ERHER晚期乳腺癌内分泌及联合靶向治疗简介

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Annu Rev Med. 2011;62:233-247.,Bianco S and Gvry N. Transcription. 2012;3(4):165-70; Zill M, et al. Biochim Biophys Acta. 2009;1795:62-81.,常见的热门联合用药,1,、CDK,4/6,抑制剂,Palbociclib,Ribociclib,Abemaciclib,2,、,mTOR,抑制剂,依维莫司,CDK,4/6,抑制剂,Palbociclib,（ PALOMA-,1,2,3 TREnd,）,Ribociclib,（,MONALEESA-2,3, 7,）,Abemaciclib,（,MONARCH -1,2,3,）,CDK4/6,是抗肿瘤的重要靶点,周期蛋白依赖性激酶,4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6),是一类丝,/,苏氨酸激酶,与细胞周期素,D(cyclin D),结合,调节细胞由,G1,期向,S,期转换。,在很多肿瘤中,都存在,cyclinDCDK4/6INK4Rb,通路,异常。这条通路的改变,加速了,G1,期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6,因此成为抗肿瘤的靶点之一。,CDK4/6,和,ER,信号通路,CDK4/6,和,ER,信号通路,Palbociclib,PALOMA-,1,：,II,期，未治疗,52%,，,46%,，内脏转移,44%,，,53%,Palbociclib+,来曲唑,VS,来曲唑,mPFS: 20.2m VS 10.2m p0.05,PALOMA-,2,：,III,期,未治疗，内脏转移,48%,Palbociclib+,来曲唑,VS,来曲唑,mPFS: 24.8m VS 14.5m p0.05 OS,未成熟,PALOMA-,3,：,III,期,内分泌治疗进展后转移性乳腺癌,Palbociclib+,氟维司群,VS,氟维司群,mPFS: 9.5m VS 4.6m p0.05,PriorET0.05,PriorET6m 11.5m VS 6.5m p0.05,研究结果显示，,Palbociclib,联合治疗的耐受性良好,Palbociclib+,来曲唑,Palbociclib+,氟维司群,这些结果均证实,Palbociclib,联合治疗的耐受性良好，并且减少剂量的次数并不频繁。,Neha S, et al. Annals of Pharmacotherapy.2015;1-9.,Ribociclib,MONALEESA-2,：,III,期,晚期乳腺癌,一线治疗,Ribociclib+,来曲唑,VS,来曲唑,mPFS: 25.3m VS 16m p6m,亚组,PAL +ET,11.5m VS ET 6.5m p1cm,或肿瘤且,1cm,，则至少符合以下,1,个标准,病理分级,3,级,或,ER/PR,阴性,或年龄,35,基线,LVEF,55%,排除标准：,浸润性乳腺癌史,不可手术乳腺癌,转移性疾病（,IV,期）,既往非乳腺恶性肿瘤史,(,以下除外：宫颈原位癌，结肠原位癌，皮肤基底细胞癌和鳞癌）,曾经或现在针对任何恶性肿瘤正在抗癌治疗，或曾经放疗,心功能不全或有严重的疾病,G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA500,APHINITY：ITT人群主要终点分析iDFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Proportion event-free,0,6,12,18,24,30,36,42,48,Time (months),93.2%,94.1%,3 years,95.7%,96.4%,98.8%,98.6%,90.6%,92.3%,4 years,1 year,2 years,IDFS,PERJETAHerceptin (n =,2400,),PlaceboHerceptin,(n =,2404,),事件数, n (%),171 (7.1),210 (8.7),分层,HR (95% CI),0.81 (0.66, 1.00),p,值,0.0446*,中位随访时间，月,45.4,No. of patients at risk,2400,2309,2275,2236,2199,2153,2101,1687,879,2404,2335,2312,2274,2215,2168,2108,1674,866,原假设,: 89.2%,G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA500,APHINITY：结论,APHINITY,研究达到了主要终点,与安慰剂相比，帕妥珠单抗降低,19%,的,iDFS,事件风险（,HR 0.81; 95% CI 0.66,1.00; p=0.045),，中位随访时间月（帕妥珠单抗组和安慰剂组,3,年,iDFS,分别为,94.1%,和,93.2%),各亚组治疗效应一致，然而淋巴结阳性和激素受体阴性患者在目前时间截点上从治疗中获益最多,相对风险降低,23%,和,24%,3,年,iDFS,绝对值提高,1.8%,和,1.6%,心脏毒性很低，两组无差别,帕妥珠单抗组腹泻发生率增加，主要发生在化疗期间和,TCH,治疗方案中,继续随访至,10,年对于总生存、长期,iDFS,和安全性分析都很重要。下一次分析将以时间为截点，在年后,G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA500,紫杉醇联合曲妥珠单抗辅助治疗淋巴节阴性,HER2+,乳腺癌（,APT,研究）,7,年随访,Tolaney SM,et al,. ASCO 2017. Abstract 511P.,Tolaney SM,et al,. ASCO 2017. Abstract 511P.,研究介绍,研究背景：,回顾性研究显示，淋巴结阴性的,HER2,阳性小肿瘤患者复发风险相对较低。,APT,研究为一项单臂,II,期临床研究，旨在探寻,PH,方案是否能够使这部分经常被临床研究排除在外的患者获益。,在,2013,年的,SABC,大会上已经报道过,3,年,DFS,达到,98.7%,，此次,ASCO,更新,7,年随访结果。,研究目的：,在淋巴结阴性，肿瘤直径,3cm,的,HER2,阳性乳腺癌患者中，评估经,PH,方案治疗后，患者,7,年随访的无疾病生存（,DFS,），无复发间期（,RFI,），乳腺癌特异生存（,BCSS,）及总生存,(OS).,Tolaney SM,et al,. ASCO 2017. Abstract 511P.,研究设计,主要终点：,无疾病生存（,DFS,）,次要终点：,无复发间期（,RFI,）,乳腺癌特异生存（,BCSS,）,总生存,(OS).,入组,HER2+,ER+,或,ER-,淋巴结阴性,肿瘤,3cm,N=406,紫杉醇,80mg/m,2,+,曲妥珠单抗,2mg/kg,单周方案,x12,周,曲妥珠单抗,6mg/kg,3,周方案维持治疗至满,1,年,Tolaney SM,et al,. ASCO 2017. Abstract 511P.,对保存的,279,例组织样品进行,PAM50,分子亚型分析,患者基线特征,N,%,年龄,0.1 - 0.5cm,68,16.7,T1b 0.5- 1.0cm,124,31,T1c 1.0- 2.0cm,169,42,T2 2.0- 3.0cm,36,9,组织学分级,I,高分化,44,11,II,中分化,131,32,III,低分化,228,56,HR,状态 （,ER,和,/,或,PR,）,阳性,272,67,阴性,134,33,Tolaney SM,et al,. ASCO 2017. Abstract 511P.,主要终点DFS,Tolaney SM,et al,. ASCO 2017. Abstract 511P.,结 论,经过中位时间达年的随访，进一步证实了毒性减低的,PH,方案用于治疗,HER2,阳性、肿瘤直径,2cm,病理,3,级，淋巴管浸润，,Ki-6720%,，年龄,35,岁，,HR,阴性（,10%,）,18,至,75,岁,器官和骨髓功能正常,LVEF,在正常范围内,已签署知情同意书,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,DFS,2007,年,12,月至,2013,年,10,月共入组,1253,例患者,至报道时，中位随访时间年，共,189,例,DFS,事件,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,OS,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,结论,中位随访年，,5,年的,DFS,率长疗程组,87.5%,，短疗程组,85.4%,，（）,研究结果未能证实短疗程相对于长疗程的非劣效性,根据统计学计划的贝叶斯分析，短疗程组达到非劣效终点的可能性为,短疗程组的心脏事件明显更少（，）,1,年的曲妥珠单抗仍是标准辅助治疗疗程,更短疗程的曲妥珠单抗治疗或许是某些低复发风险或高心脏事件风险患者的选择，特别是在某些低收入、曲妥珠单抗可及性低的国家地区,关于曲妥珠单抗不同短疗程研究的,meta,分析正在进行中,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,DFS亚组分析,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,T-DM1,帕妥珠单抗,(P),对比曲妥珠单抗,+,紫杉醇,(HT),一线治疗,HER2,阳性,MBCIII,期随机临床研究,:MARIANNE,研究最终总生存和安全性结果,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,MARIANNE研究设计理论基础,曲妥珠单抗,+,紫杉类,初治,HER2,阳性,MBC,的标准治疗方案,T-DM1,对既往接受过曲妥珠单抗,+,紫杉类治疗的,HER2,阳性,MBC,安全有效,期随机研究显示，对初治,HER2,阳性,MBC,具有鼓舞性的疗效和安全性,T-DM1+,帕妥珠单抗,在细胞培养中，具有协同细胞毒作用，在异种移植物模型中抗肿瘤活性增强,b /,期研究显示抗肿瘤活性和安全性可接受,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,MARIANNE研究设计,分层因素：世界地区、既往新,/,辅助治疗,(,如果接受过治疗：曲妥珠单抗,/,拉帕替尼,),、内脏疾病,主要终点：独立审查机构,(IRF),评估的,PFS,，非劣效性和优越性评估,关键的次要终点：,OS,、研究者评估的,PFS,、,ORR,、安全性，患者报告结果,曲妥珠单抗,+,多西他赛,(8mg/kg LD,后,6mg/kg+100,或,75mg/m,2,每,3,周,),或曲妥珠单抗,+,紫杉醇,(4mg/kd LD,后,2mg/kg+80mg/m,2,每周,),HER2,阳性,LABC,或,MBC,既往未接受化疗的,LABC,或,MBC,距既往新,/,辅助长春花碱类或紫杉类化疗时间,6,个月,T-DM1 +,安慰剂,(3.6mg/kg+840mg LD,后,420mg,每,3,周,),T-DM1 +,帕妥珠单抗,(3.6mg/kg+840mg LD,后,420mg,每,3,周,),EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,主要结果概要,中位随访时间,35,个月。,T-DM1,为基础的治疗与,HT,方案比，,PFS,非劣效，但无优效性。,任何治疗组均未达到中位,OS,。,T-DM1,与,HT,相比耐受性更好。,T-DM1,治疗组健康相关的生活质量持续时间更长。,我们此次公布的结果来自于大约额外,20,个月随访后的最终,OS,分析。,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,最终OS分析,时间,(,月,),存活率,(%),HT,T-DM1,T-DM1+P,中位,OS(,月,),50.9,53.7,51.8,事件,(,例数,),169,175,168,分层,HR,(97.5%CI) vs HT,0.93,(0.73-1.20),0.86,(0.67-1.11),分层,HR,(97.5%CI) vs T-DM2,1.00,(0.78-1.28),HT,T-DM1,T-DM1+P,患者风险例数,HT,T-DM1,T-DM1+P,365,367,363,303,322,309,251,264,257,197,216,217,155,176,172,28,38,47,NR,：未达到,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,结论,治疗组间,OS,相似,中位,OS,，,HT,组是个月，,T-DM1,组是个月，,T-DM1+P,组是个月,T-DM1,安全性与初步分析和既往经验一致,T-DM1,与,HT,相比，较少的,3,级,AEs,和较少的,AE,相关的停药,T-DM1,组较少的发热性中性粒细胞减少，较少的神经系统疾病，腹泻及脱发,T-DM1,组较多的血小板减少和转氨酶升高,探索性分析显示，,MARIANNE,数据支持,T-DM1,作为,HER2,阳性,MBC,患者一线,HT,治疗的替代选择方案。,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,谢 谢！,