晚期食管癌治疗进展

单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,大家好,1,晚期食管癌治疗进展,().,年，食管癌死亡人数仍居男性第位,食管癌流行病学特征,， ，,年，食管癌死亡人数仍居男性第位，女性第位,食管癌中西方流行情况对比,项目,中国,西方国家,病理学类型,鳞癌为主，腺癌发生率未见明显变化,腺癌为主，发生率迅速增长，而鳞癌保持稳定,发生率,遗传因素,地域差异大；高发区与低发区相差倍以上总发病率万,家族集聚性,约万,散发,社会经济因素,吸烟，社会经济地位低下，喜食刺激性食物，营养状况差，微量元素及维生素的缺乏，食物污染等,营养过剩，肥胖，酗酒等,发病率和死亡率在恶性肿瘤排名,发病率：第五位,死亡率：第四位,发病率：第九位,死亡率：第八位,病理,食管癌分期（第版),食管癌分期（第版),食管癌分期（第版),食管癌分期（第版),综合治疗：最佳选择，生存延长不显著,原因：,仅可手术，单一手术年生存,单一放疗局控好，生活质量提高，生存未延长,单一化疗，仅全身转移控制提高，生存,未突破,目的：,.提高切除率,.改善生活质量,.尽可能延长生存,治疗选择原则：治疗前多学科讨论,期：手术,期：手术或术前化放疗,期：大部分期需化放疗手术，少部分以放,化疗联合为主,期：化疗为主的治疗，必要时联合姑息放疗,首次根据组织病理学分类更新指南：鳞癌和腺癌,、局部晚期或转移性食管癌全身治疗 一线方案更新,氟尿嘧啶伊立替康由证据推荐修改为类证据推荐,、局部晚期或转移性食管癌全身治疗 二线方案更新,）、雷莫芦单抗紫杉醇治疗腺癌修改为腺癌,（腺癌：类证据；食管腺癌：类证据）,）、多西他赛，紫杉醇，伊立替康单药治疗类证据推荐修改为类证据推荐,）、雷莫芦单抗治疗腺癌修改为腺癌,（腺癌：类证据；食管腺癌：类证据）,无关于晚期化疗大样本量的期临床研究,无标准治疗方案,近期疗效有提高，但延长不明显,国外研究大多未区分腺、鳞癌,细胞毒药物化疗无进展,靶向药治疗研究中,食管癌药物治疗现状,一线治疗,化疗药： 铂类、紫杉醇、类、,靶向药：受体拮抗剂,近期疗效：,中位生存：,晚期转移复发食管癌治疗方案,一线治疗：,中国食管癌规范化诊治指南,晚期、转移复发食管癌的化疗,二线化疗：,生化修饰方案,中国食管癌规范化诊治指南,铂类（）联合氟尿嘧啶类为基础方案,顺铂为主方案,顺铂（，）单药治疗食管癌有效率，是治疗食管癌联合化疗方案中的首选基础药物。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,奈达铂为主方案,奈达铂(，)是第二代铂类化合物，单药治疗食管癌有效率左右，肾和胃肠道毒性较轻，在食管癌联合化疗方案中被采用，并显示良好的应用前景。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,奈达铂方案临床疗效显著优于顺铂方案,有效率,试验：参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献；试验；参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献。,大量随机对照临床研究证实，“奈达铂”方案治疗食管癌的临床疗效显著优于“顺铂”方案。,奈达铂方案恶心呕吐率显著低于顺铂方案,大量随机对照临床研究证实，对食管癌患者而言，“奈达铂”方案恶心呕吐的发生率显著低于“顺铂”方案。,注：上图只列出项随机对照研究中的一部分，其余几项研究或无恶心呕吐的相关报道，或无具体数据，或未区分不良反应级别。：奈达铂；：顺铂；：氟尿嘧啶。,级恶心呕吐发生率,P,0.05,P,0.05,P,0.05,P,0.05,P,0.05,P,0.05,P,0.05,试验：参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献；试验；参考文献；试验：参考文献；试验：参考文献。,奥沙利铂联合方案组神经毒性、恶心、发热性中性粒细胞减少症（）、感染及嗜睡等不良反应发生率高于顺铂联合方案组；而脱发、中性粒细胞减少症（）及贫血的发生率低于顺铂联合方案组。,奥沙利铂联合方案组（）与顺铂联合方案组（）疗效相当。,奥沙利铂入指南依据,随机对照研究,. , , , . . . (),：完全缓解；:部分缓解；：疾病稳定；：疾病缓解。,级不良反应发生率,【安全性评价】,【疗效评价】,紫杉类（）联合铂类为基础方案,紫杉类药物具有广谱的抗肿瘤活性，单药或一线治疗晚期食管癌有效率约为，个月，副反应较小，并可用于二线治疗。含紫杉类方案，尤其联合铂类，临床疗效明显提高。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,限制方案临床应用的因素,乏力是患者最不能接受的,血液毒性为限制性毒性，平均化疗周期,随治疗周期数增加毒性增加,起效快，但维持时间()短,紫杉醇联合一线治疗,(, ) ( ),， 个月， 个月，年生存率。主要毒性为中性粒细胞减少和恶心、呕吐，耐受性较好，是一个安全有效的化疗方案。食管癌治疗指南推荐为根治性化放疗的类方案。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,伊立替康联合顺铂为基础方案,伊立替康（， ，开普拓，艾力） 抑制剂，单药治疗食管癌有效率。与作用机制不同，不产生交叉耐药和交叉毒性，且二药合用有协同作用。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,联合一线治疗,现状,研究均为期临床,样本量更小,近期疗效,延长,食管癌治疗指南推荐为术前化放疗、根治性化放疗和转移癌或局部晚期癌的类方案。,2011,年,CSCO,年会厦门,吉西他宾联合顺铂为基础方案,未证明单药对食管癌有效，但与联合治疗晚期食管癌却取得了较好疗效，而副反应较小的结果。先于 小时给药与在之后给药，疗效相似，而副反应较小。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,长春瑞宾联合顺铂化疗方案,长春瑞宾（；诺维本， ）是一种新的半合成长春碱类化合物，与紫杉类药物作用机制相反，而是抑制微管聚合，促进微管解聚，单药治疗食管癌有效率。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,(, ) (, )，。治疗初治晚期转移性食管鳞癌例， ， 个月， 个月，有和的病人出现中度或明显生活质量提高，主要毒性为中性粒细胞减少。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,诺维本联合顺铂治疗食管鳞癌的临床观察,樊青霞，李鑫，吴欣爱等，诺维本联合顺铂治疗食管鳞癌的临床观察，癌症进展杂志，（）：,例,例,例,例,例,中位生存时间个月,（月）,疗效分析,诺维本联合顺铂治疗转移复发性食管鳞癌有效率较高，,应用过程中的骨髓抑制值得重视。,现状：无共识，可耐受化疗方案少,药物：紫杉醇互为一、二线;,、,靶向药: 受体拮抗剂,目前文献报告较少,食管癌二线治疗,二线治疗的指征:,曾用基本含铂类化疗方案治疗失败或化放疗失败的病人；,基本符合一线化疗适应证；,机体状态评分分；,预计生存期大于三个月；,有接受二线治疗的意愿。,晚期食管癌的化学治疗 二线方案,二线治疗的用药原则：,一线治疗有效缓解时间超过个月者，二线仍可用原方案或调整改用其他一线方案；,基本不再用一线治疗失败的药物；,除因剂量过大而减量仍然可使用外，基本不再用一线治疗不能耐受的药物；,身弱、年迈或骨髓功能低下者，可用或同步化疗法或低剂量或节拍疗法等；,不宜用联合化疗者可用单药治疗。,晚期食管癌的化学治疗 二线方案,化疗应用多少周期？,研究是否需要到疾病进展？,持续稳定如何维持？,化疗敏感者（)或维持时间长者可考虑二线治疗或手术治疗放疗,如何维持治疗？,一般进行周期，继续应用患者耐受差，疾病进展,充分考虑伦理和患者的治疗受益，研究者有权及时选择任何有利于患者的治疗,单药维持？,停药观察？,需进一步研究,占少数，仅仅占有,病灶较局限（不超过两个放疗野）的晚期患者，在获得疗效后（周期、时间不超过月）应及时放疗,化疗失败和耐受性差者更应及时采用姑息放疗（二线治疗疗效更差）,多发转移者，为保持进食和控制有威胁生命的病灶进展也应及时行姑息放疗,晚期患者联合放疗的时机,复发和再进展的观察和判定,缺少有效的指标,目前仍与患者出现症状及影像学为主要判定指标,血液变化幅度小，无帮助,受经济原因限制未普及,困扰的难题,食管癌靶向治疗基础,K-RAS,野生型,90-95%,VEGF,过表达,30%-60%,EGFR,过表达,50%-80%,COX-2,过表达,50%-80%,BRAF,突变,5%,CMET,10%,HER-2,过表达,10%-25%,EGFR,突变,5%,人类肿瘤的表达情况,肿瘤高表达 :,非小细胞肺癌,前列腺癌,乳腺癌,结直肠癌,食管癌,胃癌,胰腺癌,卵巢癌,头颈癌 ,高表达通常与以下有关:,浸润,转移,疾病晚期,预后差,对化疗放疗及内分泌治疗抗拒,在食管癌中的表达,可作为不良预后指标,.,抗药物,方案,试验设计,例数,疾病分期,组织学,(:月),(:月),作者,西妥昔单抗顺铂,顺铂,期一线,转移性,鳞癌,(),(),(),(),. 等,西妥昔单抗顺铂紫杉醇放疗,期一线,期,不可切除,鳞癌,:,:,:,:,等,西妥昔单抗顺铂紫杉醇放疗,期一线,期,不可切除,鳞癌,:,:,等,西妥昔单抗放疗,期一线,局部进展期,可切除,鳞癌,腺癌,:,等,西妥昔单抗放疗,期一线,期,可切除,鳞癌,腺癌,(鳞癌),. . 等,西妥昔单抗顺铂多西他赛放疗,期一线,期,可切除,鳞癌,腺癌,(鳞癌),:,:,:,:,等,(),西妥昔单抗顺铂伊立替康放疗,期一线,局部进展期,不可切除,鳞癌,腺癌,: (鳞癌),: (鳞癌),等,( ),西妥昔单抗顺铂卡培他滨放疗,顺铂卡培他滨放疗,期一线,期,鳞癌,腺癌,未分化,(),(),等,(),抗药物,巴西的,NICE,研究,(NCT01249352),是一项随机、对照、多中心的,II,期临床研究，共入组了,107,例局部晚期无法手术的食管癌患者,(,其中,93%,为鳞癌,),，分为两组，分别给予顺铂,/5-Fu,尼妥珠单抗治疗并加以放疗，结果显示实验组与对照组总的,CR,率分别为,62.3%,和,37.0%(,P,=0.02),，中位,OS,分别为,15.9,个月和,11.5,个月,(,P,=0.09),，表明加用尼妥珠单抗后可显著提高反应率并延长患者生存期, (; ). . . , (; ),一项中国的,II,期临床研究入组了,59,例食管鳞癌患者，其中局部晚期,29,例，远处转移,27,例，给予紫杉醇,/,顺铂,/,尼妥珠单抗,(TPN),方案治疗，结果显示反应率为,51.8%,，疾病控制率为,92.89%,，转移患者与局部晚期患者的中位,PFS,分别为,8.2,个月和大于,23,个月，转移患者的中位,OS,为,13.9,个月,.,尼妥珠单抗联合放化疗治疗不可切除食管癌的有效性和,安全性：常规治疗维持治疗期临床研究,尼妥珠单抗联合放化疗短期和长期使用治疗局晚期食管癌疗效对比研究 (古巴),主要终点：,次要终点： ，,食管癌,或者 期,可测量病灶,（）,: 随机,尼妥珠单抗 ,（）,尼妥珠单抗 ,（）,尼妥珠单抗：，,维持治疗,：顺铂（，）,（， ，）,：，,尼妥珠单抗维持治疗,支持治疗,食管颈胸中上段,鳞状细胞癌,初治患者, 期,岁,具有可测量病灶,尼妥珠单抗：，,： 紫杉醇（， ）,顺铂（ ， ）,：，,食管鳞癌同步放化疗联合单抗多中心和开放性期临床试验（）,主要终点：,次要终点： ，,: 随机,尼妥珠单抗紫杉醇顺铂,安慰剂紫杉醇顺铂,山东省肿瘤医院 于金明,食管鳞状细胞癌,初治或转移一线患者, 期,岁,具有可测量病灶,尼妥珠单抗：，,周后维持治疗至疾病进展,： 紫杉醇（， ）,顺铂（， ）,天为一个周期，共个周期,尼妥珠单抗联合化疗一线治疗转移性食管鳞癌的前瞻性、多中心、双盲、随机对照临床研究,主要终点：,次要终点： ，生活质量改善情况,: 随机,尼妥珠单抗紫杉醇顺铂,尼妥珠单抗模拟剂紫杉醇顺铂,北京肿瘤医院 沈 琳,中山肿瘤医院 徐瑞华,尼妥珠单抗维持治疗,尼妥珠单抗模拟剂维持治疗,抗药物, (; ),一项中国的,II,期临床研究,(NCT01291823),入组了,20,例不适合应用以铂类为基础化疗方案的老年食管鳞癌患者，给予吉非替尼联合放射治疗，并检测,EGFR,的突变和表达情况,结果显示,5,例患者达到了,CR,，,13,例,PR,，,2,例,SD,。中位,OS,为,14.0,个月,(95% CI, 10.017.9,个月,),， 中位,PFS,为,7.0,个月,(95% CI, 017.2,个月,),PS,评分好、不吸烟、,EGFR,突变的患者生存期最长,(,分别为,14.0, 14.0,个,17.0,个月,),5,例患者发生了,3/4,级不良反应，其中不包括肝损伤和血液学毒性,抗药物,该研究纳入了名未经治疗的晚期或转移性食管胃结合部和胃腺癌或未分化癌病人，随机分配接受或加上帕尼单抗治疗,结果表明含帕尼单抗组生存期更短，中位为个月，而标准方案为个月()，帕尼单抗组导致死亡风险上升了，也有降低的趋势( 个月，),安全性方面，两组间级或以上的不良事件总发生率没有显著差异,正在进行的研究,抗药物,Afatinib,：,一项,I,期临床研究中，,1,例食管癌患者获得了,PR,，且在后续进行的临床研究中有,7/15,的食管癌患者达到了,3,个月以上的临床缓解。因此韩国的延世大学开展了一项,II,期临床研究，预计入组,49,例一线治疗失败、已失去手术及放疗机会、可耐受治疗的食管鳞癌患者，口服阿法替尼,40mg qd,，,28,天为一个周期评价疗效。目前该研究正在招募患者阶段,、,、,抗药物小结,早期的研究多数未按组织学类型及突变表达情况选择研究对象，且极少做分层分析,和应用于未选择人群的期临床研究结果为阴性,联合放化疗的、期临床研究结果显示了较好的疗效与安全性，进一步的研究正在进行中,中期临床研究结果初步证实其疗效与安全性，但的期临床研究结果为阴性,抗药物治疗食管癌的瓶颈是否与未对研究人群加以筛选有关，改进实验设计能否突破瓶颈,抗药物,基于研究的结果，已被美国批准其联合化疗作为阳性胃癌的治疗。遗憾的是几乎没有其单纯关于食管鳞癌的研究，一部分研究中虽然入组了部分食管鳞癌患者，但数量较少难以分析,尚无应用治疗食管鳞癌的临床研究,抗药物,在等的期临床研究中，例初治的局部晚期食管癌患者(仅为鳞癌)接受了同步化放疗贝伐单抗厄洛替尼方案治疗，其中()例患者达到了，加用贝伐单抗厄洛替尼后率并未较相应的新辅助治疗有所提高，不良反应发生率也无明显提高, . . , (). . , . . , ().,Idelevich,等的,II,期临床研究入组了,28,例局部晚期食管癌患者,(,其中,22%,为鳞癌,),，给予顺铂,/5-Fu/,贝伐单抗方案治疗，,24,天为一个周期，结果显示,RR,为,39%,，,R0,切除率为,43%,，中位,OS,为,17,个月，加用贝伐单抗后,R0,切除率及,OS,均没有显著提高，同样的，不良反应发生率也未明显升高,抗药物,等的期临床研究入组了例局部晚期或转移性食管癌患者(其中为鳞癌)，给予紫杉醇舒尼替尼方案治疗,结果显示周率为( , )。例可评价的病例中，例患者达到了，例患者达到。中位为 天 ( , 天),不良反应发生率较高, . . ().,尚无应用索拉菲尼治疗食管鳞癌的临床研究,临床个体化治疗考虑的因素,分期、病理、部位、身体状况、经济,分子水平个体化治疗考虑的因素生物学行为,基因表达的差异指导药物的选择,不同靶点的治疗药物针对不同的人群,发病早期的肿瘤生物学行为与晚期不同,同一个体在疾病的不同时期基因表达不同,每种靶点的药物只针对一部分人群（）,靶向治疗带来的启示,真正意义的肿瘤个体化治疗,临床治疗经验,推荐：,首选紫杉醇铂类,紫杉醇过敏者：、或其他,肾功能差的老年患者：单药紫杉醇或联合,经济情况有限：,经济情况良好：紫杉醇靶向,适时选择放疗，其目的为：,保持进食,控制有威胁病灶的进展而威胁生命,小结,综合考虑多重因素合理安排治疗,充分考虑生活质量的维持,权衡受益程度和疗效,探讨食管癌发生发展的分子基础,发现分子标志物并指导临床治疗、预后判断,不只是依据病理类型和临床分期,分子基础上真正意义的肿瘤个体化治疗,探讨靶向药物联合细胞毒药物的研究,改善生存新的希望,需,期临床研究验证,