心血管疾病合理用药

Body Text,Second Level,Slide Title,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,心血管疾病合理用药,心血管疾病合理用药心血管疾病合理用药,以心脏和血管异常为主的循环系统疾病,心脏和血管疾病、肺循环疾病、脑血管疾病,危害人类健康、影响劳动力。,心血管病,(cartdiovascalar disease),暴力,自伤,卒中,交通事故,结核,冠心病,HIV/AIDS,高血压心脏病,糖尿病,气管、支气管、肺病,下呼吸道感染,慢性气道阻塞性疾病,卒中,冠心病,15-59,岁,60,岁以上,78.3,万,133.2,万,468.9,万,582.5,万,2002,年全球因各种原因死亡人数对比（万人）,WHO,统计数据,心脑血管事件是人类的“头号杀手”,2006,年中国卫生事业发展情况统计公报,恶性肿瘤,脑血管疾病,心脏病,呼吸系统疾病,损伤及中毒,内分泌代谢疾病,消化疾病,泌尿生殖系统疾病,神经系统疾病,精神障碍,死亡专率（,1/10,万）,心脑血管疾病：我国主要致死原因,2010,中国心血管病报告：,心血管病造成的死亡时刻都在发生,心血管事件,心血管病的防治,预防,病因的治疗,解剖病变的治疗,病理生理治疗,康复治疗,遵照循证医学的原则及防治指南要求,心血管病的防治,心理和行为治疗,药物治疗,电治疗,介入治疗,外科治疗,遵照循证医学的原则及防治指南要求,心血管病药物分类,按临床用途分类：降压、调脂,按药理作用机制分类,: ACEI,、,ARB,、,BB,、,CCB,心血管病药物治疗现状,国内心血管疾病患者目前药物的使用情况与,指南,要求存在差距；,如何将循证医学证据与临床,实践,有机,结合,，让尽可能多的患者从中受益？,心血管病药物合理应用现状,调查五大洲17个国家,对城市社区和农村社区35-70岁人群共抽样10多万个家庭38万多人,调查资料完整153966人,冠心病或卒中病人共7519人(4.9%),调查,已证明有效二级预防药物实际使用情况,根据世界银行分类分成:,高收入国家: 如 欧美,中上收,入国家: 如 马来西亚,巴西,阿根廷,中下收入国家: 如中国,哥伦比亚,低收入国家: 如非洲津巴布韦,印度,Lancet online August 28,2011,二级预防有效药物使用情况(%),高收入国,欧美,中上收入国,马来西亚,中下收入国,中国,低收入国,非洲, 印度,CHD(,冠心病,),抗血小板药,-,阻滞剂,ACEI/ARB,降压药,他汀,Stroke(,中风,),抗血小板药,降压药,他汀,55.4,45.4,46.8,73.6,56.7,43.3,57.9,38.7,14.9,12.5,12.8,23.5,15.9,10.9,20.7,9.8,15.5,6.8,7.8,31.7,2.0,29.5,44.6,0.8,3.4,1.9,6.8,13.0,1.4,9.9,22.0,0,11.6,11.9,6.4,21.8,4.8,3.8,11.1,0.6,评:二级预防证明有效药物的使用在中等收入和低收入国家,严重不足,;,中国仅略好于非洲和印度,不及马来西亚,Lancet online August 28,2011,意大利临床实践研究：门诊将,ACS,患者的强化他汀治疗减量或换药，显著增加,CV,风险,International Journal of Cardiology 2010 online,ACS(,急性冠脉综合征,) (N=1,321),，出院时给予强化阿托伐他汀治疗,(80mg/d),，随访,12,个月,42.2%,患者大剂量阿托伐他汀治疗在门诊被减量或换药,这些患者心血管严重不良事件*风险显著增加,170%,(p=0.004),*,心血管严重不良事件包括：全因死亡、非致死性再发,AMI,(,急性心肌梗死,)AMI,和非致死性致残性卒中,BRIG(,中国冠心病二级预防架桥工程,),：,中国,ACS,患者出院后他汀治疗率迅速降低,安贞医院赵冬,主要内容,受体阻滞剂的临床应用,他汀药物的临床应用,受体阻滞剂的发现和临床应用是,20,世纪药理学和药物治疗学进展的里程碑。,诺贝尔奖委员会对,1988,年生理学,/,医学诺贝尔奖,得主,James Black,爵士的评价,：,“,自,200,年前发现洋地黄以来，,受体阻滞剂是药物防治心脏疾病,最伟大的突破,”,-,阻滞剂最广泛应用的心血管药物,一、,阻滞剂在冠心病中的应用,稳定性冠心病,NSTEACS(UA,和,NSTEMI),急性,STEMI,心肌梗死后二级预防,Ua,不稳定型心绞痛,nstemi,不稳定型心肌梗死,二、,阻滞剂治疗高血压,1.,年轻者高血压,2.,合并冠心病心绞痛,3.,合并冠心病心肌梗塞,4.,合并慢性心功能不全,5.,合并快速性心律失常,6.,合并肥厚型心肌病,7.,发生主动脉夹层,8.,合并妊娠,9.,手术病人,10.,糖尿病,三、,阻滞剂治疗慢性心力衰竭,从禁忌症变为最佳适应症之一,成为慢性心力衰竭的标准治疗之一,四、,阻滞剂治疗心律失常和预防猝死,五、,阻滞剂用于围术期,非心脏手术围术期交感活性亢进是心血管,事件发生的重要因素,围术期应用,阻滞剂可减少主要心血管事件,发生,Heart rate distribution and predictors of increased heart rate among French hypertensive patients with stable coronary artery disease. Data from the LHYCORNE cohort Archives of Cardiovascular Disease (2009) 102, 541547,目前应用,阻滞剂治疗心率达标比率很低,心绞痛患者的心率管理不足,前瞻性队列研究,欧洲心脏病调查研究中,3779,名稳定型心绞痛患者,Postgrad Med J 2010;86:212-217,不同心率水平患者的比例,2002,年,ACC/AHA,慢性稳定性心绞痛诊疗指南推荐,静息心率：,55-60,次,/,分,2007,年中国不稳定性心绞痛和非,ST,段抬高心肌梗死诊断与治疗指南推荐,静息心率：,50-60,次,/,分,2007,年,ESC,非,ST,段抬高型急性冠脉综合征诊疗指南推荐,目标心率：,50-60,次,/,分,2011,年,ACCF-AHA,不稳定性心绞痛和,NSTEMI,指南推荐,静息心率：,50-60,次,/,分,推荐心率：50-60,次/分,美国心脏病学会,(,ACC),美国心脏协会（,AHA,）,Anderson JL et al. JACC 2011,；,e215367,指南推荐冠心病患者的静息心率,心血管患者的心率控制,冠心病：,50-60次/分,心力衰竭：,55-60次/分,高血压：须考虑控制的起始心率：,75次/分,应达到的心率：60-70次/分,心衰治疗中,阻滞剂制剂和剂量,起始剂量,目标剂量,酒石酸美托洛尔,琥珀酸美托洛尔,比索洛尔,卡维地洛,6.25 mg, tid,12.5-25 mg/d,1.25 mg/d,3.125 mg, bid,50 mg, tid,200 mg/d,10 mg/d,25 mg, bid,慢性心力衰竭诊断治疗指南,.,中华心血管病杂志,. 2007;35(12,）,:1076-95,心衰指南规定,阻滞剂用药方法,清晨静息心率,55,60 bpm,，即为,阻滞剂达到目标剂量或,最大耐受量。不宜低于,55,次,/,分，也不按照患者治疗反应来,确定剂量,阻滞剂应用需监测低血压、液体潴留和心衰恶化、心动过,缓、房室阻滞及无力等不良反应,推荐应用高选择性, 1,阻滞剂,从小剂量开始，每,2,4,周剂量加倍,症状改善常在治疗,2,3,个月后才出现，即使症状不改善，亦,能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，一般不妨,碍长期用药,阻滞剂不良反应,心血管系统：严重心动过,速,和房室传导阻滞，主要见于传导系统功能受损的患者；可能使严重外周血管疾病患者病情恶化。,代谢系统：糖、脂代谢异常；糖尿病患者使用非选择性,阻滞剂后可掩盖低血糖的一些症状（如震颤、心动过速）。,呼吸系统：可导致危及生命的气道阻力增加，禁用与哮喘或支气管痉挛性,COPD,，对某些,COPD,患者而言，如果利大于弊，并非禁忌。,中枢神经系统：包括疲劳、头痛、睡眠紊乱、失眠和多梦，以及压抑等。水溶性药物此类反应较为少见。,性功能障碍：可以出现或加重性功能障碍。,撤药综合征：长期治疗后突然停药发生高血压、心律失常和心绞痛恶化，与长期治疗中受体敏感性上调有关。如需要停用,阻滞剂，应逐步撤药，整个撤药过程至少,2,周，每,23,日剂量减半，停药前后的剂量至少给,4,天。,阻滞剂禁用或慎用,支气管痉挛性哮喘、症状性低血压、严重心动过缓（,50/min,）、二度,型以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器）、,HF,合并显著水钠潴留需要大剂量利尿剂、低心排出量状态如末梢循环灌注不良、血流动力学不稳定等。,合并无支气管痉挛的,COPD,或外周血管疾病的心血管病患者，仍可从,阻滞剂治疗中显著获益。糖尿病和间歇性跛行不是绝对禁忌症。,伴代谢综合征或易患糖尿病的高血压患者，不推荐,阻滞剂作为初始治疗药物；尤其应避免,阻滞剂与大剂量噻嗪类利尿剂的联合使用。,他汀药物的临床应用,AHA/ACC,指南 更新版,冠状动脉和其他动脉粥样硬化性血管疾病的二级预防,:,在,24,小时内评估所有因,急性心血管或冠脉事件而入院的,病人禁食状态下的血脂状况。 按照下列推荐的步骤，在出院前对住院病人进行降脂药物治疗,:,如果基线,LDL-C 100 mg/dl,应启动降脂治疗,。,(I,A),如果基线,LDL-C,是,70,至,100 mg/dl,降低至,LDL-C 70 mg/dl,是合理的。,(IIa,B),：降低,LDL-C,的治疗,至少需要,30,40,的降幅,。如果,LDL-C70mg/dl,是经选择的治疗目标,可考虑药物剂量加倍,以最小化副作用的发生和费用负担,。,当因为基线,LDL-C,太高使,LD-C50%,血脂异常危险分层,危险因素,TC 200-239mg/dl,LDL-C,130-159mg/dl,(3.4-4.1mmol),TC,240mg/dl,LDL-C,160mg/dl,无高血压,其他因素数,3,低危,低危,高血压,或,其他因素数,3,低危,中危,高血压,且,其他因素数,1,中危,高危,冠心病及其等危症,高危,高危*,*,危险因素包括,:,男性、吸烟、低,HDL,、肥胖,*急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危,中国成人血脂异常防治指南,严格区分高危和极高危患者,高危患者,LDL-C,目标定为,100mg/dl(2.6mmol/l),极高危患者应严格控制适应症,极高危仅包括：,急性冠脉综合征病人,心血管疾病,+ 2,型糖尿病,极高危患者,LDL-C,目标为,80mg/dl(2.1mmol/l),中国成人血脂异常防治指南,我国降脂治疗目标水平,CHD,状况,LDL-C,目标,TC,目标,动脉粥样硬化病(-),冠心病危险因子 (-),140,mg/dL (3.64 mmol/L), 220 mg/dL,(5.72 mmol/L),动脉粥样硬化病(-),冠心病危险因子(+),120,mg/dL (3.12 mmol/L), 200 mg/dL,（5.20 mmol/L),动脉粥样硬化病 (+),100 mg/dL (2.60 mmol/L),180 mg/dL,(4.68 mmol/L),TG,目标值：, 150 mg/dL (1.70 mmol/L),中华心血管杂志,目标值的特色,美国,NCEP ATP,指南建议：高危和极高危患者可选择的降脂目标是,:,LDLC70mg/dl (1.8mmol/L),？,结论：,LDL-C120mg/dl,同时开始,TLC,和药物治疗,* 同时控制其它危险因素,常用调脂药物的种类,他汀类,贝特类,烟酸类,树脂类,胆固醇吸收抑制剂,其他：如普罗布考,如何选用合适的降脂药物,血脂异常情况,总胆固醇异常,甘油三酯异常,低或高密度脂蛋白异常,病员肝肾功能状况,调脂药物疗效,调脂药物治疗的疗效比较,药物种类,TC,LDL-C,HDL-C,TG,他汀类,+,+,+,+,贝特类,+,+,+,+,烟酸类,+,+,+,+,胆酸螯合剂,+,+,+,-,胆固醇吸收抑制剂,+,+,+,+,+,：强效,+,：中效,+,：弱效,-,：无效,赵水平,.,降脂药物临床疗效评价,.,实用药物与临床,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会,.,中华心血管病杂志,他汀类药物简介,他汀类是一类具有共同药理作用，即对,3-,羟基,-3,甲基戊二酰辅酶,A,（,HMG-CoA,）还原酶具有抑制作用，故本品具有抑制体内胆固醇生物合成，达到对高胆固醇血症治疗。,本类药物发现于上世纪,70,年代。首先问世的为从青桔酶发酵液中提取美伐他汀（,Mevastatin,）后因对其致畸作用认识不一，未在临床广泛使用。,他汀类药物药动学基本特点,广泛首过代谢，生物利用度低,基本上经胆道从粪便中排泄,主要通过,P,450,酶系代谢,高蛋白结合率,药物相互作用广泛,他汀类药物体内处置比较（,1,）,品种,洛伐他汀,阿伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,可定,Vd,0.42L/Kg,，稳态时,0.35L/Kg,0.46L/Kg,134L,蛋白结合率,95%,98%,98%,43-55%,95%,88%,代谢途径,肝脏,肝脏,肝脏,肝脏,肝脏,肝脏（仅,10,）,代谢物,-,羟基衍生物、,6-,羟基衍生物、另二鉴别羟基物,原非活性代谢均为活性产物,邻及对位羟基化仍具活性,吲哚环,5,、,6,位羟基化,-,氧化,3-,羟基异构体,3,、,5,、,6,三羟基化合物,均无活性,羟基活性代谢物,N-,去甲基（活性）相当于母药,1/2-1/6,5-S,内酯无活性,他汀类药物体内处置比较（,2,）,品种,洛伐他汀,阿托伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,排泄,乳汁,未知,未知,有,有,有,粪便,83%,71%,60%,肾排泄,10%,2%,5%,20%,13%,胆道,主要途径,95%,消除半衰期,14,小时,3,小时,2.6-3.2,小时,P,450,酶系,CYP3A4,CYP3A4,CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%),不经,CYP,酶系,CYP3A4,总体清除率,0.97L/hr/Kg,他汀类药物药动学特点对临床应用影响,由于,P,450,酶系（混合功能氧化酶系）是体内多类药物代谢途径。,而他汀类药物（他汀类）主要经此酶系代谢则发生不同类药物代谢的竞争作用，从而导致药物血浓度差异，产生潜在性各种药物相互作用及不同药理效应。,由于广泛首过作用，个体间吸收度有较大差异。,他汀类药物常见不良反应,胃肠道不适、皮疹、头痛,转氨酶升高：可高于正常值上限,3,倍，但停药后可恢复正常（肝病者慎用）,肌病、肌炎、横纹肌溶解、肾功能衰竭，主要表现为：,肌痛、压痛、肌乏力，最多见于腓肠肌或背部，也可为全身性,CPK,升高,可伴有发热、恶心、呕吐,肌红蛋白血症、肌红蛋白尿、肾功能衰竭,他汀治疗中尚待解决的问题,他汀,“,6,原则,”,-,疗效瓶颈,他汀剂量翻倍的安全性问题,目前调脂药物的联合应用尚不广泛,他汀类对,LDL-C,的大部分疗效主要在于初始剂量,上图显示初始剂量及每次剂量倍增后,LDL-C,从基线（,mg/dL,）下降的总平均值。柱图方下的数字表示每次剂量倍增的平均,LDL-C,下降。,在多中心、随机、双盲、活性对照、,24,周、强制逐渐加量的研究（,n=788,）中，观察治疗后,LDL-C,从未治疗的基线下降的平均百分比。,(- 6.1,mg/dl),-3.4%,Mean LDL-C Reduction From,Untreated Baseline mg/dl,阿托伐他汀,80 mg,阿托伐他汀,20 mg,阿托伐他汀,40 mg,0,-40,-80,-120,(- 12,.8 mg/dl),-7.1%,(- 8.7,mg/dl),-4.8%,阿托伐他汀,10 mg,他汀类剂量加倍，,LDL-C,降低仅增加,6%,0,10,30,50,80,他汀类,(mg),LDL-C,下降,(%),他汀类的“,6”,定律,20,40,70,60,6%,下降,6%,下降,6%,下降,摘自,Knopp RH et al,N Engl J Med,1999;341:498509; Stein E,Am J Cardiol,2002;89(suppl):50C57C.,他汀剂量翻倍,:,最大剂量发生潜在副作用,*,此非比较性研究，为各产品说明书报告的副作用发生率,.,20,40,80,10,20,40,80,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,肝酶升高,(,病人,%),80,40,1.7,4,2.3,20,他汀剂量,(mg),阿托伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,TNT,研究的安全性结果,高剂量阿托伐他汀（,80mg,）组的肝酶异常增加了,6,倍，不良事件的发生率也明显增加 。,p0.001,1.2%,8.1%,0.2%,5.8%,0%,3%,6%,9%,80mg,阿托伐他汀,10mg,阿托伐他汀,p0.001,肝转氨酶升高,不良事件,John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release,应用他汀类药物时伴随肌肉症状的危险因素的观察性研究,肌肉症状的定义,他汀与肌肉不良反应,肌肉症状的临床的特点,他汀类降脂药物应用,-,积极谨慎,强调对高危和极高危人群的强化降脂,同时关注影响用药安全性的因素,关注伴发疾病和合并用药,尽量采用在临床试验中已经证实的药物，及其安全、有效的剂量,降脂药物使用期间的安全性监测,依据病人临床状况选择起始剂量，首次用药,48,周复查安全性指标（,AST/ALT,和,CK,）和血脂。以后每,36,个月再复查上述指标,;,如果能达到要求，改为每,612,月复查一次。,如,AST/ALT,超过正常上限,3,倍，应暂停给药。,在用药过程中应询问病人有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力和发热等症状，血,CK,升高超过正常上限,5,倍应停药。,用药期间如有其他可能引起肌溶的急性或严重情况，如败血症、创伤、大手术、低血压和抽搐等，应暂停给药,。,小结：心血管病药物合理应用注意点,药物治疗的同时注意非药物治疗,掌握药物的适应症、,禁忌症,掌握药物的治疗时机、疗程,达到最佳剂量,-,靶剂量,严格遵循指南要求,=,缩短临床实践与指南差距,谢谢！,