糖尿病的降糖药物选择

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,1,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,糖尿病口服降糖药物治疗,中国糖尿病现状,中国糖尿病人群数量占据全球的1/3,2008年的调查结果显示，在20岁以上的成人中，糖尿病患病率为9.7%，而糖尿病前期的比例更高达15.5%,每4个中国成年人中就有1个高血糖状态者,中国,60.7%的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育,糖尿病诊断标准,我国目前采用WHO（1999年）糖尿病诊断标准,静脉血浆葡萄糖水平mmol/L（mg/dl）,1. 糖尿病症状（典型症状包括多饮、多尿和不明原因的体重下降）加,随机血糖（指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖）,或,2),空腹血糖（空腹状态至少8小时没有进食热量）,或,3),葡萄糖负荷后2小时血糖,2. 无糖尿病症状者需另日重复检查明确诊断,（200）,（126）,（200）,注：,随机血糖不能用来诊断IFG或IGT，只有相对应的2小时毛细血管血糖值有所不同：,糖尿病：2小时血糖,12.2mmol/L(220mg/dl),2010中国2型糖尿病防治指南,糖尿病的治疗,单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2型糖尿病患者发病初期有效。,大部分(约占90%以上)的2型糖尿病患者是需用药物治疗的。,当今四大类口服降糖药物,针对胰岛素分泌异常、胰岛素抵抗、内源性肝葡萄糖生成增多，现有的口服糖尿病降糖药物可分为四大类：,1、促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物。,2、抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物。,3、延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂。,4、增强胰岛素作用的药物：TZD。,各类口服降糖药的作用部位,胰岛素分泌受损,格列奈类,磺脲类,葡萄糖苷 酶抑制剂,二甲双胍,葡萄糖摄取,二甲双胍,胰岛素增敏剂,高血糖,二甲双胍,胰岛素增敏剂,当今四大类口服降糖药物,1、促进胰岛素分泌的药物:,磺脲类药物、格列奈类药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,第一代磺脲类,甲磺丁脲 ( tolbutamide ),氯磺丙脲 ( chlorpropamide ),第二代磺脲类,格列苯脲 ( glibenclamide ),格列奇特 ( gliclazide ),格列吡嗪 ( glipizide ),格列喹酮 ( gliquidone ),第三代磺脲类,格列美脲 ( glimepiride,),磺脲类药物,药物,降糖特点,剂量,适用范围,格列苯脲,（优降糖）,作用最强，时间最长,低血糖风险最大,2.5-15mg,空腹血糖,餐后血糖,格列齐特,（达美康）,中等,40-240mg,空腹血糖,餐后血糖,格列吡嗪,(美吡哒）,强，起效快，,5-30mg,餐后血糖,格列喹酮,(糖适平),缓和，持续短,95从肝脏代谢,30-180mg,餐后血糖,轻度肾功能不全患者,传统磺脲类,建议每一种药物不可用足量，最大剂量为足量2/3,格列吡嗪,缓释片,（瑞易宁）,双层膜药物释放技术,胰外作用：增加胰岛素敏感性，降低肝糖生成,5-10mg,空腹血糖,餐后血糖,格列美脲,(亚莫利),葡萄糖浓度依赖效应，减少低血糖事件,胰外作用：改善胰岛素抵抗,2-8mg,空腹血糖,餐后血糖,新型磺脲类药物,格列美脲胰外作用：,在肌肉、脂肪等组织增加葡萄糖转运子（GLU-4）的表达，增强其活性，使葡萄糖利用增加，减轻胰岛素抵抗。,磺脲类药物效果影响因素,残存胰岛细胞功能,高血糖,升糖激素,非2型糖尿病,年龄,肝肾功能,其他,适应症：,尚存一定胰岛功能2型糖尿病患者,不适用,磺脲类药物的情况,：,（1）1型糖尿病,（2）2型糖尿病患者发生以下情况：,各种急性并发症,发生某些应激状态，,（3）已经出现严重的慢性并发症，,晚期糖尿病肾病、心力衰竭、,严重脑卒中、心肌梗塞、糖尿病,足,磺脲类药物的不良反应,：,低血糖：,最常见，,老年人,尤为常见。,肾功能不全，或老年患者使用需慎重。,其他的副作用：,很少见，消化道反应，皮疹，粒细胞减少，肝功能损害。,当今四大类口服降糖药物,1、促进胰岛素分泌的药物:,磺脲类药物、格列奈类药物,格列奈类药物（Meglitinide）,格列奈类作用特点,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。,起效快，作用时间短，作用强度强,适应症,适用于：,以餐后血糖升高为主的T,2,D患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。,可用于老年糖尿病患者,禁忌,1、T,1,D患者；,2、T,2,D患者合并严重感染、酮症酸中毒、,高渗性昏迷、创伤及大手术者；,3、严重肝肾功能不全者；,4、妊娠或哺乳期患者；,5、对格列奈类药物过敏者。,当今四大类口服降糖药物,2、,双胍类药物(Biguanide）:,二甲双胍(Metformin),双胍类药物仅降低升高的血糖，不影响正常血糖，单独使用不会引起低血糖，故也称为抗高血糖药物。,1、苯乙双胍（降糖灵） 易引起乳酸酸中毒,渐被淘汰和停止使用。,2、二甲双胍（降糖片、迪化糖锭、,格华止,、美迪康、美福明、立克糖) 水溶性增加,不易在体内蓄积,致乳酸酸中毒的危险显著降低, 是,目前国外惟一应用的双胍类药物。,针对,2型糖尿病的病理生理,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 Suppl 1: S24-S40,高血糖,胰腺,肝脏,肌肉,胰岛素分泌受损,-,+,二甲双胍,提高葡萄糖输出,降低葡萄糖摄入,降糖机制全面,Fry F, et al. Metabolism. 1997;46(2):227-233.,DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(6):1294-1301.,Kirpichnikov D, et al. Ann Intern Med. 2002;137(1):25-33.,Kirpichnikov D, et al.InMolecular andCellBiologyofType2Diabetes anditsComplications. 1998;14:161163,二甲双胍,减少肠内葡萄糖吸收,提高活性GLP-1水平,改善胰岛素敏感性,改善,细胞对葡萄,糖的应答,通过抑制糖异,生和糖原分,解，降低肝糖,输出,提高外周组织,葡,葡萄糖利用,降低游离脂,肪酸水平,降低基础肝糖输,出以达到减低空,腹血糖,降低餐后血糖,降低餐后血糖,降低血糖,危险因素控制,减轻体重,抑制食欲、减少能量摄取，减少内脏和体内总的脂肪含量，,改善胰岛素敏感性,，且其降糖作用不依赖于体重的下降。,改善血脂,降低血甘油三脂、游离脂肪酸、LDL-C，增加HDL-C。与降糖及减轻体重无关。,抗凝、抗血小板作用,增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activator inhibitor 1，PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。,二甲双胍作为基础用药,多种药物联合使用,二甲双胍用法,二甲双胍,（美迪康、立克糖）,降糖作用可维持56小时。,每日5001500mg,二甲双胍缓释片,（格华止）,作用持续24小时,每片剂量为500mg或850mg，,每日范围2502000mg,适应症,(1) 肥胖/超重T2D患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首选药物；,(2) 在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效；,(3) T1D患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以稳定血糖,改善胰岛素的敏感性,减少胰岛素用量;血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情；,(4) 二甲双胍延缓糖耐量减低（IGT）向糖尿病发展，可用于IGT患者。,禁忌症,1、糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等;,2、重度感染、手术、外伤等应激状态时,应暂时停用,改用胰岛素治疗为宜; T1D不宜单独使用;,3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克)时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒;,4、慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜适用本药；,5、孕妇：能通过胎盘易起胎儿发生乳酸性酸中毒；,6、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血乳酸增高。,不良反应,消化道反应,主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增，饭中服用可以减轻不良反应；,乳酸性酸中毒,在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老年人中多见；,过敏反应,当今四大类口服降糖药物,3、,延缓,葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）,包括阿卡波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose,倍欣）和米格列醇（Miglitol）。,AGI主要,降低餐后葡萄糖水平,，如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上，AGI的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续。,适应症,-糖苷酶抑制剂,餐后血糖升高为主的T2D患者，,是单独使用AGI的最佳适应症,T1D患者,与胰岛素合用,助于使血糖保持平稳,治疗糖耐量低减（IGT）患者，,可延缓或减少T2D发生。,空腹、餐后血糖均升高的患者，与其它口服降糖药或胰岛素合用,。,不适合用-糖苷酶抑制剂的情况,不能单独应用治疗T1D和重型T2D;,严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者;,低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝 肾功能损害，均不宜应用本药;,由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等。,妊娠及哺乳期妇女;,在使用帮助消化的药物,注意事项,胃肠道副反应,：,腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,23周后腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药;,联合用药时注意低血糖反应,：,单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时,出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效,。,AGI的最佳服药时间,：,宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。,当今四大类口服降糖药物,4、,增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD，或格列酮类，Glitazones TZD ）,噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂，TZDs）,1.罗格列酮（Rosiglitazone，,Avandia，文迪雅）,2.吡格列酮（Pioglitazone，Actos）,临床应用,胰岛素抵抗为突出表现的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者,。,1. 单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU,2. 与双胍类联用:虽同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。,3. 与胰岛素联用:治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。,4 糖耐量减低(IGT)的治疗。,IGT的特点为轻度高血糖,常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗,从病理生理角度来说此类药会有良好的效果;,5 非糖尿病胰岛素抵抗,。,除糖尿病外,曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、多,囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗,使用本类药也有益。,6 目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗1型糖尿病。,临床应用,副作用,水肿、水潴留和体重增加：,水肿可能与增加某些血管内皮生长因子，导致血管壁通透性升高有关。 体重增加，与水潴留、脂肪含量增加有关。,故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。,肝脏毒性：,虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性，但TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害；在TZD使用前后应定期检查肝功能。,服用方法,推荐剂量,：,罗格列酮 4-8mg,或 匹格列酮 15-45mg，早餐时1次顿服,。,通过激活核受体，增加蛋白质合成起作用，故TZD显示降糖作用需较长时间，,一般2-4周开始起效，在6-12周出现明显疗效,。,降糖药物的选择,良好,一般,差,血糖,（mmol/L）,空腹,4.4-6.1,7.0,7.0,非空腹,4.4-8.0,10.0,10.0,HbA1,c,(%),6.5,6.5-7.5,7.5,血糖控制目标及状态分类,中华内分泌代谢杂志,.2008；24（2）：2a1-22.,2 型糖尿病药物的选择,肥胖 () 非肥胖,胰岛素抵抗为主 胰岛素不足为主,高胰岛素血症 胰岛素水平低,1.双胍类 1. 磺脲类,2.胰岛素增敏剂 2.,列奈类,4.磺脲类 4. 胰岛素增敏剂,2型糖尿病药物的选择 2,胰岛功能检查帮助选药：,IGT或早期 DM,2型糖尿病药物的选择 3,根据空腹血糖：,空腹血糖,治疗方案,7.0-8.0 mmol/L,一种口服药,8.0-10.0 mmol/L,两种口服药联合,10.0-13.0 mmol/L,口服药联合胰岛素(提供基础量：中效或超长效),13.0 mmol/L,胰岛素治疗(短效中效或混合),从少量、单次开始,再根据病情,2-4周甚至1-2周调整剂量一次（TZD除外）调整药量及给药次数.,同一种药物不能联用，联用药物最好不超过三种,最好有一种是二甲双胍，都可合用胰岛素,使用胰岛素治疗，,消除糖毒性后再改用口服药物,有胰岛素适应证时一定应用胰岛素治疗,UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖),HbA,1c,控制在8%以下病例,3年 半数,6年 35-38%,9年 16-21%,单一药物治疗效差，逐年减退。,2型糖尿病药物的选择 4,早期联合治疗,23种药物小至中等剂量联合治疗,除磺脲类和格列奈类没有联合应用外，,其他任意两种类型均可联合应用,早期使用胰岛素,联合口服药物治疗,2型糖尿病药物的选择 4,虽然联合口服降糖药可能推迟使用胰岛素，但T2D是逐渐进展的疾病，为达到良好的血糖控制，大部分T2D患者最后均需要胰岛素。,2型糖尿病药物的选择 5,65岁老年病人药物的选择,多以餐后血糖升高为主，拜糖平最安全,尽量选择作用时间短、降糖温和的药物,不用优降糖,新型降糖药物,GLP-1类似物:肠促胰岛素(又称肠降血糖素)类似物，促进胰岛素分泌，抑制胰升糖素释放,代表药物: 礼来公司Byetta(Exenatide),DDP-抑制剂：通过抑制DPP-(负责降解GLP-1的酶)的活性来维持体内GLP-1水平,代表药物: 默克公司Januvia(sitagliptin phosphate)和诺华公司vildagliptin,2010年CDS指南推荐2DM治疗流程,