热性感染相关性癫痫综合征的诊治

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,杭州市儿童医院 李光乾,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,杭州市儿童医院 李光乾,*,热性感染相关性,癫癎综合征的诊治,1,概 述,儿科常见的癫癎性脑病有大田原综合征、Dravet综合征、Landau-Kleffner综合征、Lennox-Gastaut综合征等,癫癎脑病的共同特点是发作频繁、多样、药物难以控制；伴有严重认知功能障碍；病因多样，可为特发性或症状性；预后不良,2,概 述,近年来，临床报道有这样一类少见的病例,既往健康的儿童，在突发持续发热后，出现难治 性部分性癫癎或癫癎持续状态（SE），急性期常有意识障碍，后存在认知障碍及药物难治性癫癎,部分患儿脑脊液（CSF）淋巴细胞轻度增高及MRI提示脑内有异常信号如颞区、岛叶和基底节区高信号等；但病原学检查仅部分患儿血清或鼻咽部发现感染的病原，CSF从未找到病原,尸检或脑活检均未发现炎症细胞浸润,3,概 述,诊断：脑炎？,4,概 述,5,概 述,热性感染相关性癫癎综合征（Febrile infectionrelated epilepsy syndrome，FIRES）是近年来引起关注的，具有癫癎脑病相似的临床特点，但有不同命名方式的一组疾病,6,概 述,本组疾病相关的名称包括,假性脑炎引起的难治性癫癎持续状态（severe refractory status epilepticus due to presumed encephalitis),学龄期儿童恶性癫癎性脑病（idiopathic catastrc phicepileptic encephalitis）,热性感染相关性癫癎综合征（Fires）,发热诱导的学龄儿童难治性癫癎性脑病（fever induced refractory epileptic encephalopathy in school-aged children，FIRES）等,7,概 述,其共同的临床特征是：,既往健康儿童，发热诱发难治性癫癎及持续状态,多种抗癫癎药物（AEDs）无效；,死亡率高,幸存者合并严重的认知障碍,缺少有效的治疗方法,Nabbout 等认为“Febrile infectionrelated epilepsy syndrome（FIRES）”能直观的反映这一急性、恶性病的特征,Epilepsia, 53(1):101110, 2012,8,FIRES,FIRES（火）特点:,有类似于外侧裂周区和前旁扣带回皮质区特征的急性和慢性发作,缺乏静止期,缺乏中枢感染的直接证据,更好地被理解为是慢性癫癎的爆发性发作（尤其是对免疫治疗疗效不佳），而不是急性脑炎后的远期继发性症状性癫癎,Epilepsia, 53(1):101110, 2012,9,FIRES,对应2010年ILAE的修订分类，FIRES可归类为少见的、未知病因、外侧裂周区和前旁扣带回皮质区发作的新皮层癫癎综合征,Epilepsia, 53(1):101110, 2012,10,临床特征,杭州市儿童医院,11,FIRES临床特征,发病前神经发育正常，发病年龄以217岁最常见，平均8岁，男孩多于女孩，96的患儿癫癎发作前有发热史，多为非特异性的上呼吸道感,首次癫癎发作出现在发热后2周内（平均45天），癫癎发作类型主要为局灶或继发全身性，通常为复杂部分性发作，如咀嚼运动、头侧位偏斜，部分患儿面部颊周肌肉痉挛、口部阵挛性抽搐和流涎,癫癎出现后不久（通常在24 h内），迅速恶化为SE或发作频率增加（每天数十次至数百次）,12,FIRES临床特征,发作间期意识不清，表现为嗜睡甚至昏迷,急性期经历数周或数月后，SE最终减少或停止，病人意识逐渐恢复进入慢性期,慢性期表现为难治性部分性癫癎、认知减退和运动功能障碍,病程多为双相性；绝大多数患者直接从急性期到慢性期，中间并无静止期,13,FIRES诊断标准,必备条件,1.急性惊厥发作或意识障碍，既往发育正常，无癫癎病史,2.表现为难以控制的SE，需长时间（2周）静脉使用麻醉药，如巴比妥或苯二氮卓类使EEG呈现爆发-抑制昏迷图形,3.急性期后转换为难治性癫癎，中间缺乏静止期,Epilepsia, 53(1):101110, 2012,14,FIRES诊断标准,支持条件,1.神经系统（NS）症状前210天有发热病史,2.急性期持续发热,3.CSF细胞轻度增加或（和）蛋白稍高，炎症标记物（如IL-6和/或新喋呤（neopterin）增高,4.EEG 急性期为背景慢波，慢性期为多灶放电，（发作期为不同起源部位的癎性放电和频繁全面泛化）,5.MRI：除少部分病人T2/FLAIR可显示内侧颞叶呈高信号改变外，MRI无特异性变化,6.严重的NS后遗症：认知损伤、精神异常、记忆障碍，少数运动障碍,Acta Neurol Scand，2010，121（4）：251-256.,15,发病机制,杭州市儿童医院,16,发病机制,一、免疫及炎症介导,部分患儿自身抗体如寡克隆带阳性、血清或CSF抗谷氨酸受体抗体阳性，提示免疫机制可能起重要作用,Kramer等对77例患者中部分病人进行抗体检测，例（4/12）CSF寡克隆带阳性，2例（2/5）抗GAD抗体阳性，1例（1/4）抗GLUR3抗体阳性,自身免疫抗体产生所需的时间远超最初发热到出现发作的间隔,Kramer等认为免疫机制可能不是主要的发病机制，而是一种继发现象；或者仅在小部分FIRES中起主导作用,epilepsyia，2011，52（11）,17,发病机制,二、基因假说,因“发热触发”的特点，提示可能存在隐匿的代谢性疾病或线粒体功能障碍,已证实发热还可诱发可能存在钠通道SCN1A突变，导致癫癎发作，故推理基因突变相关的离子通道功能障碍可能发病机制有关,18,发病机制,共15例患儿，男8例，女7例，发病；年龄3-15y,19,发病机制,20,辅助检查,杭州市儿童医院,21,实验室检查,血生化检查,如血氨、乳酸、氨基酸、左旋肉碱、脂酰肉碱等无阳性发现,免疫检查包括,免疫球蛋白、抗核抗体、抗DNA 抗体、抗Smith 抗体、抗ANCA 抗体、类风湿因子等均无特殊发现,CSF检查正常，少数伴淋巴细胞增多，蛋白正常或轻微增加；病毒及细菌学检查均阴性,22,神经影像学,影像学缺乏特异性改变,急性期头颅CT和MRI大多正常，只少数显示MRI异常，个别患儿可观察到颞区、岛叶和基底节区高信号改变,慢性期MRI多表现为脑萎缩及海马硬化，也可显示正常MRI,Kramer 等对58名慢性期FIRES患者随访MRI 改变，28例显示广泛脑萎缩，11例见双侧海马信号增强，其余病例未见特殊,23,Epilepsia, 53(1):101110, 2012,24,25,脑电图,急性期EEG 显示背景异常，并可见癎样放电，放电主要集中在外侧裂周区,发作时EEG 提示主要累及颞叶，有时累及额叶，表现为高幅慢波，部分患儿提示广泛放电,发作间期EEG 主要表现为弥漫性慢波,26,正电子发射断层扫描（PET）,Mazzuca 等对8例病人进行PET检查，发现双侧眶额叶、颞枕叶皮质出现大面积低代谢区，及EEG显示的放电区域一致，并可解释患儿出现的语言、记忆及认知等障碍,27,病理学检查,Kramer等对13例患儿脑活检发现，7例出现显著的胶质细胞增生，但未见炎症表现,Baxter等对3例死亡病人脑组织检查：神经元轻度丢失及星形胶质细胞轻度增生，未见淋巴细胞浸润,目前无可靠证据支持FIRES炎性脑病,28,鉴别诊断,杭州市儿童医院,29,鉴别诊断,病毒性脑炎(VE),VE继发癫癎一般有几月到几年的静止期,病毒检测为阴性,边缘性脑炎（LE）,LE主要表现为进行性短期记忆缺失，可伴癫癎发作、精神障碍,MRI或FLAIR单侧或双侧颞叶内侧高信号改变,对免疫治疗效果较好,30,鉴别诊断,偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征（HHE）,也可以发热诱发，单侧发作，伴认知障碍。常以偏侧惊厥，伴偏瘫或后期出现局灶性癫癎为主要特点,影像学检查多为一侧大脑半球萎缩或海马硬化,Rasmussen脑炎,进行性单侧神经功能缺损（如偏瘫、偏盲）,MRI 提示局部或一侧半球进行性萎缩；CSF出现寡克隆带；脑活检示慢性脑炎,31,治 疗,杭州市儿童医院,32,治 疗,抗癫癎药物,免疫调节治疗,生酮饮食,迷走神经刺激,其他：低温等,33,治 疗,所有病人阿昔洛韦治疗2周,所有病人应用过4种以上AEDS，发作没有控制,10例应用IVIG（2例有效），9例应用甲强龙（1例有效）,2例急性期生酮治疗（1例有效）,1例血浆置换（无效）,1例美罗华（部分有效但因显著淋巴细胞减少而停用,34,TreatmentOptions: How to Choose?,35,治 疗,抗癫癎药物,多种抗癫癎药物均无效，有学者报道最多使用16种抗癫癎药物，平均56种,在急性期，60患儿常需使用巴比妥类或咪达唑仑麻醉诱导爆发抑制昏迷（burst-suppression coma，BSC）,36,Lidocaine,started at a,dose of 1.25,mg/kg/h，,was tapered,off 6 months,after.,37,治 疗,免疫调节治疗：包括激素、免疫球蛋白和血浆置换等,Specchio等报道8例患儿中2例CSF检测寡克隆带阳性，在使用3种抗癎药物仍无法控制发作后，反复给予免疫球蛋白2g/kg静脉滴注，每月1次，疗程共89个月，发作减少75以上,多数学者认为虽然本病的自身免疫机制不能被完全除外，但缺乏免疫调节治疗有效性的证据,血浆置换对本病无效,38,认知预后及年龄、治疗的关系,19岁女孩，诊断符合FIRES,抗癫癎治疗、激素治疗完全康复,39,治 疗,生酮饮食,Nabbout等报道9例患儿生酮治疗，7例在平均2d内抽搐停止，后2448h内恢复意识，在随后数周内运动功能逐步恢复，能够行走,其中有1例因医疗观念不同，突然中止饮食治疗后数小时内，出现癫癎持续状态复发后死亡,对生酮饮食有效的6例患儿，坚持饮食治疗6m2y（平均1y），在癫癎持续状态停止后16m均出现复发，表现为每周12次的局灶性发作,40,治 疗,迷走神经刺激,Howell等报道了在急性期，用美罗华（抗CD20抗体）和迷走神经刺激治疗1例，无效；在慢性期用迷走神经刺激治疗2例，发作频率减少3040，住院周期降低，生活质量提高,41,其他治疗,2例患儿经过低温治疗发作减,少，意识障碍好转。,42,小 结,FIRES病情重，治疗困难，预后较差，病死率较高,FIRES病因尚不明确，有待在神经分子生物学、基因、遗传代谢等方面作进一步研究,免疫调节/生酮治疗部分患儿可能有效,43,44,