生物药剂学与药物动力学执业药师考试

单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,大家好,1,第六章,生物药剂学,2,考纲要求,3,4,考点分析 （分值 ：6-8分）,1.,生物膜的结构与性质,（）,2.药物跨膜转运机制及其特点（）,3. 胃肠道吸收影响因素（生理因素、剂型因素）（）,4.,各种非胃肠,道吸收途径的吸收特点、影响药物吸收的因素 （）,5.药物分布：概念、影响分布的因素（）,6.药物代谢：概念、代谢部位与首过效应、代谢过程、影响代谢因素,7. 药物排泄：概念、肾排泄机制、影响肾排泄因素；胆汁排泄 （肠肝循环概念）,5,第一节 药物体内过程基础知识,生物药剂学的概念,生物药剂学是研究药物及其剂型中的药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药效（包括疗效、副作用和毒性）之间关系的一门药剂学分支学科。,6,生物药剂学中研究的剂型因素：,药物的某些化学性质,药物的某些物理性质,药物制剂的处方组成,药物的剂型及用药方法,制剂的工艺过程,7,生物药剂学中的生物因素：,种族差异；,性别差异；,年龄差异；,遗传因素；,生理与病理条件差异,8,吸收（absorption）,分布（distribution）,代谢（metabolism）,排泄（excretion）,转运,（transport),处置(disposition),消 除,(elimination),一,、药物体内过程,体内过程决定药效：,吸收 药物进入血循环的速度与程度,分布 药物到达各组织和器官的能力，能否起效,代谢与排泄 药效持续时间,9,二、药物的跨膜转运,生物膜包括细胞膜和各种细胞器的亚细胞膜。,（一）生物膜的结构,生物膜的组成：类脂质、蛋白质、少量糖,膜脂:磷脂（甘油磷脂、鞘磷脂）、糖脂、胆固,糖类大多与膜蛋白结合- 糖蛋白（信息识别）；,少数与膜脂结合 - 糖脂,10,脂质双分子层结构,生物膜的结构,11,生物膜性质,膜的流动性,流动性的大小与磷脂分子中脂肪酸链的长短及不饱和程度密切相关,。,链越短,不饱和程度越高,流动性越大,。,膜结构的不对称性,膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。,膜结构的半透性,12,（二）药物通过生物膜的转运方式（）,1、被动转运： 滤过 、简单扩散,2、载体转运： 主动转运、易化扩散,3、膜动转运： 胞饮作用、吞噬作用,13,被动转运,（ passive transport ）,特征：,高浓度区, 生物膜 ,低浓度区；,不需要载体；不消耗能量;,膜对通过的物质无特殊选择性，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性;,扩散过程与细胞代谢无关.,14,主动,转运（ active transport）,特征：,- 逆浓度梯度转运；,- 需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；,- 需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；,- 存在饱和现象和竞争抑制现象；,- 存在结构、部位特异性,（VB,2,，VB,12,),;,- 受代谢抑制剂的影响。,15,易化,扩散（,促进扩散，,facilitated diffusion,）,特征：,高浓度,低浓度区扩散，不耗能；,易化扩散比单纯扩散转运速度快；,需要载体参与,，,存在饱和现象和竞争抑制现象；,存在结构、部位特异性。,16,17,膜动转运,通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的过程。,出胞作用：胰岛素的分泌,入胞作用：蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、,甘油三酸酯等大分子物质,胞饮 （pinocytosis) : 药物为溶解物或液体,吞噬 (phagocytosis)：大分子或颗粒状物,18,胞吐,胞吞,19,第二节 药物的胃肠道吸收,一、 胃肠道的结构与功能,1、胃,不是药物吸收的主要部位 ，一些弱酸性药物可在胃中吸收。 吸收机制主要是被动扩散。,2、小肠,小肠有效吸收面积很大，是药物、食物等吸收的主要途径。,药物的吸收以被动扩散为主，同时也存在其他吸收机理。,3、大肠 有效吸收面积比小肠小得多，不是药物吸收的主要部位。结肠段降解酶少，可能是蛋白质多肽类药物的理想吸收部位。,大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。,20,二、影响药物在胃肠道吸收的生理因素,胃肠液成分与性质,胃排空与胃肠道蠕动,循环系统的影响,食物的影响,胃肠道代谢,疾病因素、特殊人群,21,（一）胃肠液成分与性质：,吸收部位的pH值 ：影响药物稳定性；影响药物解离程度，从而影响药物被动扩散吸收。,胃液的pH约1-3，有利于弱酸性药物的吸收；,小肠的PH为5-7，有利于弱碱性药物的吸收；,主动转运的药物一般不受消化道pH的影响。,22,胃肠液成分,酶类 - 分解蛋白质、多肽；降解药物,胆盐 - 增加难溶性药物吸收,- 与某些药物形成不溶性盐（新霉素、制,菌霉素、多粘菌素E）,粘性多糖-蛋白质复合物（粘蛋白）,- 与某些药物结合使吸收不完全（如链霉素），,或不能吸收（如季铵盐类药物）,- 高脂溶性药物透膜屏障,23,（二）胃排空,胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。,胃空速率为一级速度过程： lgV,t,=lgV,0,-K,e,t/2.303,胃部吸收为主的药物，胃排空速率快，不利于吸收；,小肠吸收为主的药物，胃排空速率快，有利于吸收；,主动转运吸收药物： 胃排空速率慢，吸收好。,如 核黄素（V,B2,）：饭后服用吸收量增加。,24,胃排空速率快,肠道吸收,药物吸收快、起效快,主动转运药物吸收,弱酸性药物胃内吸收,胃排空速率慢,弱酸性药物胃内吸收,主动转运药物吸收,（V,B2,）,肠道吸收,药物起效,延迟,胃排空速率对药物吸收、药效的影响,25,（三）胃肠道蠕动,有利于药物的吸收。一般药物与吸收部位的接触时间越长，吸收愈好。,（四）食物,减缓一般药物的吸收；,能提高主动转运药物（如核黄素）的吸收率 ；,食物中含有较多脂肪时，能够促进胆汁分泌，增加血液循环，特别是能增加淋巴液的流速，可增加难溶性药物（如灰黄霉素）的吸收量。,26,（五）循环系统,1. 胃肠道血流速度,血流量可影响胃的吸收速度（饮酒同时服用苯巴比妥，吸收量,） ；对小肠吸收影响不明显。,2. 肝首过效应,使药物进入体循环前在肝药酶作用下产生生物转化，被降解而失活。,3. 淋巴循环,对大分子物质的吸收起着重要作用；,不受肝首过作用的影响；,对一些抗癌药的定向转运有重要临床意义。,27,三、影响药物在胃肠道吸收的剂型因素,剂型,因素,药物理化性质,1.,药物的解离度和脂溶性,2. 药物的溶出速度,3.,药物在胃肠道中的稳定性,药物剂型与制剂因素,1.剂型,2. 制剂处方,3. 制剂工艺,28,1、药物的解离度和脂溶性的影响,pH,-,分配假说：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状况和油/水分配系数的假说。,Henderson-Hasselbalch缓冲方程式：,弱酸,性药物,：pKa-pH=lg(C,u,/C,i,),弱碱,性药物,：pKa-pH=lg(C,i,/C,u,),被动扩散吸收：,非,解离,型药物易透过生物膜,弱酸性药物在胃中主要以未解离型形式存在，故吸收较好。而弱碱性药物在pH较高的小肠中更有利于吸收。,（一）药物的理化性质对吸收的影响,29,评价药物脂溶性大小的参数：油/水分配系数（Ko/w),Ko/w，,药物脂溶性 , 吸收 ,药物脂溶性,难以从类脂膜中游离出来，吸收,30,药物溶出理论:,Noyes- Whitney 方程:dC / dt = DS(Cs-C)/,Vh,固定溶出条件下,D,h,为定值,漏槽条件下,CsC,方程简化为:,dC/dt = k,S,Cs,2.药物的溶出速度,溶出过程往往成为难溶性药物,固体制剂,吸收过程的限速阶段,。,31,影响,药物溶出速度,的因素,（,1）粒径,： r,，,S,，,溶出速率,Chp规定,:,灰黄霉素: 5m以下颗粒不少于85%,；,螺内酯:10m以下结晶不少于90%,（2）润湿性,（,3,）多晶型：溶,解度：,无定形, 亚稳定型 稳定型,（4）溶剂化物：溶,解度：,有,机,溶剂化物无水物水合物,32,提高溶出速度的方法：,S,：,微粉化技术、,纳米晶技术、固体分散技术,C,S,：,成盐、制成亲水性前体药物、包合物、磷,脂复合物,润湿性,：,加入表面活性剂,33,3、药物在胃肠道中的稳定性,某些药物由于胃肠道pH、消化道中的细菌以及消化道内皮细胞产生的酶的作用，往往会降解或失活，只能采用注射或其他途径给药。,硝酸甘油在胃酸中水解失效，只能舌下给药；,红霉素在酸性溶液中易失效,青霉素在pH=1时降解反应半衰期为33秒,提高药物在胃肠道稳定性的方法：,制成前体药物和衍生物,制剂包衣,34,(二）剂型与制剂因素对吸收的影响,1. 剂型的影响,一般认为在口服剂型中，药物的生物利用度顺序大致为：,水溶液混悬液散剂胶囊剂片剂包衣片剂,35,各种剂型中药物的体内过程,36,2.,制剂处方对药物吸收的影响,37,3.,制剂工艺药物吸收的影响,混合：粉体性质、混合方式、时间、操作条件与设备将影响药物的分散均匀度与溶出。,制粒：方法不同，制得颗粒形状、大小、密度和强度不同，崩解、溶出性能也不同。,压片,压力, ，片剂崩解时间延长，溶出速度,压力至一定范围 ，颗粒破粒，溶出速度,包衣,包衣材料,、,衣膜厚度,38,生物药剂学分类系统 (BCS),：,是依据药物体外溶解性和肠道渗透性的高低，对药物进行分类的一种科学方法。,依据药物的渗透性(permeability)和溶解度(solubility)，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内体外的相关性。,四,、生物药剂学分类系统与制剂设计,39,II,溶解度低,渗透性高,溶解度高,渗透性低,I,溶解度高,渗透性高,IV,溶解度低,渗透性高,渗透性,溶解度,低,低,高,高,基于BCS的制剂设计,：,类药物：注意辅料的使用,类药物：提高药物溶出速度（Cs ，S）,类药物：改善药物透膜性能 （吸收促进剂、前体药物、微,粒给药系统、增加胃肠道滞留时间）,类药物: 改善药物溶出与膜渗透性,40,第三节 药物的非胃肠道吸收,各种非胃肠,道吸收途径的吸收特点、影响药物吸收的因素,注射给药,吸入给药,鼻腔给药,口腔黏膜给药,眼部给药,皮肤给药,可避免,肝脏首过效应的吸收途径,41,一、注射,给药,静脉注射：,无吸收过程，生物利用度100%,肌肉注射：血管丰富、吸收快,少数吸收比口服慢，如难溶性药物采用非水溶剂、药物混悬液等，注射后在局部组织形成贮库，缓慢释放。,皮下注射：皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌肉注射慢，甚至比口服慢。,皮内注射：吸收差，诊断与过敏试验。,鞘内注射：可克服血脑屏障，使药物向脑内分布。,动脉内注射：药物直接输入靶组织或器官,42,影响注射给药吸收的因素,43,二、吸入给药,肺部吸收特点：巨大的肺泡表面积：肺泡囊的数目估计达3亿-4亿，总表面积可70-100m,2,，为体表面积的25倍。,毛细血管丰富(总表面积约为90m,2,且血流量大)、转运距离小、无肝首过作用,44,影响肺部药物吸收的因素,45,三,、鼻腔给药,局部作用：杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏,全身作用： 多肽和蛋白质药物、甾体激素、抗高血压、镇痛药,优点：1.,血管丰富、渗透性,高,；,2.无肝,脏、消化道,首过作用；,3.,吸收速度快；,4.,方便易行,46,鼻腔吸收特点,主要吸收部位：鼻中隔、鼻甲,粘膜表面分布纤毛柱状上皮细胞；分泌粘液的杯状细胞,黏膜渗透性能高，吸收有效面积大,毛细血管与淋巴网丰富,黏液,组成,：95-97%的水，2-3%蛋白质、酶,；,pH5.6-6.5;,吸收途径：脂质途径；水性孔道,47,影响,鼻黏膜,药物吸收的因素,48,黏膜分为四层：上皮层、基底层、固有层、黏膜,黏膜的结构类型：,咀嚼黏膜（25%）：硬腭和牙龈表面。高度角质化,内衬黏膜（60%）：除舌背部以外的口腔组织表面，,未角质化,特性黏膜（15%）：舌背部，具有咀嚼黏膜与内衬黏膜的特性。,四、口腔黏膜吸收,药物渗透性能顺序,：,舌下黏膜颊黏膜牙龈硬腭黏膜,药物吸收,过程：,大多属于被动扩散,口腔粘膜舌静脉、面静脉和后腭静脉毛细血管,颈内静脉 （无肝脏首过作用）,49,影响,口腔黏膜,药物吸收的因素,50,五、,眼部给药,常用剂型：灭菌水溶液、水混悬液、油溶液、油混悬液、眼膏、眼用膜剂等,吸收途径,角膜渗透途径（ 脂溶性药物）,角膜, 前房 虹膜和睫状肌 局部血管网,结膜渗透途径（亲水性药物及多肽蛋白脂类药物）,结膜, 巩膜 眼球后部,结膜血管网,体循环,51,影响,眼部,药物吸收的因素,52,六、,皮肤给药,皮肤的结构,：表皮（角质层、活性表皮层）、真皮层、皮下组织,皮肤附属器：毛囊、皮脂腺、汗腺,53,药物在皮肤内的转运,1.,表皮途径,制剂释放角质层活性表皮真皮毛细血管血液循环,扩散途径：通过细胞间隙扩散、通过细胞膜扩散,2.,皮肤附属器途径,（离子型药物、水溶性大分子）,54,影响药物,经皮渗透,的因素,55,A型题,*,1,关于药物通过生物膜转运的错误表述是,A. 大多数药物通过被动扩散方式透过生物膜,B主动转运可被代谢抑制剂所抑制,C,易化,扩散的转运速度大大超过被动扩散,D主动转运药物,具有结构和部位特异性,E,易化,扩散,与主动转运均有载体介导，消耗能量,E,56,2,关于主动转运的错误表述是,A主动转运须借助载体或酶促系统,B主动转运有结构特异性，但无部位特异性,C主动转运可出现饱和现象和竞争抑制现象,D. 主动转运需要消耗机体能量,E主动转运是药物从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运的过程,B,57,3,. 影响药物胃肠道吸收的生理因素不包括,A胃肠液成分与性质 B胃肠道蠕动,C循环系统,D胃排空速率,E药物在胃肠道中的稳定性,4,可以促进,难溶性药物,灰黄霉素吸收的食物类型是,A高糖食物 B低糖食物 C高脂肪食物,D低脂肪食物 E高蛋白食物,E,C,58,* 5,肌内注射给药时，药物释放从快到慢的正确排列顺序是,AOW乳剂水溶液水混悬液WO乳剂,B水溶液水混悬液OW乳剂WO乳剂,CWO乳剂OW乳剂水溶液水混悬液,D水溶液OW乳剂WO乳剂水混悬液,EOW乳剂水溶液WO乳剂水混悬液,B,59,*6,.有肝脏首过效应的吸收途径是,(2014年）,A.胃粘膜吸收,B.肺粘膜吸收,C.鼻粘膜吸收,D.,口腔粘膜吸收,E.阴道粘膜吸收,A,60,7,药物经皮吸收的主要屏障来自,A角质层 B活性表皮层 C. 真皮层,D皮下组织 E皮肤附属器,A,8,不影响胃肠道吸收的因素是,A药物的解离常数与脂溶性,B,药物的粒度,C,药物从制剂中的溶出速度 D药物的旋光度 E药物的晶型,D,61,B型题,A,简单,扩散,B膜孔转运 C促进扩散,D主动转运 E膜动转运,1,.,大多数有机弱酸或有机弱碱在消化道内转运的机制是,2,.,水溶性小分子的吸收转运机制,3,.,K,+,，Na,+,，I,-,的膜转运机制,4.,蛋白质和多肽类药物的转运机制,1. A 2. B 3. D 4. E,62,A.需要消耗机体能量,B.小于膜孔的药物分子通过膜孔进入细胞膜,C.黏附于细胞膜上的某些药物随着细胞膜向内陷而进入细胞内,D.药物由高浓度区域向低浓度区域扩散,E.借助于载体使药物由高浓度区域向低浓度区域扩散,5,.药物经生物膜主动转运的特点之一是,6,.药物经生物膜促进扩散转运是,7,.药物经生物膜胞饮作用转运是,8,.药物透过生物被动扩散转运是,1. A 2. E 3. C 4.D,63,*8,表示弱酸吸收的Henderson-Hasselbalch的方程式是,*,9,表示弱碱吸收的Henderson-Hasselbalch的方程式是,*,10,Noyes-Whitney,方程式是,5. A 6. B 7. C,64,A.胃,B小肠,C结肠,D直肠,E十二指肠,*,11,血管丰富，是,栓剂药物,的良好吸收部位,*,12,降解酶较少，有可能是蛋白质多肽类药物吸收较理想的部位,D,C,65,X型题,*,1.,可完全避免肝脏首过效应的给药途经或剂型有,A,舌下片,B,直肠栓剂,C,吸入型气雾剂,D,经皮给药系统,E,鼻粘膜给药,ACDE,2,影响胃肠道吸收的药物理化性质包括,A解离常数 B. 脂溶性,C,粒度,D,药物在胃肠道的稳定性,E多晶型,ABCDE,66,3,影响肺部给药的因素有,A呼吸道的直径,B,药物的分子量,C,药物的脂溶性,D,呼吸道黏膜中存在的代谢酶,E患者的呼吸量、呼吸频率和类型,ABCDE,67,5,关于,易化（,促进,）,扩散的表述,正确的是,A,由载体介导转运,B需要,消耗能量,C有饱和现象,D存在竞争抑制现象,E转运速度大大超过被动扩散,ACDE,68,第四节 分布、代谢和排泄,药物分布：概念、影响分布的因素（）,药物代谢：概念、代谢部位（） 、代谢过程（）、影响代谢的因素 （）,药物排泄：概念、肾排泄机制（）、,影响肾排泄因素（）；,胆汁排泄 （肠肝循环概念）（）,69,药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，,由循环系统运送至体内各脏器组织中过程。,分布速度消除速度；,药物在体内分布是不均匀，且处于动态平衡状态中；,药物从血液向组织器官分布速度取决于血液灌流速度和,药物与,组织器官亲和力,；,药物分布与疗效密切相关（作用速度、强度）,与体内蓄积、毒副作用密切相关,一、药物的分布,70,表观分布容积（V）,-评价体内药物分布的程度的参数,定义：体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总体积，单位为L或者L/kg。,给药剂量或体内药量与血浆药物浓度间相互关系的比例常数。,V= X,0,/ C,0,V=X / C,表观分布容积建立在药物在体内均匀分布的假定条件上，不是药物真实容积。,71,药物在体内的分布大致分为三种情况：,(1)组织中的药物浓度与血液中的药物浓度几乎相等，表观分布容积V为实际体积（如安替比林）。,(2)组织中的药物浓度比血液中的药物浓度低，则V将比该药实际分布容积小，大约为0.150.30L/kg。,(3)组织中的药物比血液中的药物浓度高，则V将比该药实际分布容积大。血药浓度低，分布容积大，V值常超过体液总量。,72,血液,循环与血管透过性,药物与血浆蛋白结合能力,药物与组织的亲和力,制剂因素：微粒给药系统改变药物在体内分布,（一） 影响分布的因素 (),73,（1）体内循环与血管透过性,药物穿过毛细血管壁的速度快慢，主要取决于血液循环的速度，其次为毛细血管壁的通透性。,血液循环速度（血流量）,：,脑、肝、肾肌肉、皮肤脂肪、结缔组织,毛细血管的通透性 - 不同脏器间存在差异,水溶性小分子：微孔途径,脂溶性分子,：类脂途径,74,（2）药物与血浆蛋白结合能力,血浆蛋白结合率,血浆蛋白结合的特点,蛋白结合,具有,可逆性、饱和性、竞争性,蛋白结合可作为药物贮库,，,可降低药物的分布与消除速度，延长作用时间,，,有减毒和保护机体的作用,蛋白结合与药效,：药物相互作用，置换现象,药物向组织,转运速度取决于血液中游离型药物浓度,血浆蛋白,75,影响,药物,蛋白结合的因素,动物种差,性别,、,年龄,、,生理和病理状态,药物理化性质,给药剂量,药物与蛋白的亲和力,药物相互作用,保泰松/吲哚美辛/长效磺胺+口服抗凝血药华法林,血中游离的华法林的浓度,，而有导致出血的危险。（已发现有30多种药与华法林发生相互作用）,76,（3）药物与,组织,的亲和力,不同组织对药物的亲和力,影响,药物在体内的选择性分布,，,如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等与药物非特异性结合，引起特征分布,硫喷妥易透过血脑屏障,分布于脂肪组织,蓄积,：,当药物对某些组织具有特殊亲和性时，该组织往往起到贮库的作用。药物进入组织的速度大于从组织中解脱进入血液的速度。如药物连续使用，该组织中药物浓度有逐渐上升的趋势，这种现象称为蓄积。,77,（4） 制剂因素,将药物制成微粒给药系统（脂质体、纳米粒、微乳、胶束等），静脉注射后可明显改变原药体内分布状况。,靶向制剂设计,根据微粒分布特性进行给药系统设计,根据微粒粒径进行给药系统设计,对微粒进行结构修饰的给药系统设计,根据物理化学原理的微粒给药系统设计,78,淋巴系统转运的意义：,某些特定物质如脂肪、蛋白质类大分子体内转运必须依赖淋巴系统,传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病灶时，药物需向淋巴系统分布,药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用,（二）淋巴系统转运,79,口服或直肠给药时，一般98以上的药物直接进入血液循环转运，只有2以下很少一部分药物进入淋巴管转运。,组织间隙吸收,Mw 5000 淋巴系统转运,80,（三）脑内分布,脑组织对外来物质有选择地摄取的能力称为血脑屏障，血脑屏障的,作,用在于保护中枢神经系统，使其具有更加稳定的化学环境。,脑屏障的生理基础,无孔或少孔的的毛细血管壁；,内皮细胞连接致密，被一层连续不断的基底膜包围着；,基底膜之外有许多星形胶质细胞（富含髓磷脂）的终足把脑毛细血管约85的表面包围起来，形成脂质屏障。,81,血,脑屏障的种类,血液-脑组织屏障,血液-脑脊液屏障,脑脊液-脑组织屏障,82,药物向中枢神经系统的转运，取决于该药物在pH7.4时的分配系数和解离度。,在血浆pH7.4时，弱酸性药物主要以解离型存在，而弱碱性药物主要以非解离型存在；弱碱性药物容易向脑脊液转运。,药物的亲脂性是药物能否透过血脑屏障的决定因素。,吩噻嗪类安定药,，,例如氟丙嗪、异丁嗪、氯丙嗪、氟吩嗪以及丙嗪等均有很高的脂溶性，故均能迅速向脑内转运。,83,胎盘屏障,：,胎盘屏障对母体与胎儿间的体内物质和药物交换，起着十分重要的作用。胎盘作用过程类似于血脑屏障。,胎盘构成,胎儿绒毛膜、绒毛间隙、子宫基蜕膜,胎盘屏障（血、胎屏障）-脂质屏障,滋养上皮层、绒毛结缔组织、毛细血管内层,（四）胎儿体内分布,84,胎盘转运机制,：,被动转运和主动转运,大部分药物以被动转运通过胎盘。,非解离型药物脂溶性越大，越易透过。,分子量600以下的药物，容易透过胎盘；,分子量1000以上的水溶性药物，难以透过。,85,二、药物的代谢,药物代谢是指药物在体内发生化学结构的变化过程，即在酶参与之下的生物转化过程。,1.药物代谢与药理作用的关系,（1）代谢使药物失去活性或活性降低：,普鲁卡因、氯丙嗪,（2）代谢使药物活性增强或使药理作用激活：,非那西丁、左旋多巴、普萘洛尔,（3）代谢产生毒性代谢物：异烟肼,86,2.药物代谢酶和代谢部位（）,微粒体酶系（主要存在于肝脏,的内质,网膜,）,药物代谢酶,非微粒体酶系,（,存在于肝、血液,及其他组织）,代谢部位：,肝,脏,- 最重要代谢器官,胃肠道、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑、血液,87,微粒体酶系,存在于肝细胞或其他细胞(如小肠粘膜、肾、肾上腺皮质细胞等)的内质网的亲脂性膜上。,最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化酶系（MFO，单加氧酶） 。,特点：催化氧化反应,，,特异性不强， 酶的活性可被诱导或抑制,参与物质：细胞色素P450、辅酶II（NADPH）、分子氧、Mg,2+,、黄素蛋白、非血红素铁蛋白等,RH + NADPH + H,+,+ O,2, ROH + NADP,+,+ H,2,O,88,非微粒体酶系,存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其组织。,通常结构类似于体内内源性物质、脂溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢。,催化结合反应以及部分氧化、还原、水解反应,89,3.,代谢,反应类型与过程,相代谢：引入官能团的反应,相代谢：结合反应,（第二章 第三节）,90,3.,代谢,反应类型与过程,相代谢：引入官能团的反应,药物,氧化、还原、水解,引入极性基团,水溶性,增,加,饱和烃、烯烃、芳香烃、杂原子、杂原子（O、S、N）上烷基、脱氨、脱硫、羟化、醇、醛、胺,酯、酰胺、酰肼、腈,偶氮、硝基、羰基、羟基、双键、S-氧化物、二硫化物,91,相代谢：结合反应,内源性物质 + 极性功能基团（药物、代谢产物）, 结合物,羟基、氨基、 羧基、硝基、杂原子,氨基酸、硫酸、甲基、乙酰基、葡萄糖醛酸,92,4、影响代谢的因素,（1）给药途径 首过效应,（2）剂量与剂型 代谢酶饱和现象,（3）药物的光学异构特性 酶与受体的立体选择性,（4）酶抑制和酶诱导作用- 影响代谢酶活性,（5）生理因素（年龄、性别、个体、疾病等）,- 代谢酶活性差异,（6）基因多态性,93,三、药物排泄,排泄系指体内的药物及其代谢产物各种途径排出体外的过程。,药物及其代谢产物主要经尿液、胆汁、唾液、汗腺、乳汁等途径排泄，,肾脏是主要排泄器官,肾小球滤过,肾小管重吸收,肾小管分泌,肾排泄,94,95,影响药物肾排泄的因素,血浆,蛋白结合率 - 影响肾小球滤过,尿量,-吸收速率依赖于肾小管内液的药物浓度,药物pKa与脂溶性- 影响解离状态，被动重吸收,尿液pH值 - 影响解离状态，被动重吸收,合并用药,- 影响,蛋白结合率，尿液pH值,，,肾小管主动分泌,（丙磺舒竞争抑制青霉素在肾小管的主动分泌 ）,肾疾病,96,尿液pH值,影响,酸化尿（NH4Cl）,弱酸性药物排泄,弱碱性药物排泄,碱化尿(NaHCO3),弱酸性药物排泄,弱碱性药物排泄,97,肾清除率,在单位时间内，被肾脏完全清除的某物质的血浆容,积数称为肾脏排泄血浆清除率,简称为肾清除率。,Clr = U,V / P （ml/min）,与肾小球滤过率的关系（推测药物排泄机制）,Clr = fu,GFR 仅有肾小球滤过,Clr fu,GFR 有肾小管分泌,肾小球滤过率（GFR）：120-130ml/min,98,药物的,胆汁排泄,胆汁的形成,肝实质细胞中的分泌颗粒产生, 毛细胆管胆管肝总管胆囊,药物胆汁排泄的过程,药物,血液, 肝 ,胆汁,十二指肠,胆汁排泄是药物代谢产物的主要消除途径之一，,机体,中重要的物质如维生素A、D、E、性激素、甲状腺素及,这些药物的代谢产物从胆汁中的排泄非常显著。,99,胆汁排泄转运机制,1. 被动转运：少（甘露醇、蔗糖、菊粉）,2. 主动转运,5个转运系统（有机酸、有机碱、中性化合物、胆酸及胆酸盐、重金属）,100,肠肝循环（enterohepatic cycle）,胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中,重新被吸收的现象,生物半衰期长，血药浓度有时出现双峰,（己烯雌酚、强心苷类、,吲哚美辛、华法林、,吗啡、螺内酯等）,101,A型题,1,血液中能向各组织器官转运分布的药物形式为,A药物-血浆蛋白结合物 B游离药物,C离子型药物,D药物-红细胞结合物,E药物-组织结合物,B,2,微粒体混合功能氧化酶系统(单加氧酶)主要存在于人体的,A肝内质网 B血浆 C. 胃肠道黏膜 D肾脏,E胎盘,A,102,3,关于药物代谢的错误表述是,A药物代谢是药物在体内发生化学结构变化的过程,B参与药物代谢的酶通常分为微粒体酶系和非微粒体酶系,C通常代谢产物比原药物的极性小、水溶性差,D药物代谢主要在肝脏进行，也有一些药物肠道代谢率很高,E代谢产物比原药物更易于从肾脏排泄,C,103,4,药物的肾小管重吸收主要机制是,A 促进扩散 B 主动转运 C 被动扩散,D 膜孔转运 E 胞饮作用,5,服用弱酸性药物，当碱化尿液后，将会使药物的排泄,A增加 B减少 C不变 D不确定,E先减少后增加,C,A,104,B型题,A胃排空速率 B肠肝循环 C首过效应,D代谢,E吸收,*,1,从胆汁中排出的药物代谢物，在小肠中转运期间又重吸收返回门静脉的现象,*,2,单位时间内胃内容物的排出量,*,3,药物从给药部位向循环系统转运的过程,4 .,药物在体内发生化学结构变化的过程,1. B 2. A 3. E 4. D,105,2. 人体的药物排泄途径有,A肾排泄 B胆汁排泄 C呼吸道排泄,D乳汁排泄 E唾液排泄,3.,影响药物肾排泄的因素包括,A,.,药物与血浆蛋白结合 B,.,尿液pH和尿量 C,.,合并用药,D,.,药物剂量 E,.,肾脏疾病,ABCDE,ABCE,106,X型题,1影响药物组织分布的因素有,A组织血流量,B,毛细血管,透,过,性,C药物,脂溶性,D药物与血浆蛋白的结合,E药物与,组织的亲和力,ABCDE,107,3.,影响药物代谢的因素包括：,A,.,给药途径,B.,给药剂量与剂型,C,.,种族、年龄差异,D,.,药物脂溶性,E,酶抑制与酶诱导作用,4.,药物代谢的第,相反应,包括,A,.,氧化反应 B,.,水解反应,C,.,结合反应 D,. 聚合,反应 E,.,还原反应,ABCE,ABE,108,第九章,药物动力学,109,考点分析 （分值： 6-8分）,110,111,第一节 概述,一、药物动力学概述,药物动力学（pharmacokinetics) ：应用动力学的原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径（如静脉注射、肌肉注射、静脉滴注，口服给药等）进入机体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）等过程的动态变化规律的一门学科。,研究体内药物的存在位置、数量（浓度）与时间的关系。,112,二,、药物动力学,基本概念,（一）隔室模型（Compartment model）,药物动力学采用隔室模型来模拟机体系统，当药物,进入机体后，根据药物的体内过程和分布速度差异,，人为地将机体划分为若干“隔室”或称“房室”,以便于进行药物动力学数据分析，由此构成的药动,学模型称为隔室模型。,113,隔室模型的理论假设,模型所指的隔室不是解剖学上分隔体液的隔室，而是按药物分布速度以数学方法划分的药动学概念。,只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似，而不管这些部位的解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一个房室。,体可分为血流丰富的“中央室”（Central Compartment）和若干个血流较少的“外室”（或称周边室，Peripheral Compartment）,药物进入隔室后，很快在各组织器官间分布完毕；药物转运处于动态平衡状态,各房室之间药物转运属一级速率过程,清除（消除）总是发生在中央室,114,单室模型：,药物进入体内以后，能够迅速分布到全身各组织、器官和体液中，很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡，然后通过排泄或结构转化消除。此时，可以把整个机体看成药物转运动态平衡的“均一单元”即一个“隔室”，这种模型称为单室模型。,机体,（X(t),V),115,116,二,室,（双室）,模型,： 按,速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即“双室模型”。其中一个房室称中央室（中室），它是由血液和血流非常丰富的组织、器官,（如心脏、肺脏、肝脏及肾脏等）,等组成，药物在血液与这些组织间的分布迅速达分布上的平衡。另一隔室称为周边室（外室），它是由血液供应不丰富的组织、器官,（如肌肉、皮肤、脂肪组织,等,),组成，血中的药物向这些组织分布较慢，需要较长时间才能达到分布上的平衡。,中央室,k,10,周边室,117,118,多室模型,若在二室模型的外室中又有一部分组织、器官或细胞内药物的分布更慢，则可以从外室中划分出第三隔室。分布稍快的称为“浅外室”，分布慢的称为“深外室”，由此形成三室模型。,119,1、速率常数(rate constant),描述药物转运速率快慢的参数。,dx/dt：药物转运速率； x：药物量；,k：转运速率常数； n：级数。,n=1， k为一级转运速率常数 （单位 ：时间,-1,）,n=0， k为零级转运速率常数（单位 ：药量/时间）,(二）,药物动力学参数,120,常见的速率常数：,k,a,：,吸收速率常数,k： 总消除速率常数,k,e,：尿药排泄速率常数,k,0,：,为零级滴注（或输入）速度,k,b,：,为代谢速率常数,k,12,：双室模型中，从中央室向周边室转运的一级,速率常数,k,21,：双室模型中，从周边室向中央室转运的一级,速率常数,k,10,：双室模型中，从中央室消除的一级消除速率常数,，：分别表示分布相和消除相的混杂参数,121,消除,速率常数的加和性：,K,= k,e,+ k,b,+ k,bi,+ k,lu,+ ,式中 k,e,为肾排泄速率常数，k,b,为生物转化速率常数，k,bi,为胆汁排泄速率常数，k,lu,为肺消除速率常数。,122,2、生物半衰期,（biological half life， t,1/2,）,某一药物在体内的量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间。,生物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢的指标。,t,1/2,=,0.693/,K,123,3、表观分布容积（apparent volume of distribution V）,体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。,体内药物以等于血浆中的浓度分布时，所需要体液的理论容积。单位：L或L/kg,V=X/C,X =,VC,X：体内药物量，V：表观分布容积,C：血药浓度。,124,4、清除率（clearance, CL）,又称为体内总清除率（TBCL），是指单位时间内从体内消除含药物的血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积数。指机体在单位时,间,内清除掉相当于多少体积的流经血液,中,的药物,。,（ml/min ，L/h）,Cl,= Cl,h,+ Cl,r,125,一、单剂量给药,1、单室模型,（1）单室模型静脉注射给药：血药浓度法；尿药浓度法,（2）单室模型静脉滴注给药：血药浓度法；稳态血药浓度；达稳态血药浓度的分数；静脉停止后动力学参数；静脉滴注和静脉注射联合用药。,（3）单室模型单剂量血管外给药：,2、二室模型：二室模型静脉注射给药；二室模型血管外给药,二、多剂量：单室模型静脉注射；单室模型血管外给药。,三、非线性药物动力学,四、统计矩原理,第二节 药动学解析,126,单室模型静脉注射,给药,C t 关系式,C=C,0,e,-kt,参数求算,（K，C,0,，t,1/2,，AUC，V，Cl）,模型建立,血药浓度法,127,单室模型静脉注射给药,一、 血药浓度法解析,1.,模型建立,X,0,:,为静脉注射的给药剂量,X,:,为t时刻体内药物量,k：消除速度常数,药物消除速度方程：,X,128,体内药量,经时过程方程式：,X= X,0,e,-kt,X=VC,及,X,0,=VC,0,血药浓度经时过程方程式：,C,=,C,0,e,-kt,129,2.,药物动力学参数的求算,斜率k,截距C,0,半衰期（ t,1/2,）,表观分布容积（V）：,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）,半衰期（ t,1/2,）,t,1/2,=,0.693k,表观分布容积（V）：,清除率（Cl),Cl=KV =X,0,/AUC,130,例1： 给某患者静脉注射一单室模型药物，剂,量1050mg，测得不同时刻血药浓度数据如下：,求,k,，,t,1/2,V,，Cl, AUC以及12h的血药浓度。,131,132,回归方程 ：,lgC=-0.1355t+2.176,参数计算：,（1）,斜率=-k/2.303=-0.1355,k=0.312( h,-1,),（2）,t,1/2,= 0.693/k = 2.22(h),（3）,t=0 , C=C,0,=150(,g/ml),V=X,0,/C,0,=1050,1000/150=7000(ml)=7(L),(4) Cl= KV=2.184(L/h),(5) AUC=C,0,/k=,150,/0.312=480.7(,g/ml,h,),(6) C,12,=C,0,e,-kt,=150,e,-0.312,12,= 3.548,(,g/ml),或,lgC=-0.1355,12,+2.176,=0.55 C,12,= 3.548,(,g/ml),133,二、尿药数据法进行动力学分析,应用条件,有大部分药物以原形经肾排泄,药物经肾排泄过程符合一级动力学过程,X,:,体内药量；,k,e,:,表观一级肾排泄速率常数；,k,nr,：表观一级非肾排泄速率常数；,X,u,：尿中原型药物量；,X,nr,：通过非肾途径排泄的药物量,k= k,e,+ k,nr,134,1、尿药排泄速度法,斜率k 截距k,e,135,2.总量减量法,(,亏量法,),待排泄药物量,亏量,斜率k,截距k,e,136,单室模型静脉滴注给药,恒速静脉滴注,:,药物以零级速度k,0,输入体内，以一级速度消除,0tT（滴注时间）,体内药物量,变化速度：,2. 血药浓度,与时间t的关系,：,1.,体内药量与时间t的关系,：,137,3.,稳态血药浓度（Css）,当t时，e,-kt,0,4.,达稳态血药浓度的分数fss,1- f,ss,=e,-0.693n,k=,0.693/t,1/2,t=,n,t,1/2,n=-3.323lg(1- f,ss,),138,静脉滴注半衰期个数与达坪浓度分数的关系,（*）,不论何种药物，达稳态相同分数,所需半衰期的个数相同,139,5. 负荷剂量（,静脉滴注和静脉注射联合用药,）,先静注一个大剂量，使血药浓度立即达到治疗所需Css时稳态浓度。这个大剂量称首剂量或者负荷剂量，随后恒速静滴，维持稳态浓度。,负荷剂量,由 X,0,*=,C,SS,V ，,k,0,/k,= C,SS,V,静脉滴注前同时静脉注射负荷剂量使达稳态，则体内药量在整个过程中是恒定的。,140,单室模型血管外给药,X0,Xa,X,k,a,F,K,X,0,：给药剂量,F：吸收率,X,a,: 吸收部位可吸收的药量,X：体内药量,k,a,: 一级吸收速度常数,k：一级消除速度常数,2.,C-t关系式 ：,1.,体内药量与时间的关系式,dX/dt =kaXa-kX,dX,a,/dt =-kaX,141,3.,药物动力学参数的求算,达峰时,间,t,max,峰浓度,C,max,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）,清除率Cl,142,模型特征,二室模型静脉注射给药,中央室,Xc,Vc,周边室,Xp,Vp,k,12,k,21,k,10,X,0,X,0,：给药剂量,Xc:,中央室的药量,X,p：周边室的药量,k,12,: 药物从中央室向周边室转运的一级速度常数,k,21,: 药物从周边室向中央室转运的一级速度常数,k,10,：药物从中央室消除的一级速度常数,143,1.,血药,浓度-时间关系式,参数含义：,：分布速度常数（快配置速度常数）,：消除速度常数（慢配置速度常数）,k,12, k,21, k,10,:,模型参数,， ：混杂参数,ln,C,t,分布相,快处置相,消除相,慢处置相,144,二室模型静脉滴注给药,145,二室模型血管外给药,X,0,：给药剂量,F: 吸收率 Xa : 吸收部位药量,Xc:,中央室的药量,X,p：周边室的药量,k,a,:,吸收速度常数,k,12,: 药物从中央室向周边室转运的一级速度常数,k,21,: 药物从周边室向中央室转运的一级速度常数,k,10,：药物从中央室消除的一级速度常数,146,多剂量给药,一、单室模型静脉注射给药（多剂量给药）,147,1.,第n次给药后血药浓度-时间关系式,多剂量函数,（0t,）,单剂量给药的体内药量-时间关系式的指数项前乘以多剂量函数,，即为重复给药后的体内药量与时间关系式,。,148,2.,达稳态血药浓度-时间关系式,n, e,-nk,0,(0t,),稳态最大血药浓度 (t,=0),稳态最小血药浓度(,t,=),149,二、,单室模型血管外给药,（多剂量）,1.,第n次给药后血药浓度-时间关系式,单剂量给药经时方程式中的各含t 的指数项乘以相应的多剂量函数。,2.,达稳态后血药浓度-时间关系式,150,三,、平均稳态血药浓度,多剂量给药达稳态后，在一个剂量间隔时间内（t = 0），血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时间所得的商称为平均稳态血药浓度,。,151,单室模型静脉注射平均稳态血药浓度,单室模型血管外给药平均稳态血药浓度,152,四,、首剂量与维持剂量,单室模型静脉注射,第1次静脉注射给以负荷剂量 ，经过一个给药周期时的血药浓度,等于稳态最小血药浓度 (C,ss,),min,，即最小有效治疗浓度，则,首剂量,:,153,单室模型血管外给药,若,值较大,，则,首剂量,:,154,五、多剂量给药体内药量的蓄积,蓄积系数：又叫蓄积因子或积累系数，系指稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值，以R表示。,以稳态最小血药浓度与第一次给药后的最小血药浓度的比值表示,155,单室静注,单室血管外给药,156,五、,血药浓度波动程度,波动程度 评价缓控释制剂的重要质量指标之一,波动度,157,1.,根据图形判断：,以,lgC,对,t,作图为直线者是单室模型,2.,残差平方和（SUM)判断法：,实测值与所拟合方程的理论值之差的平方和。,残差平方和越小，该模型越符合。,3.,拟合度判别法,拟合度,r,2,越大说明选择的房室模型越合理。越接近,1,越好。,4.,AIC,判断法,权重系数相同时，,AIC,越小，说明拟合越好。,5.F,检验,药物动力学模型识别,158,一、非线性药物动力学现象,与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程；,与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转运过程；,与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白结合过程；,酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。,第三节 非线性药物动力学,159,呈现非线性动力学特征的药物体内过程的特点:,药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程,消除半衰期,(t,1/2,),随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度时，半衰期急剧增大,AUC和血药浓度与剂量不成正比,动力学过程可能会受到合并用药的影响,代谢物的组成和（或）比例受剂量的影响,160,非线性药物动力学识别,静注高中低不同剂量,lnC-t几条曲线平行为线性动力学，反之为非线性动力学,以(C/X0)-t作图若明显不重合，即为非线性动力学,AUC/X,0,明显不同,比较不同剂量下t,1/2,、k、Cl是否一致,161,-dC/dt,：,是,药物浓度,在,t,时间的下降速度,V,m,为该过程的理论最大下降速度；药物在体内消除过程中理论上的最大消除速率,;,Km为米氏常数，消除速率为最大消除速率一半时的血药浓度。,米氏(Michaelis-Menten)方程,二、非线性动力学方程,162,具,Michaelis-Menten,过程的,药物动力学特征,（1）当Km C时,（2）当CKm时,163,三、血药浓度-时间关系式,164,非线性动力学参数的求算,Lineweaver-Burk方程式：,Hanes-Woolf方程式：,Eadie-Hofstee方程式：,(一）,K,m,及,V,m,的求算：,1. 根据-d,C,/d,t,求算,165,生物半衰期,t,1/2,当,C,K,m,时,当,C,K,m时,166,药时曲线下面积AUC,167,当剂量低到,X,0,/2,V,K,m,，即剂量较大，浓度较高时,，,AUC与剂量的平方成正比。剂量的少量增加，会引起AUC较大幅度增加。,168,统计矩原理或称矩量分析法。这种方法为非隔室分析法，用其分析药物的体内过程，其计算主要依据药物浓度,时间曲线下的面积，而不受数学模型的限制，适用于任何隔室。,统计矩属于概率统计范畴，系以矩来表示随机变量的某种分布特征。,最常用的有原点矩与中心矩.,第四节 统计矩分析在药动学中的应用,169,随机变量,的,k,次幂的数学期望称为,的,k,阶原点矩，记为,k,原点矩的定义,当,k,=1，,1,为一阶原点矩，常称为数学期望，记为,，即,170,中心矩的定义,随机变量,的离差的,k,次幂(,-E),k,的数学期望称为,的,k,阶中心矩，记为,k,，即,k,=,E(-E),k,.,当k=2，,2,为二阶中心矩，常称为方差，记为,171,药时曲线的统计矩含义,当一定量药物输入机体时，不论是在给药部位或在整个机体内，各个药物分子的滞留时间的长短，均属随机变量。药物的吸收、分布及消除可视为这种随机变量所相应的总体效应，因而药时曲线是某种概率统计曲线，可用药物分子滞留时间的频率或概率加以描述，继而用统计矩加以分析。,给予某一药物一个剂量后的血药浓度（C）,-,时间曲线可看作药物在体内的滞留时间的概率分布曲线。横轴（x）代表滞留时间，纵轴（y）代表它的概率。,172,1,.,零阶矩,：,将血药浓度时间曲线下面积（AUC）定义为零阶矩（S,0,）,2.