人工合成抗菌药要求掌握课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第四十三章,人工,合成抗菌药,2,要 求,掌握：,喹诺酮抗菌作用及作用机制，临床应用；磺胺类作用及机制；甲氧苄啶作用机制及特点,熟悉：,常用喹诺酮类药物的特点；磺胺类的临床应用及不良反应,3,第一节 喹诺酮类药物,4,发展简史,第一代 萘啶酸,（nalidixic acid),-第一个喹诺酮类药物。已淘汰。,第二代 吡哌酸,（pipemidic acid),对G-,仅用于,尿路,及,肠道,感染。,5,诺氟沙星 (norfloxacin),又称氟哌酸；,依诺沙星 (enoxacin),又称氟啶酸；,环丙沙星 (ciprofloxacin),又称环丙氟哌酸；,氧氟沙星 (ofloxacin), 又称氟嗪酸；,洛美沙星 (lomefloxacin)；,氟罗沙星 (fleroxacin)又称多氟哌酸；,司氟沙星 (sparfloxacin)；,左氧氟沙星 (levofloxacin)又称可乐必妥、来立信,第三代 氟喹诺酮 (fluoroquinolones),6,第四代,莫西沙星 (moxifloxacin)；,吉米沙星 (gemifloxacin)；,加替沙星 (gatifloxacin)；,克林沙星,7,喹诺酮类,(quinolones) 是含有,4-喹诺酮,母核的人工合成抗菌药,8,1、C7,哌嗪环,与抗绿脓杆 菌、金葡菌活性有关。(环、诺氟、依诺),2、 C6 引入氟后，抗菌活性可增强5-100倍,3、N1 引入,环丙基,，药物在增强抗菌活性的同时，对衣原体，支原体杀菌作用也增强。(环丙、司氟),9,4、C7 引入,甲基哌嗪环,，提高药物的生物利用度和对细菌的穿透性。（氧氟、左氧氟）,5、C7 引入,甲基哌嗪环,，同时C8 引入,氯或氟,，则药物生物利用度进一步提高。（洛美、氟罗）。,10,6、 C8 引入,甲基,，可降低光敏性。,11,广谱杀菌药,G,-,、 G,+,、铜绿、结核、支原体、衣原体、军团菌、厌氧,菌,等,抗菌作用,抗菌机制,抑制细菌的,DNA回旋酶,（DNA gyrase)，阻碍DNA的合成。,12,形 成,正超螺旋,（+）,（-）,DNA断裂,（-）,A,B,C,D,封闭,负超螺旋,（-）,（-）,G,-,抑制DNA回旋酶,，,阻碍DNA合成,作用机制,13,2.,抑制拓扑异构酶IV,G,+,解环连,14,1.gyrA基因突变,A亚基与药亲和力,与其他抗菌药间,无,交叉,耐药性,耐药性,本类间交叉耐药-金葡,肠球,大肠,原因,2.外膜膜孔蛋白OmpF基因失活,膜通道关闭,3.金葡菌耐药,Drugs外排,15,体内过程,1.,吸收,：po良好,2.,分布,：广，穿透性好;可入骨、关 节、前列腺,3.,代谢与排泄,：原形肾排泄（多）,16,临床应用*,1.泌尿生殖系感染,2.呼吸道感染,3. 肠道感染与伤寒,17,环丙,、加替、氧氟和,内酰胺,铜绿假单孢菌尿道炎,-首选,环丙沙星,尿路感染、前列腺炎、淋病等疗效好,1.泌尿生殖系感染:,首选,18,左氧氟、莫西、加替,+,万古霉素,耐青霉素的肺炎链球菌感染,支原体、衣原体肺炎,军团菌病,氟喹诺酮类,替代大环内酯,2.呼吸道感染,19,志贺菌引起的急,慢性菌痢,首选,沙门菌引起的胃肠炎、,食物中毒-,首选,伤寒副伤寒-,氟喹诺酮、头孢曲松-,首选,3. 肠道感染与伤寒,20,4、,脑膜炎奈瑟菌,鼻咽部带菌者,根除治疗,5、皮肤软组织、骨组织等感染。,21,2.CNS(GABA与R的结合),兴奋、焦虑、烦躁、惊厥,剂量大、茶碱、NSAID时易发生,不良反应*,3.,皮肤反应,及,光敏反应,（司氟、氟罗、洛美沙星）,22,4. 软骨损害,关节痛、关节水肿,肌腱炎、肌腱断裂,不良反应,5. 肝、肾功异常、心脏毒性,23,禁忌与相互作用*,儿童,孕乳妇,精神,癫痫病史者不用,不与抗酸药,含金属离子药同服,慎与茶碱,NSAID合用,避免日光直接照射,24,常用喹诺酮类药物,诺氟沙星(norfloxacin),氟哌酸,特点：,在尿、肠道中浓度高,环丙沙星(ciprofloxacin),特点：,体外抗菌最强，对G-菌作用强,氧氟沙星(ofloxacin),特点：,抗菌作用强，对结核杆菌有效,25,生物利用度极高,抗菌活性环丙超,八五原形尿排泄,难治感染亦良效,尚可治疗结核病,不良反应几最少,左氧氟沙星,（levofloxacin ,来立信）,26,【共同特点】,1、抗菌作用,（1）抗菌谱广：,（2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性,（3）半衰期较长,2、给药途径广（口服、注射均可）,3、生物利用度较高，通透性较好,4、不良反应较小,27,第二节,磺胺类抗菌药,（sulfonamides),H,R,2,N,H,R,1,N,SO,2,对氨基苯磺酰胺,28,29,抗菌作用*,1、,抑,菌药，抗菌谱较广，对多种G,+,菌（溶、肺等）和G,-,菌（脑、淋、流、鼠等）均有抑制作用。,2、某些磺胺药对伤寒杆菌如（SMZ）、对绿脓杆菌（SML 、SD-Ag) 也有效。,3、,但对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。,30,对氨苯甲酸,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,+,二氢喋啶,对磺胺类敏,感的细菌,人及动物,磺胺药,叶酸还原酶,叶酸,一碳基团,活化型,四氢叶酸,嘌呤,嘧啶,一碳转移酶,抗菌机制,31,1.人体细胞叶酸代谢不受影响；,2.及时清除坏死组织；,3. 需大剂量、足疗程使用药物；,4.忌与普鲁卡因配伍使用。,通过抗菌机制，提示以下问题：,32,耐药机制,1、基因突变或质粒介导产生耐药性。,2,、产生较多的PABA。,3、直接利用外源性叶酸。,4、产生二氢蝶酸合酶,5、降低细菌对药物的通透性。,33,体内过程*,1、吸收分布：,2、代谢：肝脏代谢，主要方式是游离氨基乙酰化，失去抗菌作用。乙酰化物在尿中的溶解度一般均较低，尿液呈,酸性,时易在肾小管析出结晶，损伤肾脏。,在碱性溶液中溶解度高。,34,临床应用*,全身感染的治疗，如：泌尿系感染、流行性脑脊髓膜炎、呼吸道感染等,如：,（,SD,+ 链）,可治疗鼠疫,复方新诺明（ SMZ,+,TMP ）伤寒、尿,路、呼吸道等感染,35,1. 肾损害,机理,：尿中浓度高,溶解度低，易结晶；,表现,：结晶尿、血尿、管型尿；,不良反应, 服等量NaHCO,3,，以增加溶解度, 多饮水，加速排泄, 定期进行尿常规检查,防治措 施?,36,3.过敏反应,本类交叉,过敏,其它,:CNS,反应,消化道反应,;,肝损,急性坏死,不用:早产儿,新生儿,孕乳妇,37,柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP,）,。,特点：,po小肠远端和结肠,分解:,磺胺吡啶+5-氨基水杨酸盐,；,抗菌 抗炎免疫抑制,二 、治疗肠道感染的磺胺药,38,适于治疗:急,慢性溃疡性结肠炎,节段性回肠炎,柳氮磺吡啶,长用:易恶心，呕吐,皮疹,药热,Wbc精子活力,39,三、外用磺胺药,磺胺米隆（sulfamylon,SML，甲磺灭脓）,适用于烧伤和创伤后感染。局部刺激性强。,40,磺胺嘧啶银,（sulfadiazine silver，,SD-Ag,）,对绿脓杆菌作用强，适用于二度或三度烧伤。,磺胺醋酰钠,（sulfacetamide,SA-Na）,用于沙眼，结膜炎和角膜炎等。,41,总 结,1、抗菌谱较广,2、某些感染有显效：流脑（SD）伤寒（SMZ+TMP）,3、使用方便（口服制剂），稳定性强,缺点,：,1、不良反应较多：肾损害，过敏、血系统损害。,2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性,42,第三节,甲氧苄啶,（trimethoprim, TMP),抑制细菌的,二氢叶酸还原酶,43,对氨苯甲酸,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,+,二氢喋啶,对磺胺类敏,感的细菌,磺胺,TMP,一碳基团,活化型,四氢叶酸,嘌呤,嘧啶,一碳转移酶,抗菌机制,44,磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？,抗菌作用 抗菌谱 延缓耐药性,PABA,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,+,二氢喋啶,磺胺类,一碳基团,嘌呤,嘧啶,二氢叶酸合成酶,TMP,45,用于,:口腔、腹腔、女性生殖器、,下呼吸道、骨和关节等部位感染,甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）,1.,抗厌氧菌:尤对脆弱类杆菌敏感,HP,假膜性肠炎,46,：,直接杀灭,阿米巴大滋养体,治疗,急性阿米巴痢疾和,肠外阿米巴,最好,.,47,人口感染包囊,脱囊而出,小滋养体,随宿主肠内容下移,排包囊者,侵入肠壁,大滋养体,阿米巴痢疾,血、肝,肠外阿米巴,肠腔内,甲硝唑,48,PO,出现于阴道分泌物、精液中,通常一剂2g; 不能耐受者,250mg tid 7d,目前最有效药物.,成人250 mg,儿童1015mg,tid,49,1.,胃肠反应,口腔金属气味,不良反应,3.,啮齿动物致癌、致突变；,孕早期禁用,4.头晕、肢体麻木应停药,50,小 结,51,思 考 题,磺胺类药物与甲氧苄啶合用的意义与机制，为什么SMZ通常与后者合用？,52,磺胺类药物与甲氧苄啶合用的意义与机制，为什么SMZ通常与后者合用？,磺胺抑制二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，两者合用双重阻断，协同抑制细菌四氢叶酸的合成。,SMZ与甲氧苄啶两药药动学特点相似，使血浆高峰一致，协同抗菌，抗菌活性是两药单独等量应用时的数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，且抗菌谱扩大，并减少细菌耐药性的产生。,53,54,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,谢谢！,