作用于肾上腺素能受体药物

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,82,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,作用于肾上腺素能受体药物,受体的分类及效应（兴奋）, ,1,收缩平滑肌，增强心肌收缩力，,增加自主活动；,升压、抗休克,2,(中枢受体) 抑制心血管活动，,抑制去甲肾上腺素、,乙酰胆碱和胰岛素的释放；,降压, ,1,增强心肌收缩力，扩张冠脉，松弛肠肌；,强心、抗休克,2,扩张血管和支气管,子宫肌松弛；,平喘、改善微循环 、防止早产,第一节 拟肾上腺素药物,主要内容,内源性拟交感胺,合成拟肾上腺素药,拟肾上腺素药的构效关系,第一节 拟肾上腺素药物,拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics）,拟交感胺（sympathomimetic amines）,儿茶酚胺（catacholamines）,分类（按作用方式）,直接作用药,肾上腺素受体激动剂,间接作用药 促进肾上腺素能神经末梢释放递质,混合作用药 兼有直接和间接作用的药物,本书介绍直接作用药和混合作用药,一、内源性拟交感胺,R,1,=OH, R,2,=CH,3,肾上腺素,、受体激动剂；,R,1,=OH, R,2,=H,去甲肾上腺素,受体激动剂；,R,1,=R,2,=H,多巴胺,、受体激动剂；,内源性拟交感胺的生物合成,NE的生物合成、贮存、释放和摄取,去甲肾上腺素的代谢,内源性拟交感胺都不宜口服,二、合成拟肾上腺素药,受体激动剂,升压、抗休克,去氧肾上腺素、甲氧明、间羟胺,、受体激动剂,升压、抗休克、平喘,肾上腺素、多巴胺、麻黄碱,受体激动剂,(,1,2,)受体激动剂,强心、平喘,异丙肾上腺素,1,受体激动剂,强心,多巴酚丁胺,2,受体激动剂,平喘,沙丁胺醇、克伦特罗,重点药物,肾上腺素,盐酸麻黄碱,沙丁胺醇,-和,b,-受体激动剂,肾上腺素,Epinephrine,麻黄碱,Ephedrine,典型药物,一）肾上腺素Adrenaline,副肾碱,结构与命名,（R）-4-2-（甲氨基）-1-羟基乙基-1，2-苯二酚,（R）-4-1-Hydroxy-2-（methylamino）ethyl-1,2-benzenediol）,光学活性,*,邻苯二酚,苯乙胺,结构特点,一）肾上腺素Adrenaline,理化性质,1,还原性,2,酸碱性,3,消旋化,一）肾上腺素Adrenaline,还原性,邻苯二酚,空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质,日光、热及微量金属离子能加速氧化,成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体,水溶液露置空气及日光中，会氧化变色,加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化,储藏时应避光并避免与空气接触,还原性,肾上腺素红,棕色多聚体,氧化反应式,酸碱性,消旋化,水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化, 速度与pH有关,-在pH4以下，速度较快,-水溶液应注意控制pH,消旋后活性降低,药典控制旋光度,*,消旋化的反应式,构型翻转,，,以,R-,构型为活性体,代谢,作用,同时具有较强的和受体的兴奋作用, 用于,过敏性休克,、心脏骤停和支气管哮喘的急救, 可制止鼻粘膜和牙龈出血, 与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血,制剂,􀂃,盐酸肾上腺素注射液,􀂃 酒石酸肾上腺素注射液,因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服,构效关系,天然或合成药物均,以,R构型为活性体,-苯乙胺的结构骨架,碳链增长或缩短均使作用降低,光学异构体与受体结合,R构型Adrenaline为左旋体, 活性比右旋体约强12倍,肾上腺素受体激动剂与其受体的三点结合模式,R构型Adrenaline为左旋体, 活性比右旋体约强12倍,（R)-Epinephrine的合成：手性拆分,酒石酸拆分,生物前体多巴胺,在体内,经过酶催化的,，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的,前药,称生物前体前药，简称生物前体,多巴胺，广泛使用的拟肾上腺素药物之一,对心脏1受体的激动作用较强,用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克,二）盐酸麻黄碱Ephedrine Hydrochloride,麻黄素,（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐,结构特点,与肾上腺素类药物相比,苯环上无酚羟基,- 碳甲基,不受COMT的影响,作用时间延长,空间位阻,稳定性增加,亦使活性降低,中枢毒性增大,*,*,两个手性中心,光学异构体,二个手性中心,，四个异构体,（-）麻黄碱（Ephedrine）,（）Ephedrine,（-）伪麻黄碱（Pseudoephedrine）,（）Pseudoephedrine,均具肾上腺素作用，但强度不同,1R，2S（-）型活性强,活性强,光学异构体,麻黄碱,（,-）Ephedrine 为1R，2S,-碳与去甲肾上腺素的R构型相同,左旋活性最强，为,临床主要药用异构体,R,R,S,伪麻黄碱,（+）Pseodoephedrine（1S，2S）,只有间接作用,中枢副作用也较小,􀁺,复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂,R,S,来源,存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱,1887年发现，1930年用于临床,生产方法, 从麻黄中分离提取,麻黄碱的制备,目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。,麻黄碱的特殊管理,麻黄碱是制造“冰毒”的前体,冰毒：,甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、,去氧麻黄素,，为纯白色晶体，晶莹剔透，外观似冰，俗称“冰毒”，吸、贩毒者也称之为“冰”。该药小剂量时有短暂的兴奋抗疲劳作用，故其丸剂又有大力丸之称。,麻黄碱的特殊管理,2000年西药感冒药PPA危机,去甲麻黄碱，,苯丙醇胺,P,henyl,p,ropanol,a,mine,PSE(伪麻黄碱),b-,受体激动剂,b,1,-受体,激动剂：,主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作,强心药,。,b,2,-受体,激动剂：,舒张支气管平滑肌，临床主要用于,平喘,。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。,-受体,主要分布,1,在心脏,2,在血管和支气管平滑肌,器官中同时存在,1,和,2,亚型,心房,1,:,2,3:1,人的肺组织,1,:,2,3:7,选择性,2,受体激动剂：,沙丁胺醇,叔丁氨基,的作用：选择性,沙丁胺醇作用特点,选择性,2,受体激动药,扩张支气管作用明显,较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久,对心脏,1,受体激动作用较弱,，,增强心率的作用为Isoproterenol的1/7,可口服,选择性的意义,用于平喘时，兴奋2受体, 作为支气管扩张剂,同时具有的对1受体的兴奋作用有心脏毒性,选择性2受体激动剂可大大,降低和消除心脏毒性,沙丁胺醇临床用途,治疗支气管哮喘,哮喘型支气管炎,肺气肿患者的支气管痉挛等,b,2,-受体激动剂前药,比托特罗,Bitolterol,可尔特罗,Colterol,b,2,-受体激动剂沙美特罗（salmeterol）,b,2,-受体激动剂：,克仑特罗,瘦肉精,【,瘦肉精】让食肉者得病,2001年11月7日，广东河源市的林女士在市场买回一些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医院的还有河源市的400多位市民。“河源毒猪肉事件”震惊国内。,三、拟肾上腺素药物的构效关系,N上取代基,对,a,-和,b,-受体效应的相对强弱有显著影响。,使,b,-效应增强最有效,的取代基为,异丙基、叔丁基和环戊基,。, ，,肾上腺素,去甲肾上腺素,异丙肾上腺素,N上取代基对,a,-和,b,-受体效应的影响,取代基逐渐增大， 受体效应减弱，受体效应增强,N-取代基作用的解释,在,受体结合部位,，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基,而,受体结合部位,没有这样的口袋,取代基增大有助于,和受体的疏水键合，,使受体变构以便与拟肾上腺素药的羟基形成氢键,苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系,拟肾上腺素药物小结,1，重点药物,肾上腺素 结构、性质、作用、代谢、合成,盐酸麻黄碱结构、性质、作用、光学异构,沙丁胺醇结构、作用,2，拟肾上腺素药物的构效关系,3,熟悉其他拟肾上腺素药：去甲肾上腺素、多巴胺、克伦特罗的结构、作用。,第二节 抗肾上腺素药物,肾上腺素受体拮抗剂,adrenergic receptor antagonists,非选择性,-受体拮抗剂,选择性,1,-受体拮抗剂,非选择性,b,-受体拮抗剂,选择性,b,1,-受体拮抗剂,重点药物,盐酸普萘洛尔,非选择性,-受体拮抗剂,酚妥拉明,Phentolamine,妥拉唑啉 Tolazoline,酚苄明,Phenoxybenzamine,选择性,1-受体拮抗剂,舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，,临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症,，降压时不引起反射性心动过速。,哌唑嗪 Prazosin,特拉唑嗪 Terazosin,多沙唑嗪 Doxazosin,选择性,1-受体拮抗剂,特拉唑嗪,Terazosin,治疗高血压和良性前列腺增生症,-受体拮抗剂分类,非选择性-受体拮抗剂,对,1,和,2,-受体均产生拮抗作用,普萘洛尔,选择性,1,受体拮抗剂,阿替洛尔、美托洛尔,非典型的受体拮抗剂,对,和受体产生拮抗作用,拉贝洛尔、塞利洛尔,非选择性,b,-受体拮抗剂,芳氧基丙醇胺,类基本结构,对,b,1,、,b,2,-受体无选择性，在治疗心血管疾病时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等 ）,因同时阻断,b,2,-受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。,普萘洛尔 Propranolol,噻吗洛尔 Timolol,美替洛尔 Metipranolol,非选择性,b,-受体拮抗剂,盐酸普萘洛尔,结构与化学名,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐,1-Isopropylamino-3-（1-naphthyl oxy）-2-propanolhydrochloride,氧代丙醇（仲醇）,仲胺,S异构体左旋活性强,药用，外消旋体,结构特点,盐酸普萘洛尔,发现,1948年，Ahlquist首次提出肾上腺素受体有,和,两种亚型。,Black设想，对冠心病的治疗：,增加冠脉流量,阻断交感神经，减少心肌耗氧量,盐酸普萘洛尔,异丙肾上腺素,是较强的-受体兴奋剂,异丙肾上腺素 DCI 丙萘洛尔,1950年，发现,3，4-二氯异丙肾上腺素（DCI）,二氯特诺,发现,盐酸普萘洛尔,Pronethalol Propranalol,丙萘洛尔,普萘洛尔,次甲氧基,芳乙醇胺,芳氧丙醇胺,盐酸普萘洛尔,发现,理化性质,水溶液为弱酸性,对光、酸不稳定,在酸溶液中，侧链氧化分解,盐酸普萘洛尔,体内代谢,水解生成-萘酚（,官能团反应,）,再成葡萄糖醛酸甙（,结合反应,）排出,侧链氧化成羧基,盐酸普萘洛尔,作用,非选择性,-受体阻滞剂 ,1,和,2,受体拮抗作用,抗心绞痛，抗高血压，抗心律失常,副作用：,诱发哮喘,盐酸普萘洛尔,合成分析,盐酸普萘洛尔,合成路线,盐酸普萘洛尔,杂质,-萘酚,未反应的,用对重氮苯磺酸盐出现橙红,盐酸普萘洛尔,选择性,1,受体阻断剂,心房以,1,为主，但同时含有1/4的,2,受体,降低药物的副作用, 较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用,选择性,b,1,-受体拮抗剂,结构特征,4-取代苯氧丙醇胺,4-胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等）,4-醚取代,N上异丙基,美托洛尔 Metoprolol,阿替洛尔 Atenolol,比索洛尔 Bisoprolol,苯氧丙醇胺,超短效,b,1,-受体拮抗剂,利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团,艾司洛尔 Esmolol,艾司洛尔,（,软药设计,）,引入易代谢失活部分,芳基碳链末端有一甲酯,易被血浆脂酶水解,水解代谢物，,仅微弱活性,超短效,b,1,-受体拮抗剂,b,-受体阻断剂的结构特点,芳氧基丙醇胺,的基本结构与,b,-,受体激动剂的,苯乙醇胺,一致,普萘洛尔,丙萘洛尔,普萘洛尔与丙萘洛尔重合,b,-受体阻断剂的结构特点,对,芳环部分,的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。,苯环对位取代,的化合物，通常对,b,1,-,受体具有较好的选择性。,阿替洛尔,普萘洛尔,b,-受体阻断剂的结构特点,b,碳原子的手性,要求与,b,-,受体激动剂一致，芳氧丙醇胺类为,S-,构型，苯乙醇胺类为,R-,构型。,优先基团顺序发生改变,而绝对构型是等同的,b,-受体阻断剂的结构特点,氨基上取代基,亦与,b,-,受体激动剂相似，常为仲胺结构，以,异丙基或叔丁基,取代效果较好，烷基碳原子数太少或,N,N-,双取代，常使活性下降,阿替 洛尔,普萘洛尔,Thank You !,不尽之处，恳请指正！,