像,反映受体的分布、密度和功能,可定量其代谢参数,反映受体在病理情况下的变化,显 像 剂,配体,亲和力强，特异性高,能通过血脑屏障,不参与体内代谢,易于标记，标记后保持其生物学性能,在脑内与特定位点结合,较高的靶,/,非靶比值,显 像 剂,放射性核素,高比活度,合适半衰期,合适的能量,标记方便，标记后不改变其生物学特性,来源方便,11,C,，,76,Br,，,18,F,，,123,I,，,99m,Tc,显 像 剂,放射性配体,多巴胺受体,乙酰胆碱受体,苯二氮,受体,阿片肽受体,5-HT,受体,氨基丁酸受体,肾上腺素能受体,显像方法,静脉注射后动态采集、静态采集、定量,/,半定量,结合动力学参数,最大结合容量，结合解离常数、受体的数量和活性,使用已知的受体拮抗剂介入,亲合力常数、抑制常数,临床应用,多巴胺受体显像,多巴胺受体显像,震颤麻痹,(Parkinsons disease),黑质多巴胺能神经元缺失，纹状体多巴胺含量明显降低,突触前膜,DAT,也发生相应密度或功能变化,早期未使用多巴胺治疗时，纹状体多巴胺受体上调，多巴胺治疗能够逆转这种情况,多巴胺受体显像,震颤麻痹,(Parkinsons disease),初期纹状体,D,2,受体活力无明显变化,中、晚期，纹状体,D,2,受体活力增强,D,2,受体显像能鉴别,原发性,PD,（纹状体浓聚,IBZM,）,PD,综合征（纹状体摄取,IBZM,减少 ）,多巴胺受体显像,震颤麻痹,临床诊断主要依靠临床特征,其它检查难以提供特异的客观指标,PET,显像在形态学变化出现之前提供此病多巴胺受体变化的情况，利于早期诊断和治疗,多巴胺受体显像,亨廷顿,(Hungtington),病,纹状体,D,1,R,受体和,D,2,R,受体结合减少,纹状体,DAT,也下降,D,1,R,受体和,D,2,R,受体的减少相互平行，与病情严重程度有关,多巴胺受体显像,精神分裂症,(schizophrenia),多数患者纹状体,D,2,R,受体密度增加,二侧纹状体,D,2,R,受体分布不对称,抗精神病药物作用机制、药代动力学、作用机制、疗效、副作用、剂量与多巴胺受体占据率之间的关系,多巴胺能神经递质显像,18,F-dopa,注射后能通过血脑屏障，被黑质纹状体多巴胺能神经元摄取,多巴在多巴脱羧酶的作用下转化为,DA,，贮存于囊泡中,接受到神经冲动时,DA,被释出到突触间隙,释出的,DA,中，部分与,DA,受体结合，大部分通过,DAT,被重摄取,多巴胺能神经递质显像,正常人纹状体浓聚,18,F-dopa,，结构显示清晰,PD,、,HD,、精神分裂症、,Pick,病患者纹状体浓聚,18,F-dopa,减少,治疗后随症状改善而改善,多巴胺转运蛋白显像,多巴胺转运蛋白将多巴胺运回突触前神经末梢内，调控多巴胺水平,多巴胺转运蛋白的变化比受体变化更为敏感和直接，是早期诊断,PD,的灵敏指标,多巴胺转运蛋白显像,PD,患者双侧纹状体摄取减少，减少程度与病情严重程度成正比,DAT,显像还用于高血压、,HD,、精神疾病等的诊断与研究,乙酰胆碱受体显像,正常情况下基底节、枕叶等大脑皮质显像剂分布较多，丘脑及小脑分布较少,随年龄增加，脑皮质,IBVM,结合减少,AD,患者大脑皮质及海马,M,型受体密度减低，,IBVM,结合也减少，与病情严重程度有关,乙酰胆碱受体显像,PD,患者,无痴呆者可见顶叶、枕叶乙酰胆碱转运体结合减少,有痴呆者见广泛皮质乙酰胆碱转运体结合减少,大脑皮质乙酰胆碱酯酶活性减低，丘脑减低不明显,进行性核上瘫,丘脑乙酰胆碱酯酶活性减低,苯二氮,受体显像,BZ,受体是脑内主要的抑制性神经递质受体,BZ,受体活性减低与一些精神疾病及癫痫有关,苯二氮,受体显像,癫痫,(epilepsy),在癫痫定位诊断和疗效监测方面优于血流灌注显像,病灶部位受体密度减低,5-HT,受体显像,5-HT,受体与精神分裂症、躁郁症、睡眠障碍、,AD,、,PD,等有关,抑郁症,单纯,/,轻度抑郁症：顶叶皮层摄取增加，额叶下部右侧较左侧高,重度抑郁或躁郁症：脑,5-HT,受体密度和亲和力降低,阿片受体显像,阿片受体,阿片受体具有广泛的生理作用,与戒毒、药物成瘾性和依赖性研究、痛觉和免疫功能调节有关,放射性核素脑肿瘤显像,脑肿瘤的血供,显像剂为,123,I-IMP,，,99m,Tc-HMPAO,或,99m,Tc-ECD,，,15,O,。,多数报告证实脑肿瘤局部血流灌注较周围正常脑组织低下。仅有少部分显示脑肿瘤部位呈血流高灌注。,脑肿瘤的代谢,葡萄糖代谢,:,18,F-FDG,显像可对脑肿瘤诊断和定位，识别恶性程度，预测疾病转归，鉴别坏死或复发。肿瘤病灶葡萄糖摄取率高提示肿瘤细饱活跃或复发。,氧代谢,:,用,PET,测定氧耗量，发现肿瘤组织氧利用相对减少，提示肿瘤组织代谢以无氧酵解进行。,氨基酸代谢,:,显像剂为,11,C,标记的氨基酸、,123,I-,甲基酪氨酸。肿瘤组织摄取氨基酸的量较正常脑组织高数倍，表现为标记氨基酸在肿瘤组织,的浓聚。,脑肿瘤,“,阳性,”,显像,以“亲”肿瘤的核素或化合物（,201,T1,、,99m,Tc-MIBI,、,67,Ga,、,99m,Tc-MDP,、,99m,Tc- -GH,等,),注射后作脑断层或平面显像，,诊断脑肿瘤并定位。,脑肿,瘤,放射免疫显像,抗原与抗体的特异性结合是放射免疫显像的理论基础。,放射性核素标记的抗,体与肿瘤抗原特异性相结合，造成肿瘤部位放射性浓集。,脑肿瘤的受体显像,111,In,或,99m,Tc,标记的生长抑素类似物奥曲肽,(octreotide),作,脑肿瘤的受体显像，定位和诊断垂体瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤等。,临床应用,胶质细胞瘤,血流灌注显像显示肿瘤部位血流灌注增强。代谢显像示病灶糖利用增加和氧消耗量减少。,201,Tl,或,99m,Tc-MIBI,显像不仅可进行诊断，并可鉴别其肿瘤分级。,脑膜瘤,脑膜瘤富含血管，部分脑膜瘤在脑血流灌注显像中可显示高放射性。,201,Tl,或,99m,Tc-MIBI,脑肿瘤阳性显像表现为较高的早期摄取，恶性程度越高，其潴留指数越高。,垂体肿瘤,血流灌注显像呈放射性低灌注。代谢显像用于鉴别肿瘤和囊肿、纤维化、出血等。,18,F-FDG,与,11,C-,蛋氨酸均有价值，而后者更能用于区别垂体腺瘤和神经纤维瘤。,111,In,或,99m,Tc,标记生长抑素类似物奥曲肽用于判断治疗效果方面，有较大意义。,转移性脑肿瘤,血流灌注显像 可显示放射性缺损、稀疏区。,脑代谢显像,18,F-FDG,和,11,C-,蛋氨酸异常浓聚。,201,Tl,或,99m,Tc-MIBI,脑肿瘤阳性显像类似于,FDG,的异常浓聚。或与其肿瘤来源相关的显影剂，如,MDP,、,GH,、五价的,DMSA,等的异常浓聚。,鉴别瘢痕组织与复发病灶,使用,18,F-FDG,、,11,C-,蛋氨酸及,201,Tl,、,99m,Tc-MIBI,等作脑显像可鉴别瘢痕组织与复发病灶，而,CT,、,MR,等纯形态学的方法在该方面无能为力。,复发肿瘤或残存病灶表现为对这些显像剂的,高摄取,，而瘢痕或坏死组织表现为不摄取或,低摄取,。,肿瘤抗药的监测,应用,99m,Tc-MIBI,显像预测肿瘤化疗抗药性，可准确预测肿瘤细胞,MDR-1,的基因表达，用于监测肿瘤抗药和评估化疗效果。,脑脊液间隙显像,将无刺激的水溶性显像剂,注入蛛网膜下腔,显示显像剂随脑脊液循环的过程,了解脑脊液的,循环径路和吸收过程,是否正常,临床应用,交通性脑积水,脑脊液漏的定位诊断,脑脊液分流术后评价,梗阻性脑积水,脊髓腔梗阻,放射性核素脑血管显像,弹丸静注不能进入脑细胞的显像剂,在头颈部快速连续显像,显示显像剂在脑血管内充盈灌注和流出的动态过程,可,显示脑血管形态和走行，了解脑血管形态及血流动力学改变。,正常影像,动脉相：自两侧颈动脉显影起，两侧大脑前、中动脉及颅底,Willis,环相继显影。,实质相：显像剂弥漫性地分布于两侧大脑半球。,静脉相：上矢状窦显影起，脑实质影像逐渐消失。,临床应用,缺血性脑血管疾病,动脉瘤及动静脉血管畸形,颈动脉狭窄及阻塞,脑死亡的确认,脑内占位性病变,动态血流图像,正常灌注,脑死亡,脑静态显像,正常脑存在血脑屏障,血液中某些放射性药物不能进入脑细胞,脑实质呈放射空白区,血脑屏障功能受损时,放射性药物可进入病变而表现为浓影,根据其大小,形态,位置可作大脑实质病变的定位诊断。,临床应用,脑肿瘤,脑梗死,颅内炎症,硬膜下血肿,!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlt&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaPhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6dPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr,谢谢大家！,