糖尿病血管并发症的防治

单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,大家好,2,糖尿病血管并发症防治,郑州大学第二附属医院,田晨光 教授,2,学的越多,知的越多,知的越多,忘的越多,忘的越多,知的越少,为什么学？,THE MORE I STUDY,THE MORE I KNOW,THE MORE I KNOW,THE MORE I FORGET,THE MORE I FORGET,THE LESS I KNOW,SO WHY I STUDY,Why study ?,3,更新知识结构,完善思维模式,4,内 容,糖尿病是血管病吗,?,糖尿病大血管并发症发病机制,糖尿病视网膜病变防治,糖尿病早期肾病病变防治,5,糖尿病流行病学,2003,年,IDF,报告全球糖尿病患者超过,1.94,亿,2006,年,IDF,第,19,届会议报告全球成年人糖尿病患病率大于,5.7%,，糖尿病,患者超过,2.3,亿,IDF,预计,2025,年全球糖尿病患病率接近,7%,，糖尿病患者可达,3.33,亿,全球,T2DM,发病率最高是太平洋岛国瑙鲁,(Naura),和美国皮玛,(Pima),印,地安人*,目前世界,DM,人数最多,3,个国家为：中国、印度、美国,中国有超过 ？千万糖尿病患者,6,LOGO,糖尿病患病率日益增长,标化后：,9.7%,Wenying Yang,et al ,Prevalence of Diabetes among Men and Women in China,The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDCINE,2010,362,：,1090-1101,7,糖尿病慢性并发症,患病率高 致残率高 死亡率高 医药费高,心血管疾病,脑血管疾病,下肢血管病变,神经病变,肾脏病变,眼睛病变,微血管病变,大血管病变,糖尿病足,皮肤病变,8,T2DM,与正常人群各类严重疾病患病率比较,3,倍,17,倍,5-7,倍,25,倍,心脑血管疾病 失明 尿毒症 截肢,在美国，糖尿病肾病占尿毒症病人,25%,，占西方国家终末期肾病首位。,9,如果糖尿病没有血管并发症,糖尿病将不是一个重大公共健康问题,第,64,届,ADA,大会,Banting,奖得主,Brownlee,博士,10,糖尿病是血管病吗？,糖尿病与血管病伴发率高,糖尿病是冠心病等危症,糖尿病是血管病,脂肪代谢紊乱可能是疾病源头,11,心血管疾病是糖尿病病人常见、多发患病和死亡原因；,约,50%,新诊断,2,型糖尿病患者存在心血管疾病证据；,动脉粥样硬化是糖尿病患者主要死亡原因：,冠状动脉粥样硬化占,75,脑血管或外周血管病变占,25%,动脉粥样硬化性疾病占糖尿病患者住院原因,75%,糖尿病大血管病变,中国糖尿病防治指南,12,生存率,随访时间（日）,正常,糖耐量低减（,IGT,）,新发糖尿病,已知糖尿病,欧洲心脏调查：,糖代谢状况与生存率密切相关,Cardiovascular Diseases in Europe Euro Heart Survey 2006,13,糖尿病患者多死于冠心病,2,型糖尿病患者死亡率,男性,女性,伦敦,瑞士,华沙,柏林,萨格勒布,香港,东京,哈瓦那,奥克兰,亚利桑那,100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100,缺血性心脏病 脑血管疾病 其它,Morrish NJ, et al. Diabetologia. 2001;44suppl 2:S14-S21.,14,2007 ESC/EASD,糖尿病增加心脏猝死风险更加显著,心脏猝死风险,1.6,倍,2.5,倍,3.0,倍,Ryden L, et al. Eur Heart J. 2007 Jan;28(1):88-136.,15,2,型糖尿病与冠心病等同风险,Diabetes as a CHD Risk Equivalent,. “Diabetes is a cardiovascular disease.”,Circulation 1999; 100: 1134-46,16,17,高血糖促使,IMT,增厚,Temelkova-Kurktschiev TS, Koehler C, et al. Diabetes Care, 2000, 23:1830-1834,*,与健康对照组和,NGT,组相比，,达到显著统计学意义,*,与健康对照组、,NGT,组和,IGT,组相比,达到显著统计学意义,健康对照组,IGT,2,型糖尿病,NGT,N=100,N=152,N=109,N=68,IMT min(mm),IMT max(mm),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,*,*,*,*,17,AMI,应激性高血糖：死亡危险增加,Capes SE et al. Lancet. 2000;355:773-8,.,与血糖正常的患者相比未校正的,心肌梗死后院内死亡的相对危险,研究文献,高血糖,(mg/dL),0,13,OSullivan 1991,144,Lewandowicz 1979,121,Soler 1981,110,Oswald 1986,144,Bellodi 1989,121,Ravid 1975,121,Sewdarsen 1989,144,总体,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,18,高血糖降低,PCI,生存率,0.80,0.09,1.00,0.95,0.85,0.75,50,100,150,200,250,300,350,天,入院血糖,:11.1,1,年随访累积生存率,KM,曲线,p0.001,p0.001,Kardiol Pol. 2007 Sep;65(9):1031-8,接受,PCI,治疗,急性冠脉综合征,患者,n=,1027,生存率,%,PCI,：,Percutaneous Coronary Intervention,19,血管病变,胰岛素抵抗,细胞功能受损,血糖升高（糖尿病发生）,加速血管病变和动脉粥样硬化,器官损伤,冠心病,中风,肾病,视网膜病变,外周动脉病变,糖尿病并发症发病机制,20,内皮损伤血管病变,胰岛素抵抗,细胞功能受损,血糖升高（糖尿病发生）,加速血管病变和动脉粥样硬化,器官损伤,冠心病,中风,肾病,视网膜病变,外周动脉病变,？,？,糖尿病发病机制,21,Richard Olsson,Per-Ola Carlsson,The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 38 (2006) 710714,1.,胰岛内有丰富血管窦，形态类似肾小球,2.,胰岛内皮细胞具有高度通透性、细胞窗丰富，,是外分泌部位血管内皮细胞,10,倍,3.,其表面受体种类有,80%,不同于外分泌血管,内皮细胞,4 .,以葡萄糖依赖方式调节,NO,合成,5 .,胰岛血管内皮细胞不仅仅是屏障作用 而是可,以分泌多种血管活性物质、血管生成因子、,完整,RAS,系统和其他多种生长因子,胰岛内血管内皮细胞,The pancreatic islet endothelial cell,Micrograph showing the rich vascularity of a human pancreatic,islet. The microvascular endothelium is visualized by staining with the,lectin Bandeiraea simplicifolia (red).,22,?,Richard Olsson,Per-Ola Carlsson,The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 38 (2006) 710714,23,Gudbjornsdottir S et al J Clin Endocrinol Metab 88:45594564,FIG. 1. Arterial, venous, and interstitial,insulin,during a two-step clamp (study 3). Mean seam.,血管与组织中胰岛素水平,24,血管活性药物增加胰腺血流,增加胰岛素分泌，改善血糖,Z. Huang, L. Jansson and . Sjoholm Clinical Science (2007),112, 0000,25,“糖尿病就是心血管疾病” 临床新理念早已在国内外叫响,Grundy SM, et al. Circulation 1999;100:1134-1146.,26,Macfarlines Law,When a number of conflicting theories,co-exist, any point on which they all,agree is the one most likely to be wrong,27,氧化应激,引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病,“共同土壤”,Camillo Golgi lecture,2004 EASD,Munich,Germany,，,Antonio Ceriello,28,氧化应激定义,机体遭受有害刺激时，自由基产生与抗氧化防御之间失衡导致组织损伤,自由基：活性氧（,ROS,）包括超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢、一氧化氮等,抗氧化防御系统：,酶促防御系统：超氧化物歧化酶（,SOD,）过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶,非酶促防御系统：维生素,E,、,C,、谷胱甘肽,29,30,Antonio Ceriello ,ATVB. 2004;24:816,高血糖通过氧化应激造成危害,细胞内葡萄糖,和,FFA,超载,线粒体内 氧化应激,内皮细胞,受损,肌肉、脂肪组织,胰岛素抵抗,2,型糖尿病,(DM),细胞,胰岛素分泌减少,代谢综合征,心血管事件,糖耐量低减,(IGT),营养过量摄入,缺乏运动,动脉粥样硬化,30,大血管并发症治疗,降血压,降血糖,调血脂,改善血液粘滞度,抗氧化应激,31,32,国家十五科技攻关课题项目,报道,:,第二军医大学长海医院,【,分组,】,血糖和血压控制组,32,例,血糖血压和血脂控制组,32,例,血糖血压和血脂控制加维生素,E,组,32,例,血糖血压和血脂控制加复方丹参滴丸组,34,中国中西医结合杂志，,Aug 2010Vo1.30 No.8,复方丹参滴丸对,T2DM,大血管病变影响,【,观察指标,】,患者,4,周来院一次，测量血压及空腹血糖；,半年空腹测体重、腰围、臀围、胰岛素水平、,TC,、,HDL-,C,、,LDL-C,、,TG,、糖化血红蛋白；,治疗后,1,、,3,、,5,年时均行超声检查颈动脉内中膜厚度。,32,结果,:,治疗前后各项代谢指标变化比较,HDL-C,*,#,*,#,*,# #,*,#,*,#,与本组治疗前比较,*,P0.05,* *,P0.01;,与本组治疗,1,年比较,#,P0.05,# #,P0.01;,与,A,组同期比较,O P0.05;,与,B,组同期比较, P0.05;,与,C,组同期比较,P0.05,33,结果,:,治疗前后各项代谢指标变化比较,LDL-C,与本组治疗前比较,*,P0.05,* *,P0.01;,与本组治疗,1,年比较,#,P0.05,与本组治疗,3,年比较,P0.05;,与,C,组同期比较,P0.05,#,#,* *,# ,34,结果,:,治疗前后颈动脉,IMT,变化比较,与本组治疗前比较,*,P0.05,* *,P0.01;,与,A,组同期比较,O P0.05,O O P0.01;,与,B,组同期比较, P0.05;,与,C,组同期比较,P0.05,*,* *,* *,O,* *,O O,*,O O,35,结果,:,治疗前后颈动脉内中膜斑块形成情况比较,与本组治疗前比较,*,P0.01;,与,A,组同期比较,O P0.05;,与,B,组同期比较, P0.05;,与,C,组同期比较,P0.05,*,*,*,O,O,*,%,36,初步结论,病程,1,年糖尿病患者，经过,5,年随访发现在血糖控制无明显差异状态下，复方丹参滴丸能明显抑制糖尿病患者颈动脉内中膜增厚，并能显著减少颈动脉内斑块数量。,复方丹参滴丸早期干预治疗能明显延缓糖尿病患者大血管病变发生和发展,对糖尿病大血管病变有直接保护作用。,37,内 容,糖尿病是血管病吗,?,糖尿病大血管并发症发病机制,糖尿病视网膜病变防治,糖尿病早期肾病病变防治,38,39,糖尿病视网膜病变干预研究,39,早期：可无自觉症状，视力无影响,视物模糊、视力下降、眼前闪光、眼部不适,黄斑区受累：视野中心暗影、中心视力下降、视物变形,视网膜小血管破裂，进入玻璃体：黑影飘动,新生血管大量出血进入玻璃体：视力受损，仅存光感,黄斑区以外视网膜脱落：视野缺损,失明,看不清啊,糖尿病视网膜病变临床表现,40,糖尿病视网膜病变发病机制,血液黏,稠度改变,血流动力学异常,微循环障碍,细胞因子影响,IGF TGF IL-1,氧化应激与,内皮细胞损伤,遗传因素,及缺锌、镁,41,LOGO,糖尿病视网膜病变发病机制,视网膜毛细血管病理改变：周细胞减少，基底膜增厚，内皮细胞损害，红细胞改变和血小板粘性增加，使得视网膜毛细血管发生闭塞和渗漏，进而引起视网膜缺血。,42,LOGO,分期,DR,程度 眼底所见,1,期 无,DR,2,期 轻度,NPDR,仅有微血管瘤,3,期 中度,NPDR,不仅有微血管瘤但病变轻于重度,DR,4,期 重度,NPDR,出现下列任一改变,(,4,：,2,：,1,法则,),4,个象限中任何一个象限有,20,个以上视网膜内,出血点，,2,个以上象限有明确静脉串珠样改变，,1,个以上象限有明确视网膜内微血管异常,(IRMA),5,期,PDR,新生血管形成、玻璃体出血、视网膜前出血,（具备其中一项或多项）,DR,国际临床分型,43,1,2,3,内科药物治疗（西药、中药）,局部处理（光凝、冷凝）,手术治疗（玻璃体切割等）,糖尿病视网膜病变治疗,44,综合治疗,糖尿病视网膜病变治疗,内科治疗,血糖,血压,血脂,戒烟,45,分期治疗原则,1,期,2,期,3,期,4,期,5,期,内科综合治疗,中药干预治疗,中药辅助治疗,中药维护治疗,DM,NPDR,PDR,增殖前期,增殖期,增殖后期,激光治疗,玻切手术,再次手术,补激光治疗,补激光治疗,治疗建议,46,抗“三高”（阿斯匹林、羟苯磺酸钙 ）,高血粘滞、高血小板聚集、高毛细血管通透性。,自由基清除剂（谷胱甘肽、,Vc,、,SOD,）：减少脂质过氧化，保护内皮及周细胞,组胺受体拮抗剂（氯雷他定、赛庚定）：可减少视网膜血管渗透性,ACEI OR ARB,：,改善糖尿病高血压患者眼底血流动力学环境,上皮细胞增殖抑制剂：防止虹膜新生血管形成,醛糖还原酶抑制剂（依帕司他,氨基胍）：改善糖尿病多元醇紊乱,糖尿病视网膜病变治疗,内科治疗,47,新近研究发现：,复方丹参滴丸可通过纠正血液流变性及其,成分异常、增强纤溶活性而改善视网膜微循环、,减轻视网膜组织缺血、缺氧状态，对糖网有良,好防治作用。,糖尿病视网膜病变治疗,内科治疗,48,复方丹参滴丸,【,主要成分,】,丹参、三七及冰片,【,药理作用,】,对缺血心肌有保护作用；,使体外血小板聚集率降低；,增加离体大鼠心脏冠状动脉血流量；,舒张,K,+,诱发家兔主动脉条和猪冠状动脉环收缩。,红细胞最大变形指数增高。,49,复方丹参滴丸改善微循环障碍原理,迁移,抗肥大细胞脱颗粒,抗白蛋白渗出,丹参,(,丹参素,),三七,(,三七总皂苷,),ICAM-1-CD18/11b,XO,O,2,-,O,2,H,2,O,2,O,2,-,O,2,NADH oxidase,H,2,O,2,滚动,抗白细胞粘附,SOD,catalase,SOD,catalase,抗血小板聚集,抗氧化,50,现代中药复方丹参滴丸对糖网,预防和治疗作用研究,51,LOGO,1,2,动物实验部分,临床研究部分,复方丹参滴丸对糖网防治作用研究,52,动物实验,实验模型制备：,腹腔注射链脲佐菌素（,streptozotocin,，,STZ,）,60mg/kg,腹腔一次注射，,3,天后尾静脉取血测非空腹血糖大于,15mmol/L,为造模成功,对照组：,腹腔注射生理盐水，不用丹滴，观察,6,月；,模型组：,腹腔注射链脲佐菌素，不用丹滴，观察,6,月；,干预组：,腹腔注射链脲佐菌素，用丹滴，观察,6,月,卫生部中日友好医院,53,180,天病程时处死动物，摘取眼球,视网膜微血管形态学改变观察：,1,）透射电镜观察；,2,）光镜观察视网膜微血管形态和结构,生化检测：,1,）血液流变性；,2,）,NO,、,MDA,、,GSH-PX,观察指标,54,结果：视网膜微血管形态学观察,视网膜消化铺片光镜观察（,PAS 200,）,对照组：动脉（,A,）旁毛细血管网排列比较规律、走向比较直；,模型组：动脉（,A,）旁毛细血管网排列明显紊乱；,滴丸组：病变较模型组有明显减轻。,A,A,A,55,LOGO,结果：视网膜微血管形态学观察,视网膜消化铺片光镜观察（,PAS1000,）,E P,E,E,E,E,E,P,P,P,P,E,对照组：内皮细胞（,E,）、周细胞（,P,）排列比较规律；,模型组：周细胞明显丢失、内皮细胞增生成微血管瘤样改变；,滴丸组：周细胞丢失、内皮细胞增生明显减轻。,E,56,LOGO,视网膜光镜下形态学观察（,PAS 400,）,对照组：视网膜各层排列比较规则，毛细血管无明显扩张现象；,模型组：毛细血管明显扩张 ；,滴丸组：视网膜各层排列比较规则，病变不明显。,结果：视网膜微血管形态学观察,57,LOGO,生化检测,视网膜微血管透射电镜观察（,5000,）,P,P,E,E,对照组：内皮细胞（,E,）、周细胞（,P,）周围皆有较薄一层基底膜；,模型组：周细胞明显肿胀、突向管腔，管腔明显狭窄，基底膜增厚；,滴丸组：病变较模型组明显减轻。,58,LOGO,生化检测,红细胞压积,（,%,）,注：与对照组比较*,P0.01;,与模型组比较,P0.05,*,59,LOGO,生化检测,血浆粘度（,mPa.s,）,注：与对照组比较*,P0.05,；与模型组比较,P0.05,*,60,LOGO,生化检测,全血粘度（,mPa.s,）,*,注：与对照组比较*,P0.05,；与模型组比较,P0.05,61,LOGO,生化检测,纤维蛋白原（,g,dl,）,*,注：与对照组比较*,P0.01,；与模型组比较,P0.05,62,LOGO,生化检测,6,个月,GSH-PX,、,MDA,及,NO,比较,*,注：与对照组比较*,P0.05,；与模型组比较,P300,mg/24h; /,200,g/min,期：肾功能衰竭期,Ccr,显著,Cr,83,Ccr,能,较早反映肾小球损害,正常人,90-110,ml/min,早期,150ml/min,为异常,;,用,S,cr,诊断肾衰,要在肾小球损要,50,%,Scr,才增高,Cockcroft-Gault,方程：,(140-年龄)体重(,kg),Ccr(ml/min)=, 0.85(女,),0.814,Cr(umol/L),1.,早期评价肾小球功能:,Ccr,优于,Sc,r,Ccr,是内生肌酐清除率，可反映肾小球滤过功能，肾脏功能受损时首先表现为,Ccr,下降。,Scr,是血清肌酐，正常情况下体内肌酐产生速度为每分钟,1,毫克，只有当肾脏功能失代偿时，,Scr,才能上升。,84,(2),早期发现肾病,(/,期,):,Ccr,有价值,早期(高滤过期),Ccr,增高,3040%,轻度损害,70-51,ml/min,中度损害,50-31,ml/min,重度损害,30,ml/min,早期肾功能衰竭,20-11,ml/min,晚期肾功能衰竭,10-6,ml/min,终末期肾功能衰竭,5,ml/min,85,2.,早期评价肾小管功能,(1),反映近端小管功能：,尿,2,-,MG(,早于,尿微量白蛋白出现之前）,尿,NAG,酶,(,-,N-,乙酰-葡萄糖苷酶,),(2),反映远端肾小管功能：,12,h,尿禁水渗透压,(正常,800,) ,300,200,尿比重,(,毛森他试验,),血糖/尿糖,例如：通常血糖在,10-11,mmol/L,尿糖才阳性。,远端肾小管损伤时，即使血糖不很高，尿,糖亦常呈阳性,DM,者，多数在肾小球没改变时，肾小管已有改变,86,治疗思路:控制六高、综合治疗,1.,高血糖：,HbA1c6.5%,FBG,2hPG,2.,高血压：高血压与微量蛋白尿呈显著正相关,糖尿病,1,g/24h,，,125/75mmHg,87,3.,高血脂：加重胰岛素抵抗，促进动脉硬化,CHO4.0mmol/L,LDL-C2.0mmol/L,4.,高血粘：血液粘度增高,阿司匹林复方丹参滴丸,5.,高体重：肥胖,胰岛素抵抗,是代谢障碍核心基础,腰围：男,102,cm,女,85,cm, BMI,24,6.,高蛋白尿：,ACEI, ARB,治疗思路:控制六高、综合治疗,88,糖尿病肾病治疗,ACEI,或,ARB,为首选药物，理由是：,相同降压，,ACEI,具有更大肾保护作用,肾内,RAS,活性增高，尤其,ACE,基因,D,/,D,型者,纠正“三高”状态,减少蛋白尿,减少细胞外基质形成，促进其分解,改善肾小管间质病变,89,糖尿病肾病: 阻断,RAS,机理,ACEI,仅扩张出球小动脉,入球小动脉,出球小动脉,肾小球,肾小球囊,肾小球压力,滤过率,蛋白排泄率,Valentino VA,etal. Arch Intern Med,1991;151:2367-2372,90,ACEI: Cr30ml/min,ARBs: Cr10ml/L,91,复方丹参滴丸对糖尿病,早期肾病防治,92,(一) 实验方案,1.,实验动物,SD,雄性,2,级大鼠,51,只(,220-240,g)，,中国药品生物检定所实验动物中心购买。,2.,模型制备,链脲佐菌素,(,STZ) 60mg/kg,腹腔一次注射，,3,天后尾静脉取血测非空腹血糖,15,mmol/L,为造模成功,93,3.,分组与给药方法,造模1周后,血糖,15,mmol/L,大鼠,28,只：,对照组: 无,DM,鼠+普通食物 10,模型组:,DM,鼠+普通食物 14,滴丸组:,DM,鼠+丹参滴丸食物 14,注：1.复方丹参滴丸,(50,mg.kg,-1,.d,-1,),2.实验期,6,个月。,94,(,二,),结 果,1,、,6,个月肾功能变化,95,各组6个月血肌酐比较,注：与对照组比较*,P0.05；,与模型组比较,P0.05,*,96,97,98,2,、肾小球和肾小管形态学观察,99,100,101,102,（三） 结 论,糖尿病微血管病变具有早期可预防性,复方丹参滴丸对糖尿病大鼠早期肾脏、视网膜病变具有较好预防作用,其保护作用可能与抗氧化、改善血液流变性及增强纤溶活性等有关,103,抗血小板聚集,血管内皮保护,纠正血液流变性及增强纤溶活性，改善微循环,减轻氧自由基损伤，提高机体抗脂质过氧化作用,复方丹参滴丸改善糖尿病血管病变机理,104,谢 谢,!,13838090123,tcg90123,105,