性激素类药及计划生育药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,雌激素类药及雌激素拮抗药,孕激素类药,雄激素类药和同化激素类药,避孕药,性激素类药及计划生育药,1,性激素主要由性腺分泌，属甾体化合物，临床用人工合成品和其衍生物,雌激素（estrogen）：卵巢卵泡膜细胞分泌,雌二醇（estradiol，E2）,孕激素（progestogen）：黄体、妊娠后胎盘分泌,雄激素（androgen）：主要由睾丸间质细胞分泌,2,下丘脑,GnRH,垂体前叶,FSH,LH,刺激卵泡发育,;,分泌雌激素,刺激精子形成,黄体生成，分泌孕激素；促进睾丸间质细胞分泌雄激素,FSH:,卵泡刺激素,LH,：黄体生成素,3,图,34-1,女性激素的分泌及调节,Gonadotropin releasing hormone(GnRH,）,follicle stimulating hormone (FSH),luteinizing hormone (LH),4,Sex Hormones and Contraceptives,5,激素的分泌调节,下丘脑,垂体,性腺,正反馈调节：排卵前雌激素，促垂体前叶分泌,LH,促排卵。,负反馈调节：黄体期,雌激素较高抑制下丘脑分泌,GnRH,FSH,，抑制卵泡发育。,孕激素较高 抑制垂体前叶,LH,分泌 抑制排卵,抗排卵避孕药：雌激素,+,孕激素，抑制排卵。,6,性激素的作用机制,性激素及其相应受体结合而发挥作用,性激素受体存在于核内,及皮质激素受体相似，性激素及其受体结合后，作用于DNA，影响转录和蛋白质合成,7,作用机制,雌激素,+,细胞核受体作用,DNA,诱导合成特异,蛋白质效应（子宫肥大，代谢）。,estrogen receptors,：,ER and ER ,ER ,：,highest abundance in the female reproductive tract,uterus, vagina, ovary , mammary gland, hypothalamus,endothelial cells, and vascular smooth muscle.,ER ,：,highest expression in the prostate and ovaries,less expression in lung, brain, and vasculature.,The two human ERs are 44% identical in overall amino-acid sequence,8,C1 雌激素类药及拮抗药,9,【化学】性激素属甾体（steroids）激素，其基本结构是甾体核,10,雌激素类药,【来源】,天然激素作用弱，常用衍生物；油剂吸收缓慢， 作用持续时间长。,天然雌激素：雌二醇（estradiol, E2）,代谢产物 ：雌酮（estrone, E1）和雌三醇（estriol, E3）等,雌激素类药物 ：炔雌醇（ethinylestradiol）、炔雌醚（quinestrol）及戊酸雌二醇（estradiolvalerate）等,非甾体类药物：已烯雌酚（diaethylstilbestrol ；乙菧酚，stilbestrol） 和己烷雌酚,11,雌激素类药体内过程,【体内过程】,天然雌激素可经消化道吸收，但易在肝破坏，需注射,给药。血液中大部分及性激素结合球蛋白结合，以葡萄糖醛酸及硫酸结合的形式从肾脏排出。,人工合成的炔雌醇、炔雌醚或已烯雌酚等在肝内破坏,较慢，口服效果好，作用较持久。,油溶液制剂或及脂肪酸化合成酯，作肌内注射，可以,延缓吸收，延长其作用时间。,炔雌醚在体内可贮存于脂肪组织中，口服一剂作用可,维持710天。,12,雌激素类药【生理及药理作用】,对未成年女性：促使女性第二性征和性器官发育成熟。,对成熟女性：保持女性性征，并参及形成月经周期。增强子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。同时使阴道上皮增生，浅表层细胞角化。,较大剂量时，可作用于下丘脑-垂体系统，抑制GnRH的分泌，发挥抗排卵作用。并能抑制乳汁分泌（乳腺水平干扰催乳素），此外还有对抗雄激素的作用。,影响水盐代谢：轻度水、钠潴留，使血压升高。增加骨骼钙盐沉积，加速骨骺闭合。促进青春期生长发育。预防绝经期妇女骨质丢失。,其他：降低低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白。也使糖耐量降低。尚有促进凝血作用。,13,【临床应用】,绝经期综合征：绝经期综合征是更年期妇女因雌激素分泌减少，而垂体促性腺激素分泌增多，造成内分泌平衡失调的现象。雌激素可抑制垂体促性腺激素的分泌从而减轻各种症状。绝经期和老年性骨质疏松症可用雌激素及雄激素合并治疗。除绝经期综合征外，老年性阴道炎及女阴干枯症等，局部用药也能奏效。,卵巢功能不全和闭经：原发性或继发性卵巢功能低下患者以雌激素替代治疗，可促进外生殖器、子宫及第二性征的发育。及孕激素类合用，可产生人工月经周期。,功能性子宫出血：促进子宫内膜增生，修复出血创面，也可适当配伍孕激素，以调整月经周期。,14,乳房胀痛及退乳：大剂量雌激素制剂抑制乳汁分泌，克服乳房胀痛，俗称回奶,晚期乳腺癌：绝经五年以上乳腺癌缓解率达40%。但绝经前患者禁用，因此时能促进肿瘤的生长。,前列腺癌：大剂量雌激素可改善症状，肿瘤病灶退化。机制：抑制垂体促性腺激素分泌，使睾丸萎缩而抑制雄激素分泌，也有抗雄激素的作用参及。,痤疮：青春期痤疮是由于雄激素分泌过多所致，故可用雌激素类治疗,避孕：及孕激素合用,【临床应用】,15,【不良反应及注意事项】,恶心、食欲不振，早晨较多见。,长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血，故有子宫出血倾向者及子宫内膜炎患者慎用。,肿瘤患者（前列腺癌和绝经后乳腺癌除外）不用。本药在肝灭活，并可能引起胆汁郁积性黄疸，故肝功能不良者慎用。,16,雌激素拮抗药,竞争性拮抗雌激素受体,氯米芬（clomiphene，氯芪酚胺）：及已烯雌酚的化学结构相似,有较弱的雌激素活性，能及雌激素受体结合，发挥竞争性拮抗雌激素的作用,促进人垂体前叶分泌促性腺激素，从而诱使排卵；这可能是因阻断下丘脑的雌激素受体，从而消除雌二醇的负反馈性抑制,用于不孕症和闭经，乳房纤维囊性疾病和晚期乳癌,连续大剂量服用可引起卵巢肥大，故卵巢囊肿者禁用,17,第二节 孕激素类药,18,孕激素类药,【来源】,孕激素（progestogens）：卵巢黄体分泌，妊娠34个月后，黄体逐渐萎缩而由胎盘分泌代之，直至分娩,天然孕激素为黄体酮（孕酮，progesterone）含量很低,临床应用的是人工合成品及其衍生物,19,分类,17-羟孕酮类：黄体酮衍生物。如醋酸甲羟孕酮（醋酸甲孕酮，安宫黄体酮，medroxyprogesterone acetate）、甲地孕酮（megestrol）、氯地孕酮（chlormadinone）和羟孕酮已酸酯（17-hydroxyprogesterone caproate）。,19-去甲睾丸酮类：妊娠素衍物。如炔诺酮（norethisterone,norethindrone, norlutin）、双醋炔诺醇（etynodioldiacetate）、炔诺孕酮（18甲基炔诺酮，甲基炔诺酮，norgestrel）等。,20,【体内过程】,黄体酮口服后在胃肠及肝迅速破坏，效果差，故采用注射给药。,血浆中的黄体酮大部分及蛋白结合，游离的仅占3%。,代谢产物主要及葡萄糖醛酸结合，从肾排出。,人工合成的炔诺酮、甲地孕酮等作用较强，在肝破坏较慢，可以口服，是避孕药的主要成分。,油溶液肌内注射可发挥长效作用。,21,【生理及药理作用】,生殖系统：,月经后期，在雌激素作用基础，使子宫内膜继续增厚、充血、腺体增生并分支，由增殖期转为分泌期，有利于孕卵的着床和胚胎发育。,抑制子宫的收缩，降低子宫对缩宫素敏感性。,一定剂量可抑制垂体前叶LH的分泌，从而抑制卵巢排卵过程。,可促使乳腺腺泡发育，为哺乳作准备。,代谢：竞争性对抗醛固酮，从而促进Na+和Cl-的排泄并利尿。,升高体温：有轻度升高体温作用，使月经周期的黄体相基础体温较高。,22,【临床应用】,功能性子宫出血：因黄体功能不足所致子宫内膜不规则成熟及脱落而引起子宫出血时，应用孕激素类可使子宫内膜协调一致地转为分泌期，维持正常月经。,痛经和子宫内膜异位症：抑制排卵并减轻子宫痉挛性收缩从而止痛，也可使异位子宫内膜退化。及雌激素制剂合用，疗效更好。,先兆流产及习惯性流产：由黄体功能不足所致的先兆流产及习惯性流产，孕激素类有时可以安胎，但对习惯性流产，疗效不佳。19-去甲睾酮类具雄激素作用，可使女性胎儿男性化，故不宜采用，黄体酮有时也可能引起生殖性畸形，须注意。,23,子宫内膜腺癌：孕激素作用于癌细胞，抑制肿瘤生长，并可增加癌细胞对放射治疗的敏感性。对高分化腺癌效果较好。,乳腺癌：用药后2030肿瘤明显消退，可能及孕激素在靶器官对抗雌激素的作用有关。为晚期乳腺癌有效药物。,前列腺肥大和前列腺癌：孕激素抑制垂体前叶分泌FSH,减少睾丸酮分泌，同时对前列腺上皮细胞也有直接作用，对前列腺肥大及癌可起治疗作用。选用无雄激素的孕激素制剂,【临床应用】,24,【不良反应】,偶见头晕、恶心及乳房胀痛等,长期应用可引起子宫内膜萎缩，月经量减少，并易发阴道真菌感染,19-去甲睾酮类大剂量时可致肝功能障碍,25,第三节 雄激素类药,26,雄激素类药,【来源】,天然雄激素（androgens）主要是睾丸间质细胞分泌的睾酮（睾丸素，testosterone）。,甲睾酮(methyltestosterone) 可口服、舌下给药。,丙酸睾酮 油剂注射，作用时间长（2-4d）。,27,【体内过程】,睾酮口服易吸收，肝内迅速破坏，口服无效。,大部分及蛋白结合。代谢物及葡萄糖醛酸或硫酸结合失去活性，经肾排泄。,可作成片剂植于皮下，吸收缓慢，作用可长达6周。,睾酮的酯类化合物极性较低，溶于油液中肌内注射后，吸收缓慢，持续时间也较长，例如丙酸睾酮一次肌内注射可维持24天。,甲睾酮不易被肝脏破坏，口服有效。可舌下给药。,28,【生理及药理作用】,生殖系统：促进男性性征和生殖器官发育，并保持其成熟状态。睾酮还可抑制垂体前叶分泌促性腺激素（负反馈），对女性可减少雌激素分泌。尚有抗雌激素作用。,同化作用：雄激素能明显地促进蛋白质合成（同化作用），减少氨基酸分解（异化作用），使肌肉增长，体重增加，降低氮质血症，同时出现水、钠、钙、磷潴留,骨髓造血功能：在骨髓功能低下时，大剂量雄激素可促进细胞生长。是促进肾脏分泌促红细胞生成素所致，也可能是直接刺激骨髓造血功能。,29,【临床应用】,睾丸功能不全：无睾症或类无睾症（睾丸功能不全），作替代疗法。,功能性子宫出血：利用其抗雌激素作用使子宫平滑肌及其血管收缩，内膜萎缩而止血。对严重出血病例，可用已烯雌酚、黄体酮和丙酸睾酮等三种混合物作注射，以收止血之效，停药后则出现撤退性出血。,晚期乳腺癌：对晚期乳腺癌或乳腺癌转移者，采用雄激素治疗可使部分病例的病情得到缓解。这可能及其抗雌激素作用有关，也可能通过抑制垂体促性腺激素的分泌，减少卵巢分泌雌激素。此外，雄激素尚有抗催乳素刺激乳腺癌的作用。治疗效果及癌细胞中雌激素受体含量有关，受体浓度高者，疗效较好。,30,【临床应用】,再生障碍性贫血及其他贫血：用丙酸睾酮或甲睾酮可使骨髓机能改善。,虚弱：（同化作用）小剂量治疗各种消耗性疾病、骨质疏松、生长延缓、长期卧床、损伤、放疗等情况。,31,【不良反应】,长期应用于女性病人可能引起痤疮、多毛、声音变粗、闭经、乳腺退化、性欲改变等男性化现象。发现此现象应立即停药。,多数雄激素均能干扰肝内毛细胆管的排泄功能，引起胆汁郁积性黄疸。应用时若发现黄疸或肝功能障碍时，则应停药。,32,同化激素类药,临床应用雄性激素虽有较强的同化作用，但用于女性或非性腺功能不全的男性，常可出现雄激素作用，从而限制了它的临床应用。,合成了同化作用较好，而雄激素样作用较弱的睾酮的衍生物，即同化激素（anabolic steroids），如南诺龙（苯丙酸诺龙，nandrolone）、司坦唑（stanozolol，康力龙）及美雄酮（methandienone，去氢甲基睾丸素）等。,33,同化激素类药,主要用于蛋白质同化或吸收不足，以及蛋白质分解亢进或损失过多等情况；如严重烧伤、手术后慢性消耗性疾病、老年骨质疏松和肿瘤恶液质等病人。服用时应同时增加食物中的蛋白质成分。,是体育竞赛的一类违禁药。,长期应用可致水钠潴留及女性轻微男性化。有时引起肝内毛细胆管胆汁郁积而发生黄疸。肾炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用，孕妇及前列腺癌病人禁用。,34,35,第四节 计划生育药,使用避孕药是计划生育的一项重要措施。,生殖过程包括精子和卵子的形成及成熟、排卵、受精、着床以及胚胎发育等多个环节，阻断其中任何一个环节都可以达到避孕和终止妊娠的目的。女性避孕药较男性避孕药发展为快。,36,特点：应用广，例如女用口服避孕药在目前全世界有数千万人使用；服药时间长，可达10年以上；对于安全度要求特别高；一般药物的疗效达到70%80%已算不错，避孕药则远非如此，目前应用的避孕药虽尚未能达到100%的疗效，但总要接近99%才算满意。,37,分类,抑制排卵,抗着床作用,皮下埋制剂,外用避孕药,男性避孕药,38,避孕药：能阻止受孕，中断妊娠的药物,【药理作用】,抑制排卵：由雌激素和孕激素类组成。雌激素通过负反馈机制抑制下丘脑GnRH的释放，从而减少FSH分泌，使卵泡的生长成熟过程受到抑制，同时孕激素又抑制LH释放，两者协同作用而抑制排卵。,抗着床作用：抑制子宫内膜正常增殖，腺体少而内膜萎缩，因此不适宜受精卵的着床；,使宫颈粘液粘稠度增加，不利于精子进入宫腔。,其他：可能影响子宫和输卵管平滑肌的正常活动，改变受精卵在输卵管的运行速度，以致受精卵不能适时地到达子宫。,39,分类及用法,1.,短效口服避孕药,炔雌醇,+,炔诺酮（或甲地孕酮、炔诺孕酮）,月经第,5,天始，,1,片,/,每晚，连续,22,天，不可间断，,成功率近,100%,。,2.,长效口服避孕药,炔雌醚,+,炔诺酮（氯地孕酮、甲氯地孕酮）,周期第,5,天服,1,片，隔,20,天再服,1,片，以后,1,片,/,月，,成功率,98.3%,。,3.,长效注射避孕药,复方己酸孕酮和复方甲地孕酮：开始,2,支,/,月，后,1,支,/,月。,一、主要抑制排卵的避孕药,40,不良反应,类早孕反应：少数妇女在用药初期可出现轻微的类早孕反应，如恶心、呕吐及择食等。一般坚持用药23个月后可减轻或消失。,子宫不规则出血：较常见于用药后最初几个周期中，可加服炔雌醇。,闭经：约有1%2%服药妇女发生闭经，有不正常月经史者较易发生。如连续两个月闭经，应予停药。,乳汁减少：少数哺乳妇女乳汁减少。,凝血功能亢进：诱发血栓性静脉炎、肺栓塞或脑血管栓塞等,轻度损害肝功能,其他：座疮、皮肤色素沉着，个别可血压升高。,41,主要抑制排卵的避孕药,【药物相互作用】,肝药酶诱导剂可加速本类避孕药在肝内代谢，影响避孕效果，甚至导致突破性出血。,长期口服广谱抗菌药，减少肠道菌丛，从而抑制雌激素结合物的水解，妨碍雌激素肠道重吸收，影响避孕。,降低双香豆素类药物的凝血作用,可使三环类抗抑郁药代谢减慢，合用时减少用量。,42,二、抗着床避孕药（探亲避孕药）,大剂量孕激素使子宫内膜发生各种功能和形态变化，影响内膜发育，不利于孕卵着床,甲地孕酮（探亲避孕,1,号片）,炔诺酮（探亲避孕片）,双炔失碳酯（,53,号抗孕片）,可临时服用，事后每晚,1,片，超过,14,天，接服短效口,服避孕药。,43,三、皮下埋植剂,由单一孕激素，制成的缓释剂放在硅胶管内，埋在皮下，具有微量、长效特点。,临床维持有效血药浓度5年以上。,【作用及用途】,抑制排卵，改变子宫内膜形态及功能，阻碍孕卵着床，增加宫颈粘液粘稠度，阻碍精子移动。,【不良反应】,阴道不规则出血，头疼、情绪变化、体重增加等。,44,外用避孕药,具有较强杀精作用。,孟苯醇醚（menfegol）药膜放入阴道深部能快速溶解发挥杀精作用，同时形成粘液，阻碍精子运动。,烷苯醇醚（alfenoxynol）可损害精子顶部，破坏精子的膜结构，使精子失去穿透卵子的能力。,使用简便，不影响人体内分泌功能。,失败率高。,45,男性避孕药,棉酚（gossypol）是棉花根、茎和种子中所含的一种黄色酚类物质。,作用部位：睾丸细精管的生精上皮，可使精子数量减少，直至无精子。停药后可逐渐恢复。经健康男子试用，每天20mg，连服两个月即可达节育标准，有效率达90%以上。,不良反应：乏力、食欲减退、恶心、呕吐、心悸及肝功能改变等。服药者如发生低血钾肌无力症状，应加处理。,可引起不可逆性精子发生障碍。,46,终止妊娠药物,通过抑制垂体和卵巢功能，影响子宫和胎盘功能，或直接作用于蜕膜滋养液细胞，使妊娠物排出体外。天花粉、前列腺素、米非司酮等,47,天花粉,瓜蒌的块根，有效成分是一种蛋白，可选择性使胎盘 绒毛膜滋养层细胞变性坏死，并引起人绒毛膜促性激素和载体激素迅速下降而流产。,主要用于中期妊娠引产。,48,收缩子宫平滑肌和扩宫颈用于抗早孕、扩宫颈和中期引产等。,现多用人工合成PG衍生物，性质稳定、对子宫肌选择性强，不良反应小常用的有硫前列酮、吉美前列素、甲烯前列素和米索前列醇等。,米索前列醇用量小，可口服，胃肠不良反应少、程度轻，更受使用者欢迎。,前列腺素类,49,米非司酮 mifepristone (RU486),竞争性孕酮受体拮抗剂，拮抗孕酮维持妊娠,引起子宫蜕膜破坏（尤其是蜕膜的血管内皮细胞）。使胚泡脱落，进而绒毛膜促性腺激素产生减少。在此基础上，黄体分泌孕酮减少，加快蜕膜破坏。,孕酮水平降低及受体阻断增加子宫前列腺素产生，使子宫内膜对前列腺素的收缩作用敏感，并使子宫收缩同步化。,软化和扩张子宫颈。最终促使胚胎排出。,阻断排卵，着床，延缓子宫内膜发育，用于事后紧急避孕,50,目前,米非司酮,配合服用,米索前列醇,是临床广泛应用的终止早中期妊娠药物,51,