胰岛素增敏剂治疗PCOS不孕和代谢紊乱

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,03/09/2016,#,审批编号 有效期至,博士,计划生育科主任。,卫生部同济妇产科腔镜培训基地主任。,辅助生殖技术培训基地主任,中华计划生育学会,委员,世界中联生殖医学专业委员会（第一届）,中国中西医结合学会生殖医学专业委员会（第一届） 委员,中华医学会妇产科分会内分泌学组,委员,湖北省生殖医学学会,主任委员,湖北省计划生育学会,副主任委员，,湖北省性学会,主持国家、部级、省级课题,8,项,发表,SCI,论文,40,主编、副主编、参编辅助教学参考书,6,部,多部国内外杂志编委和特约审稿人,1,胰岛素增敏,剂用于治疗,PCOS,不孕及代谢,紊乱,2,PCOS,大约占女性不孕问题的,3,0,%,无排卵性不孕的主要原因,50-60%,的,PCOS,患者超重或肥胖,3,PCOS,患者的胰岛素敏感性降低,Dunaif A. J Clin Endocrinol Metab. 1987,非肥胖健康者,非肥胖,PCOS,患者,肥胖健康者,肥胖,PCOS,患者,4,胰岛素,抵抗,高胰岛素血症,高雄激素血症,肥胖,遗传倾向,环境,多毛症,停止,排卵,不孕,代谢紊乱,血脂异常系统性炎症高血压内皮功能障碍糖尿病,心脏病,卒中,Duleba AJ. Steroids. 2012,PCOS,患者生殖,障碍,与代谢紊乱,5,Duleba AJ. Steroids. 2012,胰岛素增敏剂在,PCOS,中的作用,胰岛素,抵抗,高胰岛素血症,高雄激素血症,肥胖,遗传倾向,环境,多毛症,停止,排卵,不孕,代谢紊乱,血脂异常系统性炎症高血压内皮功能障碍糖尿病,心脏病,卒中,6,减重和运动是最好的胰岛素增敏剂,降低,5%,的体重,恢复正常,月经,改善机体对促排卵和生殖药物的反应,运动,改善,胰岛素抵抗,Goodman NF, et al. Endocr Pract. 2015,7,胰岛素增敏剂二甲双胍在,PCOS,中的作用,8,二甲双胍,Medline,：已发表,1260,篇文章,9,Zhou. J Clin Invest.,2001,Natali and Ferrannini. Diabetologia.,2006,Pau CT. J Clin Endocrinol Metab. 2014,肝,二甲双胍,肌肉,脂肪,肠,卵巢,胰腺,糖原异生,肝糖输出量,胰岛素,介导性葡萄糖,摄取,胰岛素,介导性葡萄糖,摄取,葡萄糖的肠吸收,？,类固醇,生成雄激素,对胰岛素分泌无直接影响,安全！,10,二甲双胍在促排卵中的作用,Tang,T, et al.,Cochrane Database Syst Rev. 2012,11,二甲双胍,vs,安慰剂,排卵率：,OR,1.81,(95%CI,1.13-2.93,),临床妊娠率：,OR,2.31,(95%CI,1.52-3.51,),对流产率无影响,胃肠道不良反应：,OR,4.27,(95%CI,2.4-7.59,),Tang T, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012,7,项,RCT,，共纳入,702,例患者,12,二甲双胍,vs,安慰剂：活产率,Tang T, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012,LBR: OR,1.80,(95%CI,0.52-6.16,),3,项,RCT,，共纳入,115,例患者,13,二甲双胍,+,克罗米芬,vs,克罗米芬,Tang,T, et al.,Cochrane Database Syst Rev. 2012,14,二甲双胍,+,克罗米芬,vs,克罗米芬,Tang T, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012,BMI,30,BMI,30,LBR: OR,1.16,(95%CI,0.85-1.56,),15,在克罗米芬抵抗的患者中，二甲双胍可提高排卵率,Tang T, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012,克罗米芬抵抗,克罗米芬敏感,16,二甲双胍与流产风险,荟萃分析,Palomba,S, et al.,Fertil Steril. 2010,17,二甲双胍并未降低流产风险,荟萃分析,纳入,17,项研究,总,体,OR=,0.89,(CI 0.65-1.21),克罗米芬治疗组,OR=,1.02,(CI 0.59-1.75),促性腺激素治疗组,OR=,0.84,(CI 0.24-2.95),IVF,治疗组,OR=,0.96,(CI 0.40-2.34),Palomba S, et al. Fertil Steril. 2010,18,截至,2012,年的一些结论,二甲双胍,(,单用或联合克罗米芬,),改善排卵,提高临床妊娠率,(PR),对提高活产率,(LBR),无显著性作用,对降低流产率无,显著,性作用,Palomba S, et al. Fertil Steril. 2010,19,20,Misso ML. Hum Reprod Update. 2013,二甲双胍,vs,克罗米芬：妊娠率和活产率无差异,(BMI,32kg/m,2,),21,Misso ML. Hum Reprod Update. 2013,二甲双胍,vs,克罗米芬,：流产率和,多胎妊娠,率,无,差异,22,J Clin Endocrinol Metab 97: 14921500, 2012,二甲双胍改善,PCOS,患者的妊娠率和活产率：一项多中心，双盲，安慰剂随机对照研究,23,Morin-Papunen L. J Clin Endocrinol Metab. 2012,研究目的,1.,探讨二甲双胍能否,降低早期妊娠流产率,2.,阐述,二甲双胍能否,改善妊娠率,(PR),和活产率,(LBR),24,Morin-Papunen L. J Clin Endocrinol Metab. 2012,研究方案,320,名女性随机分为二甲双胍组和安慰剂组,二甲双,胍,/,安慰剂,0,个月,3,个月,9,个月,结合其他不孕治疗,二甲双胍,/,安慰剂,直到,妊娠第,12,周,或直到,9,个月,25,Morin-Papunen L. J Clin Endocrinol Metab. 2012,二甲双胍并未降低流产率,流产率很低，但两组之间并无显著性差异：,P,=0.7,二甲双,胍：,15.2%,(12/67),安慰剂：,17.9%,(10/46),26,Morin-Papunen L. J Clin Endocrinol Metab. 2012,二甲双胍改善妊娠率,二甲双胍,53.6%,安慰剂,40.4%,差异性,13.2%,P,=,0.006,COX,回归分析二甲双胍风险比,(HR),1.61,(CI 95%,1.13-2.29,),二甲双胍需要时间,发挥其全部功效,妊娠,率,(%),治疗时间,(,天,),27,Morin-Papunen L. J Clin Endocrinol Metab. 2012,二甲双,胍,改善,活产率,差异性,13.1% P=0.014,活,产率,(%),28,Morin-Papunen L. J Clin Endocrinol Metab. 2012,二甲双胍对肥胖女性更有效？,妊娠率,非肥胖女性,BMI,27,肥胖女性,BMI,27,P,=,0.09,P,=,0.04,二甲双胍,58.6%,安慰剂,47.6%,二甲双胍,49.0%,安慰剂,31.4%,差异性,11.0%,差异性,17.6%,妊娠,率,(%),治疗时间,(,天,),治疗时间,(,天,),妊娠,率,(%),29,Morin-Papunen L. J Clin Endocrinol Metab. 2012,二甲双胍对肥胖女性更有效,？,差异性,12.2%,差异性,13.8%,活,产率,(%),30,二甲双胍联合促性腺激素,荟萃分析,Palomba S, et al. Reprod Biol Endocrinol. 2014,31,改善妊娠率与活产率,32,IVF,治疗前与治疗中应用二甲双胍,Tso,et al. Cochrane,Review.,2014,33,改善临床妊娠率,/,患者,Tso, et al. Cochrane Review. 2014,8,项随机对照研究，纳入,775,例患者,34,活产率：无确凿证据证明存在获益,5,项随机对照研究，纳入,551,例患者,Tso, et al. Cochrane Review. 2014,35,显著降低,OHSS,发生率,8,项随机对照研究，纳入,798,例患者,Tso, et al. Cochrane Review. 2014,36,二甲双胍与,PCOS,患者,的代谢紊乱,绝经,前的,PCOS,人群应用二,甲双,胍与降低代谢综合征特征,有关,Goodman,NF, et al. Endocrine Practice. 2015,Moran,et al. Fertil Steril. 2009,37,生活方式干预或应用二甲双胍可降低,T2DM,发生率,Knowler,WC, et al,.,NEJM.,2002,生活方式的改变与应用二甲双胍,均能,降低高危患者,T2DM,的发生率,生活方式干预比应用二甲双胍,更有效,安慰剂组,二甲双胍,生活方式,N=3234,，,非糖尿病患者平均随访,2.8,年,提高空腹和餐后血糖浓度,二甲双胍：,31%,(95%CI,：,17-43%),生活方式：,58%,(,95%CI,：,48-66%),糖尿病累积发生率,(%),年,38,改善治疗第,3,个,月和第,6,个,月的腰臀比值与慢性炎症,Morin-Papunen,LC, et al.,JCEM.,2000,The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 88(10):46494654,治疗时间,(,月,),39,二甲双胍对于,PCOS,患者,的代谢效应,Diamanti-Kandarakis,E, et al.,2010,Cheang KI, et al. Diab Vasc Dis Res. 2009,降低,血糖,与,胰岛素,水平,降低,胰岛素抵抗,减少,炎症标志物,(CRP),降低,甘油三酯,水平，升高,HDL,水平,一些证据,促进体重减轻,降低代谢综合征的发生率,40,二甲双胍治疗,PCOS,不孕患者,二甲双胍,发挥其疗效需要,时间,促排卵治疗前及治疗期间,超重和肥胖,的女性,(BMI,25kg/m,2,),治疗前及治疗期间，用作辅助治疗,至少,3,个,月,克罗米芬,抵抗患者,除,促性腺激素,之外,IVF/ICSI,治疗前及治疗期间,降低,OHSS,风险,妊娠试验呈阳性时停止用药,41,为什么不,应用二甲双胍呢？,Johnson P Ann Transl Med. 2014,价格低且安全性好,促进减重,作用,于,胰岛素,抵抗的,PCOS,患者的病理生理学机制,疗效,比安慰剂组更有效,与克罗米芬疗效相当,(BMI,32kg/m,2,的患者,),单排卵：不需要监测,多胎妊娠无风险,对子宫内膜无不利影响,(,与克罗米芬相比,),在,IVF,中,OHSS,风险,仅作为辅助药物,，有证据表明具有积极的疗效,胃肠道副作用,42,为什么不,应用二甲双胍呢？,Fulghesu, et al. Hum repr. 2012,Weerakiet, et al. J Obstet Gynecol Res. 2011,价格低且安全性好,促进减重,作用,于,胰岛素,抵抗的,PCOS,患者的病理生理学机制,疗效,比安慰剂组更有效,与克罗米芬疗效相当,(BMI,32kg/m,2,的患者,),单排卵：不需要监测,多胎妊娠无风险,对子宫内膜无不利影响,(,与克罗米芬相比,),在,IVF,中,OHSS,风险,仅作为辅助药物,，有证据表明具有积极的疗效,胃肠道副作用,降低剂量,(1g/,天足够吗？,),停止治疗！,43,PCOS,患者代谢紊乱的治疗,Goodman NF, et al. Endocrine Practice. 2015,PCOS,患者有代谢综合征的风险,降低风险,PCOS,患者有,T2MD,的风险,预防糖耐量异常转为,T2DM,？,但是,二甲双,胍能降低心血管疾病发病率和死亡率吗？,需要长期的研究！,44,谢谢！,45,