浅谈基因多态性对口服降糖药物治疗效果影响

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,浅谈基因多态性对口服降糖药物治疗效果的影响,1,我的医疗选择,安吉丽娜,朱莉致纽约时报的信,时间：,2013,年,5,月,14,日,内容：,我是,BRCA1,基因携带者，这种基因存在着缺陷，会导致罹患乳腺癌和卵巢癌的风险大幅提高。,做出接受乳房切除手术这一决定并非易事。然而，我很高兴自己做出了这样的决定。现在，我的乳腺癌发病率已经从,87%,降至,5%,以下,引 言,2,乔布斯的抗癌历程,20032011,年 抗癌治疗,8,年,胰腺癌,癌症之王,1,年死亡率,80%,曾花,10,万美元检测,EGFR,等,肿瘤基因及全基因测序,，指导易瑞沙等靶向,抗肿瘤药物的个体化治疗,在接受有关基因检测问题采访时曾表示：“我要么是第一批以这种方式击败癌症的人，要么是最后一批死于癌症的人。”,他因看好个体化治疗前景，向基因测序公司,Foundation,公司融资,1350,万美元。,引 言,3,-,药物治疗的效果因人而异，研究表明,：,性环氧抑郁药的有效率为,62,-,以选择性环氧化酶,-2,抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗效仅为,80,-,抗抑郁药的有效率为,62,-,抗哮端药和抗心律失常药分别为,60,-,抗糖尿病药为,57,-,抗急性偏头痛药为,52,-,预防偏头痛药为,50,-,抗丙型肝炎病毒（,HCV,）药的有效率为,47,-,抗尿失禁药为,40,-,抗阿尔茨海默病药仅为,30,-,而抗肿瘤药更低，仅为,25,-,同时，各种药物不良反应的发生率也相差很大，有的人仅仅接触,极微量青霉素即发生过敏反应性休克，有的甚至死亡，而更多的,人则无不良反应,4,胰岛素及其衍生物,磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-,糖苷酶抑制剂,格列奈类胰岛素促泌剂,(Meglitinides),胰岛淀粉样肽,(Amylin analogues),：普兰林肽注射液,二肽基肽酶,抑制剂,(DPP4-I),胰高血糖素样肽受体激动剂,(GLP-1);,利拉鲁肽、艾塞那肽注射,钠,-,葡萄糖共同转运体抑制剂,(Sodium-Glucose Co-Transport Inhibitors; SGLTs-I ),全球现有,10,大类抗糖尿病药物,5,当前,T2D,的控制率仅约,40%,，而,T2D,却占全部糖尿病患者的,90%95%,Presented by,Trudy N. Griffith BSc. Pharm (Hons),13 August 2010,6,中华医学会糖尿病学分会,2011,年,2,月,11,日在“诺和诺德糖尿病论坛”上公布的一项糖尿病患者调查结果显示：,糖化血红蛋白,(HbA1C),以,为标准，有的受访者不达标,；如以,.,为标准，则有,77,的受访者血糖控制不达标,。,这项调查启动于年，全国共有,家医院、,143,123,名患者参及。中华医学会糖尿病学分会主任委员纪立农介绍说，这是国际上迄今规模最大的型糖尿病患者调查，也突破了国内以往局限于大城市大医院的调查范围，受访患者来自全国各地各级医院。,国人服用降糖药,77%,未达标,7,PGx,使,T2D,的药物治疗迈向个体化,Pharmacogenomics in type II diabetes mellitus management: Steps toward personalized medicine,迄今,经全基因组扫描,(genome-wide association scans),和侯选基因,*,(candidate gene),的研究表明,糖尿病药物治疗的个体差异,目前认为至少及,四类降糖药,相关,.,*,候選基因,:,一個位于被怀疑及某疾病有关的染色体区域中的一段基因,由转录出來的蛋白质推測為造成疾病的基因,.,Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,8,什么是药物基因学及药物基因组学,?,Pharmacogenetics:,研究单个基因及个体药物反应差异的相关性,Pharmacogenomics:,研究多个基因或整个基因组及个体药物反应差异的相关性,目前已将二者统一称为,PGx,.,9,药物代谢酶,:,如影响药物代谢的细胞色素,450,等的多态性,;,药物转运蛋白,:,如影响药物吸收、分布和排泄的,-,糖蛋白的多态性,;,受体或靶位,:,如,肾上腺素能受体的多态性,;,离子通道,:,如钙离子通道的多态性,;,信息通路的靶点,:,如酪氨酸激酶等,;,这些都是生物标记物,(Biomarkers),它们的多态性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多样性,。,基因多态性表现在何处？,10,药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制,药代动力学,药效动力学,药物疗效和毒性的个体差异,基因组,基因变异,(,单核苷酸多态性,),药物靶点,药物转运体蛋白,药物代谢酶,11,CYP450的活性组成,12,影响大多数口服降糖药代谢的,P,450,主要途径：,CYP2C8,、,CYP2C9,、,CYP3A4,次要途径：,CYP1A1,、,CYP2C19,、,CYP2D6,其中,CYP2C8,、,CYP2C9,的基因多态性对药物代谢的影响较大,13,CYP450基因的多态性,各种基因位点突变、基因缺失或基因重复使得,CYP450,家族同工酶产生了数量众多的等位基因，其中，,CYP2C9,、,CYP2C19,和,CYP2D6,呈现出复杂的多态性，从而直接导致了药物剂量在不同个体、不同种族之间的差异， 造成临床用药的复杂性，并致使大量药物副作用的发生。,14,服用磺脲类药物的患者中有,10-20%,既使服用最大推荐剂量血糖水平仍然不能达标,称为,原发性磺脲类无效,(“,primary sulfonylurea failure,”,）,Lancet,1998,352, 837-853,服用磺脲类药物的患者中有,5-10%,开始有效,以后逐渐无效,称为,继发性磺脲类无效,(“,secondary sulfonylurea failure,”),Diabet. Med.,1998,15, 297-303,.,是由于作用于,K,ATP,通道的 、分别由,KCNJ11,和,ABCC8,编码的,Kir6.2,and,SUR1,受体以及代谢磺脲类药物的,CYP2C9,发生变异,原发性磺脲类无效及继发性磺脲类无效,15,CYP2C9*2:,是单核苷酸中的外显子,3,位由,C T),其活性仅是正常功能者的,40%,左右,;,CYP2C9*3:,是单核苷酸中的外显子,7,位由,A C) ,其活性仅是正常功能者的,10%,左右,;,两种最重要的,CYP2C9,基因多态性,16,携带杂合子,CYP2C9*1/*2,和纯合子,CYP2C9*3/*3,的患者,及携带野生型,CYP2C9*1/*1,的患者相比,可分别减少,甲苯磺丁脲、格列本脲,以,及格列吡嗪,的肾清除率,16%,、,50%,和,20%,携带纯合子,CYP2C9*2/*2,的患者,及携带野生型,CYP2C9*1/*1,的患者相比,可分别减少,甲苯磺丁脲、格列本脲,的肾清除率,75%,和,90%,。,CYP2C9,基因多态性影响磺脲类药物疗效,17,CYP2C9,基因多态性,及磺脲类等的清除率,18,Kir6.2,亚单位：多态性增加磺脲类药物治疗失效风险,SUR1,：多态性可能导致,KATP,通道失活和胰岛素过度分泌,19,CYP2C9,其基因变异有：,CYP2C9*3,CYP2C8,其基因变异有：,CYP2C8*1,、,CYP2C8*3,SLCO1B1,（编码有机阴离子转运多肽）,: solute carrier organic anion transporter family,member 1B1),其基因变异有,521TT, 521TC,521CC,Pharmaceuticals (Basel). 2010 August 1,; 3(8): 26102646,Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,涉及格列奈类的基因多态性,20,研究表明,CYP2C9*3,可,减少,格列奈类的清除,而,CYP2C8*3,则,增加,格列奈类的清除。,Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-302,2C9,基因影响格列奈类的清除,21,目前已将二者统一,主要代谢：,CYP3A4,、,CYP2C8,CYP2C8,其基因变异有：,CYP2C8*1,、,CYP2C8*3,血药浓度相比其他基因型平均下降,45%,，但降糖疗效及基因型的相关性还有待进一步研究,瑞格列奈,22,70%,由,CYP2C9,代谢，少部分由,CYP3A4,和,CYP2D6,代谢,携带,CYP2C9*3,的患者,可,显著降低,那格列奈的清除率,;,而携带,CYP2C9*2,的患者,其药动学参数及携带野生型,CYP2C9*1,的患者却相似,;,携带,CYP2C9*3 /*3,的患者及携带野生型,CYP2C9*1/*1,的患者相比,可增加低血糖的风险,特别是那格列奈剂量超过,120 mg,时,那格列奈,23,SLCO1B1,有三个等位基因,:,521TT,521TC,521CC,;,携带杂合子,521TC,和纯合子,521CC,的患者及携带纯合子,521,TT,相比,可分别显著增加那格列奈的血浓度,83%,和,76%,;,半衰期延长,78%,(p = 0.036),;,提示,SLCO1B1,基因多态性可显著增加那格列奈血浓度,可能是减少了肝细胞的摄取所致。,SLCO1B1,基因多态性对格列奈类影响,24,噻唑烷二酮类（,TZD,）,曲格列酮：,CYP3A4,、,CYP2C8,吡格列酮：,CYP3A4,、,CYP2C8,、,CYP2C9,、,CYP1A2,研究发现该类药物体内第一大药物代谢酶是,CYP3A4,，它的个体活性差异可相差,数十倍,25,为什么有些人使用二甲双胍无效？,FDA,；,1995,26,作者报告,在,20042006,年间,用二甲双胍共治疗,T2D,患者,1,799,例,以,7%!,注,:,继发性失效定义,1,需加用或换用第二种降糖药,;,2,随后的,HbA1C7.5%,。,Diabetes Care 2010;33:501506,临床证明单用二甲双胍容易发生继发性失效,27,二甲双胍为一亲水性有机阳离子,(pKa 12.4) ,是有机阳离子转蛋白,(organic cation transporters ;OCTs),包括,OCT1, OCT2,的底物,OCT1,主要在肝细胞表达,OCT2,则在肾细胞中表达,二者分別将二甲双胍转运至肝细胞内和肾脏上皮细胞内,.,Pharmaceuticals,2010;,3:,2610-2646,二甲双胍在体内的转运,28,OCT1,主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取,;,OCT2,主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄,OCT1,的变异已知有,12,个,:,S14F,R61C, F160L,S189L,G220V, P341L, R342H,G401S, V408M,420del,G465R, R488M,其中标记为红色者为,功能降低的转运体,。,Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,OTCs,的表达及其基因多态性,29,OCT1,的基因多态性,使肝细胞不能或减少摄取二甲双胍发挥降糖作用,故疗效显著降低,OCT1,的基因多态性可使葡萄糖耐量试验显著降低,凡携带,OCTs,(SLC22A1),变异型等位基因者,口服二甲双胍,2h,后,较携带野生型,(,正常人功能正常者,),患者的,血糖水平升高,尤其是携带,420del,者,终致二甲双胍的疗效更,显著降低,!,OCT1,基因多态性降低二甲双胍的疗效,30,药物代谢酶,、,药物受体,、,转运体,等基因多态性对于药物的疗效均有一定影响，通过对个体相关基因多态性的分析，可以对其易患疾病进行预测并预见其对某一药物的应答情况，弄清基因或其改变及药物的个体差异以及耐药关系，为患者“量身定制”最佳治疗方案,31,迄今资料显示,一系列基因影响着口服降糖药的疗效,为此,有关糖尿病个体化治疗的成绩及日俱增,特别是关注的焦点集中在如何保证剂量准确的领域,即防止因过量或不合理用药所致的低血糖,!,PGx,的发展为改善糖尿病的预后提供了科学依据,今后将更深入研究发展。,32,Thank you !,33,