肺癌诊治进展年度报告

*,2024/9/27,128,重庆市肿瘤医院,Chongqing Cancer Hospital,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,肺癌诊治进展年度报告,八版分期,肺癌筛查,1,2,3,液体活检,UICC,第八版肺癌,TNM,分期,IASLC,肺癌,TNM,分期,2017,年,1,月启用,8,th,edition proposal,Journal of Thoracic Oncology Volume 10, Number 11, November 2015,T,分期调整关键因素,原发肿瘤大小,肺不张肺炎,累及主支气管,累及隆突胸膜肺叶肿瘤结节,N,分期基本一致,8,th,proposal,M,由,2,级分为,3,级,寡转移概念得到认可,8,th,proposal,3,级分法预后比较,7,版,N0,N1,N2,N3,M1a,M1b,T1a,IA,IIA,IIIA,IIIB,IV,IV,T1b,IA,IIA,IIIA,IIIB,IV,IV,T2a,IB,IIA,IIIA,IIIB,IV,IV,T2b,IIA,IIB,IIIA,IIIB,IV,IV,T3,IIB,IIIA,IIIA,IIIB,IV,IV,T4,IIIA,IIIA,IIIB,IIIB,IV,IV,8,版,N0,N1,N2,N3,M1a,M1b,M1c,T1a,IA1,IIB,IIIA,IIIB,IVA,IVA,IVB,T1b,IA2,IIB,IIIA,IIIB,IVA,IVA,IVB,T1c,IA3,IIB,IIIA,IIIB,IVA,IVA,IVB,T2a,IB,IIB,IIIA,IIIB,IVA,IVA,IVB,T2b,IIA,IIB,IIIA,IIIB,IVA,IVA,IVB,T3,IIB,IIIA,IIIB,IIIC,IVA,IVA,IVB,T4,IIIA,IIIA,IIIB,IIIC,IVA,IVA,IVB,肺癌筛查,1,2,3,液体活检,八版分期,NCCN,肺癌筛查临床实践指南,2017,年第一版与第二版,所有吸烟者都应该戒烟,肺癌筛查不可替代戒烟,淋巴瘤头颈癌等吸烟相关,癌症幸存者肺癌风险增加,肺癌筛查适宜人群,肺癌风险分类使用,NLST,入组标准,建议对高风险人群行,LDCT,肺癌筛查,建议只筛查可能进行治疗的高危个体,不建议对中等或低风险者行肺癌筛查,不建议胸部,X,线检查用于肺癌筛查,高风险人群,第,1,组：,推荐每年进行,LDCT,筛查，并持续,2,年（第,1,类）,LDCT,持续时间及结束年龄，目前尚存不确定性,年 龄,5574,岁,吸 烟,30,包,/,年,仍在吸烟或戒烟不足,15,年,第,2,组：,其它危险因素：肺癌家族史、癌症史、肺部疾病,氡暴露和致癌因素职业暴露,二手烟：,NCCN,专家组不确定是独立,的危险因素,研究数据显示其致癌风险很低且不确定,年 龄,50,岁以上,吸 烟,20,包,/,年以上,并且有一个额外的风险因素,高风险人群,PET,在筛查中的价值,真菌性疾病假阳性率较高,固体成分小于,8mm,的结节和近横膈的小结节敏感度低,PET,仅仅是确定一个结节是否有肺癌高风险的选择之一,怀疑恶性肿瘤：代谢高于周围肺组织 不考虑绝对,(SUV),肺癌筛查 获益,/,风险,对侵略性小的肿瘤或无痛性疾病，进行了无意义的检查,诊断检查会引起身体产生相应的并发症,不必要的检查和操作,放射线暴露,假阳性结果,假阴性结果,治疗成本,生活质量,焦虑,生活质量,改善生活方式,降低肺癌死亡率,减少焦虑,/,心理负担,减少疾病相关的发病率,降低与治疗相关的发病率,发现其他显著健康风险（如甲状腺结节，严重但沉默,的冠状动脉疾病，肾上极早期肾癌，主动脉瘤，乳腺癌）,肺癌筛查,1,2,3,液体活检,八版分期,液体活检和二代测序临床共识,2016,年,3,月,4-5,日，中国临床肿瘤学会（,CSCO,），中国抗癌协会肺癌专业委员会，形成”液体活检和二代测序临床共识”,共识,-1,精准医学是一项系统工程，包括四个连续过程,共识,-2,液体活检主要包括循环肿瘤细胞、血浆游离,DNA,和外泌体,ctDNA,也可用于评估肿瘤分子异质性、监测肿瘤动态,变化、寻找靶点、疗效评价和动态评估耐药的发生,。,Snyder,等研究发现血浆,cfDNA,中包含的核小体可反映,其组织来源,可能用来鉴别多原发、单原发、继发肿瘤。,MasudaT,HayashiN,IguchiT,et al.Clinical and biological significance of Circulating tumor cells in cancerJ.Mol Oncol,2016,10(3):408-417.,HeitzerE,UlzP,GeiglJB.Circulating tumor DNA as a liquid biopsy for cancerJ.Clin Chem,2015,61:112-123.,SnyderMW,KircherM,HillAJ,et al.Cell-free DNA comprises an in vivo nucleosome footprint that informs its tissues-of-originJ.Cell,2016,164(1/2):57-68.,共识,-3,检测已知的、单个临床药物抑制的靶点,液体活检技术推荐,ARMS,方法,检测已知的、多个临床药物抑制的靶点,液体活检技术推荐,NGS,方法,共识,-46,共识,4,：,发现未知基因、,疗效监测、预后判断和发现耐药机制等，液体活检技术建议使用,NGS,共识,5,：,CTC,和,ctDNA,可能用于肺癌早期诊断和复发监测,但目前仅限于科研探索,共识,6,：,NGS,用于临床研究,需平衡患者利益、伦理要求和科学发现之间的关系,以患者利益为至上,NSCLC,体液与组织,EGFR,检测对比,FFPE,：福尔马林固定、石蜡包埋,FFPE,组织,血液,尿液,检测平台,实时定量,PCR,（,Therascreen,）,数字,PCR+,流式细胞仪,（,BEAMing,）,突变富集,NGS,（,trovera,）,公 司,Qiagen,Sysmex-Inostics,Trovagene,标 本 量,2,张,5m,切片,2ml,100ml,检测,EGFR,突变类型,T790M,，,L858R,，,19,外显子删失，,G719X,，,L861Q,，,S768I,，,20,外显子插入突变,T790M,，,L858R,，,19,外显子删失，,G719X,，,L861Q,T790M,，,L858R,，,19,外显子删失，,Presented by: Heather A. Wakelee.,Abs 9001,ASCO 2016.,血液对比结果,以组织检测为参照，血液检测敏感性为,80.9%,（,313/387,）,再次活检标本不足（,n=55,），血液与组织测相似（,374 vs 387,）,血液,检测具有足够敏感性，,能够作为,T790M,组织检测的补充,*包括肿瘤活检未发现肿瘤细胞、,EGFR,检测结果无效、或组织无法进行中心实验室检测,组织,Vs,血液,T790M,组织,总计,阳性,阴性,不足*,血液,(BEAMing),阳性,313,23,38,374,阴性,74,17,17,108,总计,387,40,55,482,尿液对比结果,以组织检测为参照，尿液检测敏感性为,81.1%,（,142/175,）,再次活检标本不足（,n=22,），尿液与组织相似（,169 vs 175,）,尿液检测具有足够敏感性，能够作为,T790M,组织检测的补充,尿液,Vs,组织,T790M,组织,总计,阳性,阴性,不足,尿液,阳性,142,11,16,169,阴性,31,5,6,42,不足,2,0,0,2,总计,175,16,22,213,液体活检后治疗疗效,血液、组织、尿液检测,T790M,阳性患者缓解率相似（,Rociletinib,治疗）,*研究者评估经确认的客观缓解率（）,标本类型,N,客观缓解率*,%,（,95% CI,）,组织,443,33.9,(29.5-38.5),血液,374,32.1,(27.4-37.1),尿液,169,36.7,(29.4-44.4),液体活检后治疗疗效,数据截止：,2015,年,4,月,15,日，*研究者评估经确认的有效率（），各剂量组汇总（,500, 625,和,750mg BID,）,不同标本类型确定,T790M+,患者的缓解持续时间和无进展生存相似,（,Rociletinib,治疗）,转移情况与检测敏感性,远处转移,(M1b),较胸内转移,(M1a/M0),液体活检更易检测到,T790M,突变,标本类型,疾病分期,检测,阳性患者数,液体检测,阳性患者数,百分比,P,值,尿液,M1a/M0,61,45,73.8%,0.12,M1b,141,118,83.7%,血液,M1a/M0,132,75,56.8%,65,）,ECOG,PS,（,0-1 vs 2,）,*若患者不适合用顺铂或不耐受毒性，可用卡铂,AUC 5,Marcello tiseo, et al. 2016 ASCO. Abstract 8513,有效率（,RR,）,CE,组（,n=102,）,CE+B,组（,n=96,）,比值比（,95%CI,）,P,值,疗效,No(%),CR,2,（,1.9,）,1,（,1.0,）,PR,55,（,53.9,）,58,（,60.4,）,SD,16,（,15.7,）,9,（,9.4,）,PD,13,（,12.8,）,7,（,7.3,）,NE,16,（,15.7,）,20,（,20.8,）,ORR,No(%),95%CI,57,（,55.9,）,45.7-65.6,59,（,61.5,）,50.9-71.1,1.29,（,0.73-2.29,）,0.375,NE,：,Not Evaluated,，无法评估,PFS,中位随访,35,个月,0,12,24,36,48,HR: 0.72 95%CI 0.54-0.97,1,年,PFS,率,: CE 11.5% vs. CE+,贝伐珠单抗,18.4%,随访时间,(,月,),PFS,事件,中位时间,月,95% CI,CE (n=102),96,5.7,5.0-6.5,CE+,贝伐珠单抗,(n=96),85,6.7,5.8-7.3,OS,中位随访,35,个月,0,12,24,36,48,HR: 0.78 95%CI 0.58-1.06,1,年生存率,: CE 24.9% vs. CE+,贝伐珠单抗,36.7%,OS,随访时间,(,月,),事件,中位时间,月,95% CI,CE (n=102),91,8.9,7.9-9.5,CE+,贝伐珠单抗,(n=96),78,9.8,8.6-11.4,毒副反应,最常见的,3/4,级,AE,*,事件,no.(%),CE,组（,n=102,）,CE+B,组（,n=96,）,P,值,贫血,10,（,9.7,）,3,（,3.2,）,0.063,白细胞减少,14,（,13.6,）,14,（,14.7,）,0.817,中性粒细胞减少,47,（,45.6,）,44,（,46.3,）,0.923,血小板减少,11,（,10.7,）,4,（,4.2,）,0.086,恶心,5,（,4.9,）,1,（,1.1,）,0.214,呕吐,3,（,2.9,）,3,（,3.2,）,1.000,疲乏,15,（,14.6,）,8,（,8.4,）,0.178,高血压,1,（,1.0,）,6,（,6.3,）,0.057,血栓形成,3,（,2.9,）,5,（,5.3,）,0.484,所有事件,64,（,62.1,）,52,（,54.7,）,0.291,*上述所列事件为治疗组中至少有,3%,的患者发生的事件,根据卡方检验验证异质性或,Fishers,精确检验,未发现,3/4,级蛋白尿或出血事件,结 论,EP/CE+,贝伐单抗治疗广泛期,SCLC,提高,PFS,，毒性可耐受,贝伐单抗组,OS,仅有数值上的增加，未达到统计学意义,抗血管生成治疗在小细胞肺癌中的应用需进一步研究,NCCN2017,版目前并不推荐,在,SCLC,患者中使用贝伐单抗,1,、化疗,+Bevacizumab,2,、,Nivolumab+Ipilimumab,3,、,ROVA-T,Nivolumab+Ipilimumab,Antonia S J, Lpez-Martin J A, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trialJ. The Lancet Oncology, 2016.,一线治疗包括铂类化疗后,6,个月内进展或复发者二线治疗的选择！,2017,版,NCCN,指南修改,1,、化疗,+Bevacizumab,2,、,Nivolumab+Ipilimumab,3,、,ROVA-T,Notch,通路,Notch,信号通过相邻细胞的,Notch,配体与受体相互作用,激活碱性,-,螺旋,-,环,-,螺旋,(basichelix-loop- helix,bHLH),转录抑制因子家族的靶基因如,HES,、,HEY,、,HERP,等,调节细胞、组织、器官的分化和发育,Rovalpituzumab Tesirine,DLL3:Notch,配体,正常成人,组织不表达，,SCLCs,表面,表达,80%,Rovalpituzumab tesirine,：人源,DLL3,单抗（,SC16,） 、一个二肽,连接体、,pyrrolobenzodiazepine,（,PBD,）二聚体毒素复合物,Rudin CM, et al. ASCO 2016. Abstract LBA8505.,Rovalpituzumab Tesirine,74,例一线和多线治疗疾病进展的,SCLC,患者,0.05 mg/kg,到,0.8 mg/kg,Q3W,或,Q6W,Phase I Study,in relapsed/refractory SCLC,ORR/OS,Response, %,All Pts*,Pts With 50% DLL3 Expression*,Investigator,(n = 60),IRC,(n = 56),Investigator,(n = 26),IRC,(n = 26),ORR,18,16,39,31,CBR,68,64,89,85,*,评价病例接受有效剂量,0.2-0.4 mg/kg,Survival Outcomes,All Pts(N = 68),Pts With 50% DLL3 Expression,(n = 29),Median OS, mos,4.6,5.8,1-yr OS, %,18,32,SCLC,小结,1,、联合贝伐单抗提高,PFS,，,OS,无统计学差异,2,、二线治疗考虑,Nivolumab+Ipilimumab,（,1+3,方案）,3,、小细胞肺癌首个靶向药物,Rova-T,，疗效依赖,DLL3,表达,小细胞肺癌,非小细胞肺癌,1,2,1,、靶向治疗,2,、免疫治疗,3,、放疗联合免疫,4,、质子放射治疗,EGFR-TKI,ALK-TKI,维罗非尼,贝伐单抗,三代药物,疗效比较,Tan C S, Cho B C, Soo R A. Next-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in epidermal growth factor receptor -mutant non-small cell lung cancerJ. Lung Cancer, 2016, 93:59-68.,奥西替尼,III,期试验,AURA3 AZD9291,与含铂两药化疗对比，,二线治疗,EGFR-TKIs,治疗,后进展的,EGFR T790M,突变的晚期,NSCLC,患者,，主要研究终点是,PFS,阿斯利康,7/19/2016,宣布达到主要终点，具体数据尚未公布,FLAURA AZD9291,与厄罗替尼或吉非替尼对比，,一线治疗,EGFR,敏感突变的晚期,NSCLC,患者,（包括,EGFR T790M,突变和非突变）,评价三代,EGFR-TKIs,是否比一代,EGFR-TKIs,延长,PFS,和,OS,梦想一支独秀！,2017,版,NCCN,指南,TKI,治疗后进展需要检测,T790M,突变,症状多发进展快患者直接使用,Osimetinib (AZD9291),缓慢进展,T790M,阳性者局部治疗之外加用,Osimetinib,也可以沿用一代,TKI,但在进展后可再次使用,Osimetinib,四代,EAI045,三代耐药后,C797S,突变,EAI045,和,西妥昔单抗联用,小鼠模型中有效率高达,80%,Jia Y, Yun C H, Park E, et al. Overcoming EGFR (T790M) and EGFR (C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitorsJ. Nature, 2016, 534(7605): 129-132.,EGFR-TKI,ALK-TKI,维罗非尼,贝伐单抗,二代,ALK-TKI,阿雷替尼,（,J-ALEX,）,分层因素：,临床分期（,IIIb/IV,期,vs.,复发）,既往化疗疗程（,0 vs. 1,）,ECOG PS,评分（,0/1 vs. 2,）,ECOG,评分,02,B/,期或复发,ALK,阳性,NSCLC,ALK,中心实验室检测,(IHC,和,FISH,或,RT-PCR),研究者评估的, 1,可测量病灶,经治,/,无症状脑转移可入组,既往未接受化疗或,1,次化疗,Alectinib,，,300 mg,，,BID PO,28,天一周期,（,n=100,）,克唑替尼，,250 mg,，,BID PO,28,天一周期,（,n=100,）,主要终点：,PFS(,独立评审委员会评估,),次要终点,OS,ORR,PK,QOL,CNS PFS,安全性,R 1:1,客观缓解率,研究者评估,ITT,人群,Alectinib,（,n=103,）,克唑替尼（,n=104,）,ORR,95% CI,85.4%,78.6-92.3,70.2%,61.4-79.0,CR,或,PR,88,73,IRF,评估,Alectinib,（,n=83,）,克唑替尼（,n=90,）,ORR,95% CI,91.6%,85.6,-97.5,78.9%,70.5-87.3,CR,或,PR,76,71,独立委员会评估,PFS,（,ITT,人群）,三代,ALK-TKI,Lorlatinib,(,N = 54),ALK,+,/ROS1,+ NSCLC;,初治或,ALK/ROS1,TKI,治疗后进展,;, 1,个可测量转移灶,Lorlatinib,10, 25, 50, 75, 100, 150, 200 mg QD Q3W,35, 75, or 100 mg BID Q3W,至进展或,不可耐受,Response,1 Prior ALK TKI,(n = 14), 2 Prior ALK TKIs (n = 26),Total ALK+,(n = 41),ORR, % (95% CI),57 (29-82),42 (23-63),46 (31-63),Best overall response, %,CR,PR,Unconfirmed PR,SD,PD,Indeterminate,7,50,0,21,14,7,8,35,4,19,27,8,7,39,2,20,24,7,Median PFS, mos (95% CI),13.5 (1.6-NR),9.2 (1.5-NR),11.4 (3.4-16.6),12-mo PFS, % (95% CI),41.0 (23.2-58.0),18-mo PFS, % (95% CI),23.4 (6.0-47.3),毒副反应,Treatment-Related AE, %,All Doses (N = 54),100 mg QD (n = 17),Any,Gr 3/4,Any,Gr 3/4,Any,93,30,94,29,导致推迟,33,20,24*,18*,导致减量,24,9,0,0,高胆固醇血症,69,11,82,12,外周水肿,37,0,53,0,高甘油三酯血症,33,6,41,12,周围神经病变,22,0,NR,NR,疲劳,15,0,NR,NR,言语迟钝,NR,NR,18,0,*,高胆固醇血症,Solomon BJ, et al. ASCO 2016. Abstract 9009.,EGFR-TKI,ALK-TKI,维罗非尼,贝伐单抗,篮子试验,（,BRAF,突变,）,BRAF,突变,见于多种肿瘤,，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、,卵巢癌,等,Vemurafenib,用于,BRAF V600,突变的不同肿瘤（,非,黑色素瘤）,Hyman D M, Puzanov I, Subbiah V, et al. Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations.J. New England Journal of Medicine, 2015, 373(8):726-36.,其中,20,例,非小细胞肺癌,ORR 42,个月,NSCLC,术后辅助化疗,联合,贝伐珠单抗,（,E1505,）,非小细胞肺癌术后辅助化疗加入贝伐珠单抗,*,化疗方案：,顺铂,75 mg/m,2,d1 +,长春瑞滨,(30 mg/m,2,d1,8)/,多西他赛,(75 mg/m,2,d1),吉西他滨,(,2,d1,8)/,培美曲塞,(P) (500 mg/m,2,d1),Journal of Clinical Oncology, 2016 ASCO Annual Meeting (June 3-7, 2016).Vol 34, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2016: 8507,IB,期,IIIA,期,非,小细胞肺癌术后,Chemo,4,cycle,*,贝伐单抗,15 mg/kg/3w,维持,1,年,Chemo4cycle,*,OS,HR=0.99; 95% CI: 0.82-1.19,p=0.91,DFS,HR=0.99; 95%CI: 0.85-1.15, p=0.89,R 1:1,小 结,1,、三代,EGFR-TKI,中,Osimetinib,疗效最好，改变,NCCN,指南,2,、二代、三代,ALK-TKI,层出不穷，对一代克唑替尼耐药有效,3,、,篮子试验,BRAF,突变,初见成效，异病同治与同病异治,4,、术后化疗加入贝伐单抗无明显获益,1,、靶向治疗,2,、免疫治疗,3,、放疗联合免疫,4,、质子放射治疗,派姆单抗一线,keynote 024,纳武单抗一线,check mate 026 x,派姆单抗,+,化疗,keynote 021 ,纳武单抗,+,伊匹单抗,CheckMate 012 ,派姆单抗,+,伊匹单抗,纳武单抗新数据,纳武单抗新辅助,PD-L1,抗体,KEYNOTE-024,pembrolizumab,一线治疗,NSCLC,305,例,初治,进展期,非小细胞肺癌,组织活检未发现,EGFR/ALK,的突变,PD-L1,表达大于,50%,一线含铂两药化疗,151,例,Keryruda,单药,154,例,化疗组进展改为,Keryruda,单药,R,研究结果,ORR,分别为,45%,和,28%,PFS,分别为月与,6,月,6,月,OS,分别为,80%,和,72%,1,年,OS,分别,为,70%,和,54%,Keryruda,单药好于化疗,pembrolizumab,升级为一线治疗！,修改,2017,版,NCCN,指南,PD-L1,表达,50%,的,EGFR/ALK/ROS1,阴性,一线可以直接选用,PD-1,单抗,KEYTRUDA,晚期,NSCLC,的一线治疗,首先选择以驱动基因为基础的靶向治疗,无驱动基因，,PD-L1,50%,，,keytruda,没有前两条适应症的患者可以一线化放疗,派姆单抗一线,keynote 024,纳武单抗一线,check mate 026 x,派姆单抗,+,化疗,keynote 021 ,纳武单抗,+,伊匹单抗,CheckMate 012 ,派姆单抗,+,伊匹单抗,纳武单抗新数据,纳武单抗新辅助,PD-L1,抗体,CheckMate 026 Nivolumab,一线治疗,NSCLC,2016 ESMO Abstract #LBA7,541,例,初治晚期,非小细胞肺癌,组织活检未发现,EGFR,或,ALK,的突变,PD-L1,表达大于,10%,一线含铂两药化疗,Nivolumab,单药,化疗组进展改为,Nivolumab,单药,R,1:1,在肿瘤细胞,PD-L15%,的患者中进行评估,423,例,PD-L1,表达,5%,（,Nivolumab VS.,化疗,）,中位,PFS,个月个月,（,，,p=,0.25,）,中位,个月个,月（,，,95% CI: 0.80, 1.30,）,相关不良事件发生率,71% vs 92%,严重不良事件发生率,18% vs 51%,研究结果,Opdivo,单药不如化疗,Nivolumab,一线治疗失败！,化疗失败后可以直接选用,PD-1,单抗,nivolumab,或,Keytruda,靶向治疗失败后用,PD-1,单抗要求肿瘤,PD-L1,高表达（,50%,）,基于,opdivo,一线失败的教训,增加了药物适用人群的筛选,避免了免疫治疗药物的泛滥,修改,2017,版,NCCN,指南,派姆单抗一线,keynote 024,纳武单抗一线,check mate 026 x,派姆单抗,+,化疗,keynote 021 ,纳武单抗,+,伊匹单抗,CheckMate 012 ,派姆单抗,+,伊匹单抗,纳武单抗新数据,纳武单抗新辅助,PD-L1,抗体,KEYNOTE-021pembrolizumab,联合化疗,Corey J Langer, Shirish M Gadgeel, Hossein Borghaei, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 studyJ.,123,例鳞状非小细胞肺癌,未发现,EGFR,或,ALK,突变,不进行,PD-L1,表达,检测,Keytruda+,卡铂,+,培美曲塞,4,cycle,卡铂,+,培美曲塞,4cycle,化疗组进展改为,Nivolumab,单药,R,1:1,研究结果,ORR,：,55%,VS.,29%,PFS,：,13,月,VS.,月,3,级以上,副反应 ：,39%,VS.,26%,治疗相关死亡,：,2,例,VS.,3,例,联合用药后，患者最常见的副反应为虚弱、恶心以及贫血,p=039,p=0010,派姆单抗一线,keynote 024,纳武单抗一线,check mate 026 x,派姆单抗,+,化疗,keynote 021 ,纳武单抗,+,伊匹单抗,CheckMate 012 ,派姆单抗,+,伊匹单抗,纳武单抗新数据,纳武单抗新辅助,PD-L1,抗体,lllB/,期,NSCLC,（任何病理类型），既往未接受化疗，,ECOG PS0,或,1,先前的队列：,Nivo 1+Ipi 3 Q3w4,Nivo 3+Ipi 1 Q3w4,Nivo 1+Ipi 1 Q3w4,Nivo 1 Q2W,+,Ipi 1 Q6w,Nivo 3 Q2W,+,Ipi 1 Q12w,Nivo 3 Q2W,+,Ipi 1 Q6w,Nivo 3 Q2w,直到疾病进展或不可耐受的毒性,直到疾病进展或不可耐受的毒性,主要终点：安全性和耐受性,次要终点：,ORR,（,RECIST v1.1,）和,24,周,PFS,率,探索性终点：,OS,，根据,PD-L1,表达状态的疗效分析,数据截止到2016年2,月,患者经过,Ipi,和Nivo的剂量单位均为mg/kg IV（例如，nivo 1=nivolumab 1mg/kg IV）,PD-1,抗体,Opdivo,联合,CTLA-4,抗体,Yervoy,一线,治疗,非小肺癌,(CheckMate 012),研究结果,39%-47%ORR;,中位缓解持续时间仍未达到,双药联合治疗疗效随着,PD-L1,的表达而增强,50%,肿瘤,PD-L1,表达：,ORR 92,%,；, 1,%,肿瘤,PD-L1,表达,：,ORR 57%,；,1,年,OS,率,83,%-,90%,毒副反应,Nivo 3,Q2W,+ Ipi 1 Q12W,(n=38),Nivo 3,Q2W,+ Ipi 1 Q6W,(n=39),Nivo 3 Q2W,(n=52),任何级别,3-4,级,任何级别,3-4,级,任何级别,3-4,级,治疗相关性不良事件，,%,82,37,72,33,71,19,导致中断的治疗相关性不良事件，,%,11,5,13,8,10,10,联合治疗组治疗中断的频率与单药相似，无相关死亡,纳,武单抗,3mg/kg Q2W+,伊匹单抗,1mg/kg,（,Q6W,或,Q12W,）耐受性,良好,派姆单抗一线,keynote 024,纳武单抗一线,check mate 026 x,派姆单抗,+,化疗,keynote 021 ,纳武单抗,+,伊匹单抗,CheckMate 012 ,派姆单抗,+,伊匹单抗,纳武单抗新数据,纳武单抗新辅助,PD-L1,抗体,PD-1,抗体,Keytruda,联合,CTLA-4,抗体,Yervoy,二线治疗非小细胞肺癌,PD-L1,的表达情况和联合使用的效果没有关系,联合,Yervoy,没能提高,ORR,（单药,20%,）,联合,Yervoy,提高了,疾病控制率,（,64%,）,AE,30%,24%,（,3/5,级）主要是腹泻,疗效,CR 2,例,PR 9,例,SD 10,例,PD 24,例,疗效,ORR 24%,DCR 64%,PFS 6,月,OS 17,月,晚期非小肺癌,N=45,一种,治疗,后进展,Keytruda 2mg/kg+ Yervoy 1mg/kg,Q3w*4cycle,之后,Keytruda,维持,派姆单抗一线,keynote 024,纳武单抗一线,check mate 026 x,派姆单抗,+,化疗,keynote 021 ,纳武单抗,+,伊匹单抗,CheckMate 012 ,派姆单抗,+,伊匹单抗,纳武单抗新数据,纳武单抗新辅助,PD-L1,抗体,CheckMate 017/057 2,年数据更新和探索细胞因子特征分析,CheckMate 017 (NCT01642004;N=272),关键入组标准：,lllB/,期,SQ NSCLC,ECOG PS 0-1,既往接受过一种含铂化疗,治疗前,(,存档或新鲜的,),肿瘤样本,需要进行,PD-L1,分析,随机分组,1,：,1,纳武单抗,3mg/kg iv Q2W,直到进展或不可耐受的毒性,(n=135),多西他赛,75mg/m2 iv Q3W,直到进展或不可耐受的毒性,(n=137),研究终点,主要终点,- OS,其它终点,- ORR,- PFS,-,肿瘤,PD-L1,表达的疗效,-,安全性,-,生活质量（,LCSS,）,关键入组标准：,lllB/,期,non-SQ NSCLC,ECOG PS 0-1,既往接受一种过含铂化疗,治疗前,(,存档或新鲜的,),肿瘤样本,需要进行,PD-L1,分析,允许,EGFR,突变或,ALK,重排既往接,受,TKI,治疗,允许,既往维持,治疗,随机分组,1,：,1,纳武单抗,3mg/kg iv Q2W,直到进展或不可耐受的毒性,(n=292),CheckMate 057 (NCT01673867;N=582),多西他赛,75mg/m2 iv Q3W,直到进展或不可耐受的毒性,(n=290),研究终点,主要终点,- OS,其它终点,- ORR,- PFS,-,肿瘤,PD-L1,表达的疗效,-,安全性,-,生活质量（,LCSS,）,PFS,OS,根据,PD-L1,表达水平的,2,年,OS,率,(CheckMate057 non-SQ NSCLC),毒副反应,CheckMate 017 (SQ NSCLC ),CheckMate,057 (non-SQ NSCLC),纳武单抗,(n=131),多西他赛,(n=129),纳武单抗,(n=287),多西他赛,(n=268),1,年,2,年,1,年,2,年,1,年,2,年,1,年,2,年,治疗相关不良事件，,%,任何级别,3-4,级,58,7,61,8,86,55,87,56,69,10,71,11,88,54,88,54,导致中断的不良事件，,%,任何级别,3-4,级,3,2,6,4,10,6,10,6,5,4,6,4,15,7,15,7,治疗相关死亡，,%,0,0,2,2,0,1,1,1,CheckMate017,患者,%,CheckMate057,患者,%,利用,AIC,法,Cox,模型逐步变量,选择分析细胞因子与,OS,的关系,CRP,ICAM1,IL-6,IL-1RA,IP-10,MIG,MIP1B,FRTN,IL-8,IL-18,MICA,MMP3,VDBP,VMF,B2M,EN-RAGE,IL2RA,MCP2,RANTES,TNFR2,non-SQ NSCLC,SQ NSCLC,AIC= Akaike information criterion,B2M=,microglobulin,CRP=C-reactive protein,EN-RAGE=extracellular newly identified receptor for advanced glycation endproducts-bingding protein,FRTN=ferritin,ICAM1=intercellular adhesion molecule 1,IFN=interferon,IL=interleukin,IL-1RA=IL-1 receptor agonist,IL2RA=IL-2 receptor subunit alpha,IP-10=IFN,-induced protein 10,MCP2=mitochondrial distribution and morphology protein 10-complementing protein 2,MICA=MHC class 1 polypeptide-related sequence A,MIG=monokine induced by gamma IFN,MIP1B=macrophage inflammatory protein 1 beta,MMP3=matrix metalloproteinase-3,RANTES=regulated on activation,normal T cell-expressed and secreted,TNF=tumor necrosis factor,TNFR2=TNF receptor 2,VDBP=vitamin D-bingding protein,VWF=von Willebrand factor,SQ NSCLC,的,SQ-,细胞因子分数与,OS,纳武单抗,多西他赛,Nivo vs Dox,n,中位,OS(,月,),12,月,OS,率,18,月,OS,率,n,中位,OS(,月,),12,月,OS,率,18,月,OS,率,HR,(95%CI),P,细胞因子高,102,15.6,55.9,39.0,70,9.1,38.6,22.9,0.63 (0.45,0.88),0.0051,细胞因子低,120,5.3,29.8,21.3,48,4.9,4.3,0,0.51,(0.37,0.71),0.0009,SQ-,细胞因子高,vs,低,HR (95%CI),0.48 (0.36, 0.64),0.39 (0.27, 0.56),P,0.0001,0.0001,因素,HR,95%CI,p,治疗组,(Nivo vs Dox),0.6,0.45, 0.72,0.0001,SQ-,细胞因子,(,高,vs,低,),0.44,0.35,0.56,0.0001,治疗,-SQ,细胞因子交互分析,-,2,=0.7799,(df=1),0.3772,non-SQ NSCLC,患者的,non-SQ,细胞因子分数与,OS,纳武单抗,多西他赛,Nivo vs Dox,n,中位,OS(,月,),12,月,OS,率,18,月,OS,率,n,中位,OS(,月,),12,月,OS,率,18,月,OS,率,HR,(95%CI),P,细胞因子高,123,17.9,68.3,49.3,131,11.5,48.3,33.4,0.70 (0.52,0.95),0.0108,细胞因子低,117,5.9,35.9,29.8,109,8.5,32.1,16.5,0.80,(0.60,1.07),0.2646,non-SQ-,细胞因子高,vs,低,HR (95%CI),0.52 (0.39, 0.71),0.60 (0.45, 0.79),P,0.0001,0.0001,因素,HR,95%CI,p,治疗组,(Nivo vs Dox),0.75,0.61,0.93,0.0073,SQ-,细胞因子,(,高,vs,低,),0.56,0.46,0.69,0.0001,治疗,-SQ,细胞因子交互分析,-,2,=0.37,(df=1),0.5434,研究结论,经过,2,年随访，证实纳武单抗在经治晚期,SQ NSCLC(CheckMate017),和,non-SQ NSCLC(CheckMate057),较多西他赛有长久的,OS,和,PFS,CheckMate 017 2,年,OS,率：,23% vs 8%,CheckMate 057 2,年,OS,率：,29% vs 16%,纳武单抗,2,年,PFS,率分别为,16%,和,12%,多西他赛,2,年,PFS,率分别为,3%,和,1%,纳武单抗安全性优于多西他赛，具有更低的全部级别和,3-4,级不良事件,在探索性研究中，血浆基线,SQ-,和,non-SQ-,细胞因子分数与预后相关,这些结果是通过理论生成的数据，仍需要前瞻性研究证实,因此细胞因子分数尚不能作为纳武单抗的疗效预测因素,派姆单抗一线,keynote 024,纳武单抗一线,check mate 026 x,派姆单抗,+,化疗,keynote 021 ,纳武单抗,+,伊匹单抗,CheckMate 012 ,派姆单抗,+,伊匹单抗,纳武单抗新数据,纳武单抗新辅助,PD-L1,抗体,nivolumab,新辅助治疗,年 龄,平均,68,（,55-84,）,性 别,男,9,女,9,病理类型,鳞癌,6,非鳞癌,12,分 期,I,期,3,例,II,期,9,例,IIIA,期,6,例,病理降期,7,（,39%,）,AE,6,（,32%,）,1,（,3/4,级）,疗 效,PR4,（,22%,）,SD13,（,72%,）,PD1,（,6%,）,Forde PM, et al. Abstract LBA41_PR. Presented at: European Society for Medical Oncology Congress; Oct. 7-11, 2016; Copenhagen, Denmark.,18,例可手术切除,I-IIIA,期,NSCLC,nivolumab 3mg/kg,术前,4,周一次,术后,2,周一次,派姆单抗一线,keynote 024,纳武单抗一线,check mate 026 x,派姆单抗,+,化疗,keynote 021 ,纳武单抗,+,伊匹单抗,CheckMate 012 ,派姆单抗,+,伊匹单抗,纳武单抗新数据,纳武单抗新辅助,PD-L1,抗体,PD-L1,抗体,Atezolizumab,对比多西他赛,治疗晚期经治,NSCLC,随机对照,2,期研究（,POPLAR,）,转移性或局部晚期,NSCLC,（,2L/3L,）经过含铂化疗治疗进展,N=287,Atezolizumab,1200mg IV q3w,直到临床无效,多西他赛,75 mg/m2 IV q3w,直到疾病进展,分层因素：,PD-L1 IC,表达（,0 vs.1vs.2vs.3,）,组织学（鳞癌,vs,非鳞癌）,既往化疗线数,(1 vs 2),*,采用,VENTANA SP142 PD-L1,免疫组化方法，检测,TC,和,IC,上的,PD-L1,表达水平,R,1:1,PD-L1 TC,评分标准,PD-L1,I,C,评分标准,TC score,TC,中,PD-L1,表达百分比,I,C score,IC,中,PD-L1,表达百分比,TC3, 50%,IC,3, 10%,TC2, 5%,但, 50%,I,C2, 5%,但, 10,%,TC1, 1%,但, 5%,I,C1, 1%,但, 5%,TC0, 1%,I,C0, 1%,PFS,Atezolizumab,与多西他赛,在,ITT,人群中,PFS,相似,与之前分析结果相同,Atezolizumab,与多西他赛,在,ITT,人群中,ORR,相似,与之前分析结果相同,研究结果：,OS,Atezolizumab,组,OS,获益与之前分析一致，,随着随访时间延长和,70%,事件出现，在,ITT,人群中观察到两组生存曲线更趋向分离,PD-L1,表达亚组,OS,不同组织学类型的,OS,鳞癌和非鳞癌患者中，,Atezolizumab,治疗较多西他赛的,OS,获益,随着数据不断成熟，鳞癌组,Atezulizumab,的,OS,获益,HR,更加显著,毒副反应,Atezolizumab,与多西他赛不良反应谱不同,Atezolizumab,常见不良事件与之前报道类似,治疗暴露与总体不良事件,Atezolizumab,（,n = 142,）,Docetaxel,（,n = 135,）,中位治疗时间,3.7,个月,2.1,个月,以,RECIST v1.1,标准进展后继续治疗,43,%,2,%,任何原因任何级别,AE,96,%,96,%,治疗相关,AE,67,%,88,%,任何原因,3/4,级,AE,41,%,53,%,治疗相关,3/4,级,AE,12,%,39,%,任何原因,5,级,AE,5,%,4,%,治疗相关,5,级,AE,1,%,2,%,由于,AE,导致停药,9,%,22,%,小 结,1,、派姆单抗一线成功,PD-L1,50%,，纳武单抗一线失败,PD-L1,5%