维生素B缺乏与神经系统疾病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,维生素B缺乏与神经系统疾病,Dr George Hoyt Whipple,研究贫血症及肝脏的病理。,1925,在美国生理学杂志上发表论文,:,用狗由于连续放血而导致慢性贫血，饲以肝脏则能促进血红蛋白的再生,.,1929,年，血液学家迈诺特及墨菲发表论文,:,对,45,位患恶性贫血的病人，每人每日给吃半磅生或轻微煮过的牛肝，数月后贫血症状大为减轻。,1934,年获诺贝尔医学奖,George R. Minot, William P. Murphy,George Hoyt Whipple,(18781976),罗伯特,伯恩斯,伍德沃德,諾貝爾化學獎,1965,年,美国有机化学家，对现代有机合成做出突出贡献。,在合成具有复杂结构的天然有机分子方面造诣颇高。,合成维生素,B12,时，共做了近千个实验，历时,11,年。,1953,年当选为美国科学院院士。,(1917.4.101979.7.8 ),1965,年获诺贝尔化学奖,目 录,维生素,B12,概述,维生素,B12,缺乏,定义、传统观点、现状、流调结果,维生素,B12,缺乏的原因,维生素,B12,状态的检测,维生素,B12,缺乏的临床表现,维生素,B12,缺乏的诊断治疗,维生素,B12,VitB12,是唯一含金属元素的维生素,因含钴而成红色,人体自身不能合成，完全依赖食物,肉、蛋、鱼、肝中含量丰富,不存在于植物中（紫菜、海藻例外）,维生素,B12,代 谢,胃酸：解离、释放,壁细胞分泌,R,蛋白,小肠上段内因子,回肠上皮细胞受体；,转钴胺蛋白,（,TC I,II,and III,）,组织细胞受体内吞,线粒体转化活性形式,代 谢,VB12,存在肠肝循环,每日需要量,成人,2-5ug/d,正常食物摄入,5-15ug/d,体内储存,80%,位于肝，总量约,2-5mg,。,可以进入脑脊液,主要由尿排出，部分从胆汁排出,生理作用,细胞内生理作用：,胞浆：,MeCbl,，,MTR,的辅酶，催化同型半胱氨酸,蛋氨酸,线粒体：,AdoCbl,，,MUT,的辅酶，催化,MM-CoA,Su-CoA,生理作用,甲钴胺缺乏时，甲基化反应被抑制,核酸,- ,巨细胞贫血,髓鞘磷脂,-,脱髓鞘,神经递质,- ,痴呆、精神症状,特点：,可以通过补充叶酸纠正,客观指标：,血浆同型半胱氨酸（,homocysteine,tHcy,）升高,生理作用,腺苷钴胺缺乏时，甲基丙二酰,CoA,无法代谢,丙酰,CoA,进入三羧酸循环,- ,毒性作用,奇数碳脂肪酸参与髓鞘合成,- ,脱髓鞘,特点：,不能通过补充叶酸纠正,客观指标：,血、尿甲基丙二酸,（,methylmalonic,acid, MMA,）,升高,目录,维生素,B12,概述,维生素,B12,缺乏,定义、传统观点、现状、流调结果,维生素,B12,缺乏的原因,维生素,B12,状态的检测,维生素,B12,缺乏的临床表现,维生素,B12,缺乏的诊断治疗,维生素,B12,缺乏,血清,B12,水平,15mol/L,（,5-15,）；,血清甲基丙二酸（,MMA,）水平,300nmol/L,（,80-560,）；两者敏感性高，后者特异性强,维生素,B12,缺乏,传统观点,很少见,主要为恶性贫血和脊髓亚联合变性,易于诊断,维生素,B12,缺乏的现状,Framingham,社区老人,12%,a,英国,Banbury,社区老人,13%,b,荷兰住院老年病人,30%,40%,c,以色列 居家老人,12.6%,d,住院老人,15%,e,南亚人,22%,Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PWF, et al.,Prevalence of,cobalamin,deficiency in the Framingham elderly,populationJ,. Am J,Clin,Nutr, 1994,60:2.,van Asselt DZ, Blom HJ, Zuiderent R, et al.,Clinical significance of low,cobalamin,levels in older hospital,patientsJ,.,Neth,J Med, 2000,57:41.,Figlin,E,Chetrit,A,Shahar,A,er,al. High,prevalences,of vitamin B12 and folic acid deficiency in elderly subjects in Israel. Br J,Haematol, 2003,123:696.,Shahar, A,Feiglin, L.,Shahar, DR., et al. High prevalence and impact of subnormal serum vitamin B12 concentrations in Israeli elders admitted to a geriatric,hospitalJ,. J,Nutr,Health Aging, 2001,5:124.,Gupta AK,Damji,A,Uppaluri,A. Vitamin B12 deficiency. Prevalence among South Asians at a Toronto,clinicJ,. Can,Fam,Physician, 2004,50:743.,维生素,B12,缺乏的患病率,不同年龄人群维生素,B12,缺乏的患病率,不同年龄组患者维生素,B12,水平,(pg/ml),目录,维生素,B12,概述,维生素,B12,缺乏,定义、传统观点、现状、流调结果,维生素,B12,缺乏的原因,维生素,B12,状态的检测,维生素,B12,缺乏的临床表现,维生素,B12,缺乏的诊断治疗,维生素,B12,缺乏的原因,维生素,B12,代谢阶段,维生素,B12,缺乏原因,单纯（,solely,）通过食物摄入,严格的素食者、酗酒,消化阶段,胃液分泌（,HCl,和胃蛋白酶），内因子，胰腺和胆汁分泌，肠肝循环,胃切除术；胃酸缺乏；恶性贫血；胃癌、淋巴瘤等,吸收阶段,老年人首要因素（,60-70,）,回肠切除；,萎缩性胃炎（老年人,40,）,；胰腺炎；肠微生物或绦虫感染；,由钴胺转运蛋白转运,先天性钴胺转运蛋白缺陷,由不同的细胞内酶在细胞内代谢,不同细胞内酶的先天性缺乏,危险人群,自身免疫疾病患者：类风湿性关节炎、甲状腺功能减退,糖尿病、营养不良、吸烟、大量饮酒、应激状态者,胃肠疾病患者：黏膜萎缩、谷胶所致肠病、克隆病,胃肠切除、胃手术、氧化亚氮麻醉、麻醉,/,手术不良反应者,女性妊娠合并症及胎盘异常大者,眩晕、乏力、食欲丧失、体重减轻、记忆差者,进食障碍疾病患者：厌食症、易饿症（,Bulemia,）,素食者,应用影响,B12,药物者：制酸剂（兰索拉唑、奥美拉唑、碳酸钙等）；二甲双胍、多种抗抑郁剂,目录,维生素,B12,概述,维生素,B12,缺乏,定义、传统观点、现状、流调结果,维生素,B12,缺乏的原因,维生素,B12,状态的检测,维生素,B12,缺乏的临床表现,维生素,B12,缺乏的诊断治疗,用于诊断维生素,B12,缺乏的检测指标,血浆指标,原理,优点,缺点,维生素,B12,降低,易行，价廉,不同方法参考值变化大,敏感性和特异性成问题,结合咕啉降低时有假阳性,结合咕啉增加时有假阴性（如慢性髓性白血病）,甲基丙二酸,（,MMA,）,增高,敏感性强,不易行，昂贵，,肾功能减退时有假阴性,总同型半胱氨酸,（,tHcy,）,增加,敏感性强,特异性低,受生活方式因素的影响（如吸烟，饮酒，喝咖啡）,叶酸缺乏时假阳性,B6,缺乏时假阴性,肾功能减退时假阳性,总钴胺转运蛋白,（,Holo TC,）,降低,预期敏感性高,特异性需进一步证实,维生素,B12,缺乏不同阶段的检测,维生素,B12,缺乏患者的血液学检查,维生素,B12,缺乏患者的电生理检查,目录,维生素,B12,概述,维生素,B12,缺乏,定义、传统观点、现状、流调结果,维生素,B12,缺乏的原因,维生素,B12,状态的检测,维生素,B12,缺乏的临床表现,维生素,B12,缺乏的诊断治疗,VitB12,缺乏的临床表现,早期无症状,临床症状表现繁杂，轻重不一,“经典”症状,巨幼红细胞贫血，,40,缺乏,神经精神症状,消化系统：,Hunter,舌炎、黄疸等,生殖系统：阴道黏膜萎缩、慢性阴道和尿路感染,其他：静脉血栓栓塞性疾病、心绞痛等,B12,缺乏,/HHcy,所致主要临床症状（,1,）,系统,表现,注解,血液系统,巨幼红细胞性贫血,，中性粒细胞分叶过多，再生障碍性巨细胞贫血,常见,孤立的血小板减少症和中性粒细胞减少症；全血细胞减少症,少见,溶血性贫血；血栓性微血管病（存在裂红细胞）,非常罕见,神经精神,亚急性脊髓联合变性；,共济失调及痉挛步态,经典,感觉性多神经病；感觉,-,运动多神经病,常见,脑神经及自主神经病，包括视神经炎、视神经萎缩、嗅觉障碍；二便失禁,少见,高级功能改变：痴呆，卒中和动脉粥样硬化（高同型半胱氨酸血症）；帕金森综合征；抑郁；精神分裂症样症状；头痛；记忆力下降,在研究中,Andres E, Loukili NH, Noel E, et al. Vitamin B,12,(cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ, 2004, 171(3): 251-259.,B12,缺乏,/,HHcy,所致主要临床症状,（,2,）,系统 表现 注解,循环,动脉粥样硬化、冠心病,1.,Hanke,y,GJ,. Lancet,，,1999,354,：,407-413,2. Eikelboom JW ,et Al. Stroke,2000,31, (5):1069-1075,3. Moller J ,et al. Scand J Clin Lab Invest , 2000 ,60 (6) :491-500,Hcy,是动脉粥样硬化的预测因子,1,消化,Hunter,舌炎；牙龈出血；黄疸；乳酸脱氢酶和胆红素升高,典型,消化不良、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、食欲不振,在研究中,生殖系统,阴道粘膜萎缩和慢性阴道和尿路感染（特别是真菌病）；生殖力降低和反复流产,在研究中,合并慢性疾病状况,脊髓亚急性联合变性,（,subacute combined degeneration of the spinal cord,，,SCD,）,维生素,B12,缺乏引起的神经系统退化、变性疾病。,临床表现为双下肢痉挛性瘫痪，深感觉减退、共济失调及周围神经障碍等,SCD,病因和病理,病因,：, 维生素,B12,缺乏及吸收不良,血液中运钴胺蛋白缺乏或异常,抗内因子及抗胃壁细胞抗体,病理特点,：,维生素,B12,缺乏引起病变主要在,脊髓后索,，不同程度地波及脑和脊髓白质、视神经及周围神经。,以脊髓病变最为典型，多见于,脊髓颈胸段,SCD,影像学特点,脊髓损害主要表现,MRI,为长条状等,T1,长,T2,异常信号。,MRI,阳性表现以后索明显多见，仅少数同时发现侧索病灶。,增强扫描病灶一般无强化。,普通扫描所见髓内长,T2,异常信号为脊髓脱髓鞘后水份增加所致，而增强扫描所见强化表现为血,-,脊髓屏障破坏以及脊髓肿胀所致。,SCD,临床特点,多在中年发病，亚急性或慢性起病。,临床症状为多样性。,神经功能障碍严重程度与病程有密切关系，即病程越短神经受损越轻。,血液学方面与神经系统的相关关系是红细胞比容越高神经病变越严重。,SCD,临床特点,Healton,等回顾分析,143,例维生素,B12,缺乏患者,症状：,105,例（,74%,）有,NS,受累表现，单纯感觉异常和麻木占,33%,，单纯共济失调占,9%,，记忆力下降占,3%,。,体检：,发现单纯神经病变占,25%,，脊髓病变占,12%,，两者均有占,41%,。双侧大脑功能障碍占,8. 1%,，包括痴呆、妄想、幻觉、抑郁等。,神经检查正常而主诉感觉异常的占,14%,。,Medicine,，,1991,，,70,：,229-244.,我国,SCD,不同于国外临床特点：,发病年龄偏低，多在,60,岁以前发病。,男性发病明显多于女性。,伴发恶性贫血的比例低于国外报道。,电生理检查结果特异性不高。,男，,62,岁,.,有萎缩性胃炎。,恶性贫血,MCV103,，严重脊髓病。,B12,缺乏,147 pg/mL (186-687 pg/mL),，,B12,治疗后临床及,MRI,好转。,Neurology,2004;63;592,病 例,1,病 例 2,女性，,33,岁。既往体健。,双下肢远端感觉异常、尿失禁伴胃部疼痛,10,个月。,体格检查：,舌炎。四肢肌力,5,级，膝腱及跟腱反射消失，两下肢关节位置觉缺失。,Romberg,征阳性。,化验检查：,Hb,121 g /l, MCV 91,。,血清维生素,B12 30pg/ ml (200-700 pg /,毫升,),叶酸正常。,MRI,T2WI,示,C1-T1,脊髓后索高信号,高度提示,SCD,。,诱发电位无异常。,骨髓穿刺：未见髓样巨幼红细胞。,European Journal of Internal Medicine 19 (2008) 143145,Learning points,SCD may reveal,cobalamin,deficiency.,Cobalamin,deficiency can be responsible for neurological manifestations even without hematological abnormalities.,MRI can help to evoke the diagnosis of SCD due to,cobalamin,deficiency.,European Journal of Internal Medicine 19 (2008) 143145,病 例 3,女性,73,岁。,主诉：渐进加重的走路不稳伴尿急,10,年,10,年前开始出现每行走,100m,后双下肢无力，休息,30min,缓解。当时核磁示腰椎管狭窄,L5,椎间盘突出。,VB12,正常,.,病患遂行简单椎板切除术,但她的步态不稳继续恶化。后复查颅脑及全脊髓,MRI,未见异常。,此次来诊：痉挛性下肢轻瘫 ，末梢本体感觉消失,VB12:250,ng/l,血红蛋白,87g/l,平均红细胞体积,98,叶酸正常。,血清,MMA:722,nmol/l,(73271),。,检测,TC-II 202,ng/l,(402930,）,.,给予,VB12 1mg,im,qod,共,3,个月， 治疗后症状虽无明显好转，但亦未再有所加重。,复查,MMA: 316,nmol/l,.,同型半胱氨酸：,12.7,mmol/l,( 515),。,提示组织利用,VB12,功能改善。,Pract Neurol 2009; 9: 3741,PRACTICE POINTS,A normal serum vitamin,B12 level,does not accurately reflect the underlying tissue availability of cobalamin and,may be falsely reassuring,.,In the presence of a clinical picture suggestive of SCD of the spinal cord,methylmalonic acid or homocysteine levels should be measured,to exclude functional vitamin B12 deficiency.,对,B12,缺乏所致神经疾病的新认识,阿尔茨海默病：,B12,和叶酸与认知、语言表达及空间立体记忆等有关。,直立性低血压：,B12,缺乏与自主神经功能及血流动力学变化有关。,抑郁症及心境障碍：,流行病学研究表明，维生素,B12,缺乏与抑郁症有关。,B12,与痴呆、记忆、认知、抑郁、,tau,蛋白磷酸化的关系及其免疫调节的确切机制仍不清楚，有待临床、神经生理、生化及免疫等方面的深入研究！,J. Nutr. 137: 17891794, 2007.,Of 24 studies that met eligibility criteria,16 were determined to be of fair quality.,Studies,did not reveal an association,of vitamin B-6 and vitamin B-12 blood concentrations with cognitive-test performance or Alzheimers disease, nor was B-vitamin dietary intake associated,ith,cognitive function.,Higher plasma,homocysteine,concentrations were associated with poorer cognitive function.,Although the majority of studies indicated that low blood,folate,concentrations predicted poorer cognitive function, data supporting this,associationwere,limited,because of the heterogeneity in cognition-assess,mentmethodology, and scarcity of good quality studies and standardized threshold levels for categorizing low B-vitamin status.,J. Nutr. 137: 17891794, 2007.,There is currently,no evidence,to suggest that vitamin B12 and folate are effective in the routine treatment of Alzheimers disease but,trials are ongoing,which will provide type 1a evidence (B),J Psychopharmacol,2006 20: 732,B12,缺乏,/HHcy,神经元毒作用,2,Hcy,通过特殊的模块转运，进入神经元细胞,3,Hcy,过度激活,NMDA,受体，导致神经元凋亡,2,Hcy,可影响,DNA,甲基化，导致,DNA,链的断裂,4,B12,缺乏致病机制,-,高,Hcy,血症,神经疾病,1.,王岚,蒋雨平,. ,中国临床神经科学,2000,8(2):139-141,2.,刘军等,中华神经医学杂志,2009,8(7):670-673,3. Griffiths R. Neurosci Lett,1992,147(2):175-178,4. Blount BC. Proc Natl Acad Sci USA,1997,94(7):3290-3295,神经元,DNA,合成,SAM,甲基转运,髓鞘转换,1,甲基丙二酸,CoA,丙酰,CoA,奇链脂肪酸,髓鞘形成,/,甲基化,1,Hcy,转换为,SAM,甲基提供,髓鞘甲基化,（髓鞘甲基化有利于髓鞘结构,的稳定性和致密性）,髓鞘形成,髓鞘脱失、轴索变性,甲钴胺缺乏,腺苷钴胺缺乏,B12,缺乏致病机制,-,高,Hcy,B12,缺乏,/HHcy,氧化应激,过氧亚硝酸盐,抗氧化酶,脂质过氧化物,白细胞和血小板,白细胞粘附,趋化作用,血小板聚集,血管和细胞结构,胶原合成,膜纤维化,线粒体破坏,内皮破坏,止血,凝集反应,组织因子,纤溶,内皮功能,NO,生物利用度,ADMA,合成,Maike Wolters. Preventive Medicine. 2004,39:1256-1266.,动脉粥样硬化,目 录,维生素,B12,概述,维生素,B12,缺乏,定义、传统观点、现状、流调结果,维生素,B12,缺乏的原因,维生素,B12,状态的检测,维生素,B12,缺乏的临床表现,维生素,B12,缺乏的诊断治疗,维生素,B12,缺乏的诊治流程,筛查维生素,B12,缺乏：,所有营养不良的老年患者,养老院或精神病院的所有病人,所有具有维生素,B12,缺乏的血液或神经精神表现者,证实维生素,B12,缺乏的诊断：,检查血清维生素,B12,水平（,总同型半胱氨酸水平）,是,不进一步检查,否,血清维生素,B12,水平,150pmol/L,不进一步检查,有饮食缺乏吗？,是,否,治疗,有吸收不良吗？,有恶性贫血吗？,检测血清抗内因子抗体,进行,Schilling,试验,用维生素,B12,治疗,每,3,5,年进行内镜胃癌监测,是,否,+,否,用维生素,B12,治疗,用改良的,Schilling,试验证实食物维生素,B12,吸收不良综合征的诊断,-,查找吸收不良的可能原因,病史提示后,80cm,小肠疾病：克隆病；淋巴瘤；结核；淀粉样变；硬皮病；,Whipple,病；腹部疾病,胃切除术或后,80cm,小肠手术切除,药物：秋水仙素；消胆胺,慢性胰腺炎或胰腺切除,用维生素,B12 125g/d,口服,1,月以上进行试验性治疗,复查血清维生素,B12,水平,是,药物治疗的几种观点,对无临床症状的低维生素,B12,水平者不治疗,对所有低维生素,B12,水平的患者治疗，诸多受益,对所有老人就给与补充治疗，但对,B12,水平正常者的弊端尚不明,对低叶酸者先补充叶酸,B12,缺乏的药物治疗,由于病因难以去除，理论上需维持终生,严重神经症状：建议非口服治疗,Emmanuel,Andrs,CMAJ. 2004,171(3): 251259,Lane LA. Ann,Pharmacother,2002,36:1268-1272.,给药方式,起始治疗,维持治疗,肠外,1000g/d,1w,；然后,1000g/w,1m,非恶性贫血：,1000g/m,，直至治愈,恶性贫血：,1000g/m,，终身用药,口服,1000g/d,，,1,个月,摄入不足或食物中,B12,吸收不良：,125-500g/d,恶性贫血：,1000g/d,用药注意事项,大量应用维生素,C,可降低维生素,B12,血药浓度,胆消胺可减少维生素,B12,的吸收,可有哮喘、荨麻疹、湿疹，甚至过敏性休克,面部浮肿、寒战、神经兴奋、心悸,尿酸增高，诱发痛风,用药期间注意低血钾,促进恶性肿瘤的生长,恶性贫血缺乏内因子，不能肠道给药,小 结,症状表现不典型，往往不能被及时发现,建议对于,65,岁以上人群常规检测血清维生素,B12,、叶酸、同型半胱氨酸水平,发现维生素,B12,缺乏，及时进行临床干预,Vitamin B 1 2 ?！,Thanks,谢谢观赏,