G+菌感染药物选择策略

*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,G,+,菌感染的药物选择策略,1,G,+,球菌是ICU患者感染主要致病菌且耐药严重,2010年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出率为,51.7%,2,1,、,Vincent,JL et al. JAMA. 2009;302(21):2323-2329,2,、汪复等。中国感染及化学杂志。,2010;10(5):325-334。,2010,年,1,月,-12,月收集我国不同地区,14,所医院临床分离的,47850,株细菌，了解临床分离菌株对常用抗菌药物的耐药性。采用,K-B,法按统一方案进行细菌耐药监测，按,CLSI2009,判断结果。共分离到,13568,株阳性菌，占,28.4%,；,阴性菌,34282,株，占,71.6%。,检出率,(%),北京医院,甘肃省人民医院,安徽医科大学附属第一医院,北京协和医院,上海儿童医院,上海华山医院,昆明医科大学附属第一医院,武汉同济医院,上海瑞金医院,重庆医科大学附属第一医院,浙江医科大学附属第一医院,新疆医科大学附属第一医院,广州医科大学附属第一医院,复旦大学附属儿童医院,G,+,球菌已成为,ICU,患者感染主要致病菌，其检出率高达,46.8%,1,G,+,球菌,46.8%,一项对,75,个国家,1265,个,ICU,机构的,14414,例,ICU,患者进行的研究，结果显示：,G,+,球菌已成为,ICU,患者感染主要致病菌，其检出率高达,46.8%,2,INICC*,报道的,院内,MRSA,检出率,INICC,搜集了,2003-2008,年全球,173,个综合医院,ICU,中,155,358,例患者的院内感染监测数据显示：,MRSA,是全球院内感染重要致病菌,* INICC,国际院内感染监控协会,检出率,(%),(N=155,358),International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC). American Journal of Infection Control. 2010; 2(38): 95-106.,3,MRSA,感染死亡率明显高于,MSSA,死亡率,(%),18/32,22/54,8/32,8/54,31.3%,Carmen Gonazalez et al. Clinical Infectious Diseases. 1999;29:1171-1177.,一项比较,MRSA,及,MSSA,死亡率的前瞻性研究结果显示,4,同济医院连续3年耐甲氧西林葡萄球菌发生率,5,05年09年MRSA/MSSA分布,TJ-data,ICU,呼吸内科 神经内科 血液内科 肾内科,6,ICU,获得性感染的好发部位,肺炎,下呼吸道感染,泌尿道感染,菌血症,ICU,患者感染构成比,(%),967/2064,368/2064,363/2064,247/2064,伤口感染,142/2064,一项来自于,EPIC,研究项目，对,17,个国家,1417ICU,中心的,10038,例患者感染调查研究结果，,44.5%,患者感染，,20.6%,为,ICU,获得性感染,Vincent JL,et al. JAMA. 1995;274:639-44,88%,以上的,ICU,获得性感染均来源于,组织,药物在组织中的穿透性显得尤为重要,7,16.3%,外科伤口感染,20.4%,泌尿道感染,49%,呼吸道感染,10.2%,静脉导管感染,4%,腹腔内感染,ICU,患者菌血症的来源,呼吸道感染是,ICU,患者发生菌血症最主要的原发病灶,Mathur P,et al. Indian J Med Res. 2005;122:305-8,8,脏器受累，药物在全身各组织的穿透力,原发疾病、药物相互作用,脏器受累，药物在肺组织的穿透力,需要使用利奈唑胺、糖肽类等药物,经验性抗感染治疗,ICU,患者的特点,感染率高,G,+,菌耐药率高,肝肾功能异常,呼吸存在问题,循环存在问题,9,药物在肺组织的穿透性,药物在全身各组织的穿透性,肝肾功能的安全性,呼吸和循环功能下降会导致,组织灌注不足,，从而影响药物在感染组织的,有效浓度分布,。,组织灌注的不足，机体优先保证心、脑的血供，导致肝肾功能受累。,呼吸存在问题,循环存在问题,10,AKI,的诊断标准,2012年KDIGO（kidney Disease Improving Global Outcomes)发布了最新的、全球统一的AKI诊断及分期标准,AKI的诊断标准：具有以下任一情况，可诊断为AKI：,在48小时内，SCr(血清肌酐）增加0.3mg/dl(26.5mol/l),或，已知或推测在之前的7天内，SCr增加到基线值的1.5倍（即：增加基线值的50%及以上）,尿量50%,预后不佳,ICU透析病人即使存活，25%在3年内进展至ESRD,重症病人主要器官功能损伤的发生率,Murugan R, Kellum JA. Nat Rev Nephrol. 2011,12,AKI的危险因素,当患者暴露于AKI的损伤因素下或AKI易感性因素增加，使得患者发生AKI的风险明显增加,1,具有AKI损伤因素和或易感因素的患者为高风险患者,具体的AKI损伤因素和易感因素如下：,导致非特异性,AKI,的损伤因素和易感因素,1,*,CPB:,心肺分流术,13,HA-MRSA,对常见抗菌药物的平均,MIC,值,Nichol KA et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2011;69:320325.,14,抗耐药阳性菌药物的组织穿透比较,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001.,15,美国IDSA指南对使用万古霉素的建议,16,万古霉素在肺组织药物浓度远低于血清浓度,给药,6h,后，血清中浓度为,6.87mg/L,，肺组织药物浓度为,2.44mg/kg,Cruciani M et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869.,肺组织浓度,血清浓度,仅为,0.36,万古霉素治疗,MRSA,所致院内肺炎失败率高达,40,以上,ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med. 2005,万古霉素在肺组织中的穿透性,17,MRSA,对万古霉素的,MIC,值高漂,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0.125,0.15,0.25,0.38,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,MIC,(mg/L),百分比,(%),2001,2003,2005(,年,),Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94,18,万古霉素对金葡菌MIC1ug/mL比例日益增加,Wang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886,年,近年来，万古霉素对,70%,金黄色葡萄球菌的,MIC,值,1g/mL,*,分离菌株的百分比,(%),*,一项自,2000,年,1,月至,2004,年,12,月,UCLA,医学中心对,6003,例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果,2000,(n=945),2001,(n=1026),2002,(n=1317),2003,(n=1297),2004,(n=1418),19,MRSA对万古霉素MIC越高，治疗MRSA感染失败率越高,(10/21),(12/17),(23/25),治疗失败率,(%),0.5,1,2,MIC, g/mL,Moise-Broder PA, et al.,Clin Infect Dis. 2004 Jun 15;38(12):1700-5,20,美国IDSA指南对使用万古霉素的建议,21,万古霉素谷浓度,*,15 g/mL,疗程超过,14,天,22,治疗医院获得性,MRSA,感染,21,*,谷浓度：体内药物的最低浓度,按照指南建议使用万古霉素需要面对的问题,大剂量、长疗程使用万古霉素可明显增加肾毒副反应,20.Hidayat LK et al. Arch Int Med. 2006;116:2138-2144.,21.Lee-Such SC et al. 2006 ICAAC. Abstract L-1298.,肾毒副反应发生率,(%),万古霉素,11/63,万古霉素的肾脏毒性,22,替考拉宁的血药浓度,Whitehouse T,et al. J Antimicrob Chemother. 2005 r;55:333-40,给药后时间,(,小时,),血浆平均药物浓度,(mg/L),2,4,6,8,10,12,一项随机、双盲、安慰剂对照性研究，比较利奈唑胺及替考拉宁治疗,ICU,患者的药代动力学，用法用量：斯沃,600mg iv q12h,；替考拉宁安慰剂,400mg iv q12h,，给药,3,次后,400mg q24h,；替考拉宁,400mg iv q12h,，给药,3,次后,400mg q24h,一项比较替考拉宁及利奈唑胺药代动力学研究结果显示,给药一次后血药浓度,不到,3,小时，血药浓度低于,10mg/L,替考拉宁,23,替考拉宁在组织中浓度较低,替考拉宁说明书,替考拉宁在组织中的穿透性,24,他格适说明书,替考拉宁的肝肾安全性,25,糖肽类药物,及,AKI发病的关系,糖肽类肾毒性机制，虽没有完全阐明，但有许多研究进行了探索，以万古霉素为例,：,1.,动物研究:通过万古霉素的积聚，导致近端肾小管细胞坏死,2.动物研究:氧化应激可能是万古霉素诱导的肾毒性发病机制的基础,3.研究发现:在万古霉素诱导的肾毒性,及,补体激活之间有关联,4.糖肽类的肾脏毒性，不仅限于近端肾小管，也包含肾单位的髓质部分,1.,A. Gupta1 et al. Neth JMed. 2011 Sep;69(9):379-83.,2.,Dieterich C et al. Toxicol Sci. 2009 Jan;107(1):258-69.,3.,Epub 2008 Oct 16.,4.,Le Moyec L et al. Crit Care Med. 2002,，,Jun;30(6):1242-5.,26,糖肽类药物,及,AKI发病的关系,最新版希氏内科学,(24,版,),认为万古霉素肾毒性及急性间质性肾炎相关,6,6,，,Lee Goldman,ANDREW I SCHAFER, CECIL MEDICINE 24th.,27,万古霉素肾毒性增加的危险因素,万古霉素治疗时间是诱发肾毒性的重要因素,另有研究发现：当万古霉素达到高谷浓度（,15-20mg/l,）时，随着万古霉素治疗时间的延长，肾毒性的风险递增：,7,天，肾毒性发生率,6%,；,8-14,天，肾毒性发生率：,21%,；,14,天，肾毒性发生率,30%,有研究显示：超过,10,天的治疗，肾毒性发生率由,12%,增加至,22%,其它情况,万古霉素诱发肾毒性的危险因素包括：,万古霉素大剂量使用,高谷浓度水平,入住,ICU,高,APACHE(,急性,生理学和慢性健康,), 评分,应用,血管加压药,肥胖,ICU,多种危险因素伴随情况下,万古霉素毒性增加及其用药剂量有关,：,来自各种研究的回顾性数据显示：共,307,例患者被评估，在没有其它肾毒性危险因素情况下，应用大剂量万古霉素的患者，肾毒性发生率为,6.6%,，,应用标准剂量万古霉素的患者肾毒性发生率为,2%,没有其它肾毒性危险因素的情况下,现有研究提示,万古霉素肾毒性风险增加的因素如下：,A. Gupta1 et al. Neth JMed. 2011 Sep;69(9):379-83.,28,糖肽类药物,及,AKI关系,临床研究显示：万古霉素和替考拉宁治疗MRSA感染，两组患者均有AKI发生， 且万古霉素发生率高于替考拉宁,7,总病例数,N=33,例,AKI,发生率：,45.5%,总病例数,N=157,例,AKI,发生率：,17.2%,一项由台北医学院,WAN-CHEN SHEN,等人进行的研究，目的是根据,RIFLE,标准评估万古霉素和替考拉宁的肾毒性研究纳入,2003-2008,年,MRSA,菌血症患者，,33,例接受万古霉素，,157,例接受替考拉宁治疗结果如图。,AKI,发生率,%,AKI,发生率,%,29,万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）,30,Tim(h),利奈唑胺浓度,(mg/L),0,5,10,15,20,25,0,1,2,3,4,5,6,7,8,健康受试者,脓毒血症患者,休克患者,血浆浓度,利奈唑胺的血药浓度远高于对MRSA的MIC,90,值,Thallinger C,et al.,J Antimicrob Chemother. 2008;61:173-6,利奈唑胺对,MRSA,的,MIC,90,=1ug/mL,31,利奈唑胺可有效治疗各部位感染,临床有效率,(%),32/37,12/15,15/22,7/10,15/16,11/14,13/16,9/14,13/14,8/13,10/14,P0.06,研究结果显示：利奈唑胺治疗各部位感染的临床有效率均优于替考拉宁,C.Tascini. et al. Journal of Chemotherapy. 2009;21:311-316.,32,利奈唑胺抑制蛋白质合成，及,50S,亚基的,23S,位点结合而阻止,70S,核糖体复合物的形成，从而阻断蛋白质合成的起始阶段。其独特的结合位置为蛋白质合成的核糖体装配阶段。,利奈唑胺及其它药物有无交叉耐药性？,利奈唑胺及其它药物没有交叉耐药性,33,肝功能不全：,轻至中度肝功能不全患者（,Child-Pugh 分级A 或B,），利奈唑胺的药代动力学性质未见改变，无须调整剂量。肝功能严重不全的患者尚无资料。,肾功能不全：,原形药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变。无须对调整剂量。,透析：,3 小时的透析可清除约30的药物剂量，因此，利奈唑胺应在血透结束后给药。,利奈唑胺的肝肾安全性,34,利奈唑胺肾脏安全性突出,斯沃,为全新作用机制的噁唑烷酮类合成抗菌药,斯沃,在体内代谢为肾,及,非肾双通道排泄,有研究证明：斯沃,在肾功能不全时的主要PK（药代动力学）参数没有明显变化,分组情况为：,1,组：健康志愿者，无肾功能损害（,CL,CR,80ml/min).,组,2,：中度肾损害的非透析患者（,CL,CR,40-80ml/min,），组,3,：重度肾损害的非透析患者（,CL,CR,10-39ml/min,），,4,组：维持血液透析的终末期肾病,结果显示：,C,max, T,max, AUC,0- ,V,d,和,CL,TOTAL,在肾功能减退患者中没有变化；,CL,R,（肾排泄途径）,减少，但,CL,NR,(,非肾排泄途径）增加,因此,建议肾功不全患者无需调整剂量,本研究,24,位成年人分为,4,组，均给予单一剂量利奈唑胺,600mg,研究其,PK,参数的变化情况,.Alasdair P. MacGowan. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 51, Suppl. S2, ii17ii25.,35,临床研究显示：利奈唑胺治疗ICU肾衰感染患者，未出现药物相关的肾损伤,利奈唑胺肾脏安全性突出,抗菌药相关肾损伤发生率,一项多中心、回顾性对照性队列研究，目的是评估利奈唑胺和万古霉素对,ICU,肾衰患者肾功能的影响。研究对入住,ICU,的确诊或疑似多重耐药,G,+,球菌感染的肾衰患者，分别接受利奈唑胺（,79,例）和万古霉素（,68,例）治疗，其对,ICU,肾衰患者肾功能影响的评估结果如图,Rodriguez Colomo O, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011 May;30(5):635-43.,36,利奈唑胺肾脏安全性突出,迄今为止全球最大规模治疗MRSA院内肺炎的前瞻性临床研究-ZEPH,Y,R研究亦证明：,尽管利奈唑胺,及,万古霉素总体安全性和耐受性相当，但接受万古霉素治疗患者的肾衰发生率几乎是利奈唑胺的2倍,Wunderink RG et al.Clin Infect Dis.2012; 54(5):621-29.,37,利奈唑胺在特殊人群的使用,老年人、不同性别：无需调整剂量,孕妇及哺乳期妇女用药,应慎用于哺乳期妇女。,只有潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时，才建议妊娠妇女应用。,儿童患者：,儿童用药的疗效和安全性已得到一些研究证实,及成人相比，药物清除较快，一般剂量,10mg/kg, q8h,7天早产儿系统清除率较低，初始剂量10mg/kg,q12h,38,重症感染（,SIRS,伴,1,个器官功能受损）,;,高,MRSA,发生率且糖肽类疗效不佳的,ICU,内感染,;,危重患者伴细胞外体液分布改变或抗菌药物排泄增加（如高动力综合征）者,;,潜在或已有肾功能损害，或血流动力学改变（如休克）等,可能影响肾功能的病理状态,;,需要或预计需要联合肾毒药物者如两性霉素,B,等；,MRSA,对万古霉素,MIC1 mg/L;,HA-MRSA,肺炎,特别是,VAP;,重症,CA-MRSA,患者。,利奈唑胺主要用于以下几种情况,39,比较1,斯沃说明书,万古霉素说明书,替考拉林说明书,40,比较2,41,比较,3,42,MRSA:,经验性治疗具有特殊地位,MRSA,早期诊断和治疗明显改变预后,等待病原学诊断，延误经验性治疗,升阶梯治疗并不能改善预后,需要改变的抗感染策略,具有高危因素的重症患者,经验性治疗应覆盖,MRSA,积极寻求病原学证据，靶向治疗,Rubinstein E et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:S37885,43,利奈唑胺,ICU,患者,G+,菌感染的抗生素选择,44,利奈唑胺: ICU治疗AKI及高危患者耐药G,+,菌感染的理想选择,全新作用机制，未发现肾脏毒性作用,独特双通路排泄的药代动力学特点，保证肾功不全患者的用药安全,具有卓越临床和微生物学疗效的同时，肾脏安全性突出是ICU治疗AKI及高危患者耐药G,+,菌感染的理想选择,45,Thank You !,46,