糖尿病的药物治疗及围手术期处理

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,糖尿病的药物治疗及围手术期处理,从1991年起,世界卫生组织和国际糖尿病联盟把每年的11月14日定为“世界糖尿病日”,从2007年起,世界糖尿病日正式更名为“联合国糖尿病日”,将专家、学术行为上升为各国的政府行为。,2011年11月14日是第五个联合国糖尿病日,主题是“应对糖尿病，立即行动”。,一、糖尿病的定义和描述,糖尿病是一组胰岛素分泌或胰岛素作用缺陷为基本病理基础，以高血糖为特征的代谢性疾病。,糖尿病涉及许多病理过程，包括胰岛,细胞的自身免疫损伤和胰岛素抵抗而致胰岛素缺陷。,胰岛素对靶组织作用的缺陷是糖尿病糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢紊乱的基础。,胰岛素分泌的受损及胰岛素作用的缺陷常常可以出现在同一个病人身上，但很难辨明哪一个是引起高血糖的原发诱因。,2型糖尿病:致病因素复杂的代谢性疾病,脂质代谢紊乱,胰岛素分泌异常,大血管病变,向心性肥胖,胰岛素抵抗,微血管并发症,高血压,2型糖尿病,胰岛素抵抗 综合征,高胰岛素抵抗,2型糖尿病与CVD具有共同的“致病土壤”,LDL=low-density lipoprotein; HDL=high-density lipoprotein; MI=myocardial infarction; CHD=congestive heart failiure; HF=heart failure; ESRD=end-stage renal diseaseAdapted from,Arch Intern Med,. 2000; 160:1277-1283.,胰岛素抵抗,甘油三酯,LDL,HDL,内脏脂肪,血管紧张素 II,交感神经兴奋性,+ 高血压,糖尿病,冠心病,中风,心肌梗死,心衰,终末期肾病,死亡,代谢综合征,二、 糖尿病流行病学,全国糖尿病流行病学调查 (患病率%),年,糖尿病,糖耐量受损,1980,1.0,1989,2.02,2.95,1994,2.51,3.20,1996,3.21,4.81,Wenying Yang, et al.For the China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group*. N Engl J Med, 362;12 nejm.org. march 25, 2010.,中国20岁成年人糖尿病的患病率,（2007.6-2008.5）,年龄标化的总DM患病率达,9.7%,(男10.6%,女8.8%)。,据此推算，我国有,9240万,成年人患糖尿病。,中国20岁成年人糖尿病前期的患病率,（2007.6-2008.5）,Wenying Yang, et al.For the China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group*. N Engl J Med, 362;12 nejm.org. march 25, 2010.,年龄标化的糖尿病前期患病率达,15.5%,。,据此推算，我国有,1.482亿,成年人处于糖尿病前期。,0.67,2.28,3.21,4.5,9.7,2.12,4.76,14.7,0,0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,1980,1994,1996,2002,2008,糖尿病,IGT,中国2型糖尿病及糖尿病前期患病人数快速增长,%,*,中华医学会糖尿病分会。2007版中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌代谢杂志。2008;24:增录2a,谭志学。聚集2007-2008年全国糖尿病流行病学调查。药品评价。2009;6:4-5,* 包括IFG人群,中国糖尿病调查20072008：9240万成年人患有2型糖尿病,我国糖尿病的流行特点（1）,在我国患病人群中，以2型糖尿病为主,我国糖尿病的流行特点（2）,经济发达程度和个人收入与糖尿病患病率有关,在18 岁以上的人口中，城市糖尿病的患病率为 4.5%，农村为1.8%。,中国居民营养与健康现状，卫生部，2004,我国糖尿病的流行特点（3）,20岁以下人群2型糖尿病患病率显著增加,儿童肥胖率已达8.1%,，2型糖尿病患病率尚缺乏全国性资料,中国居民营养与健康现状，卫生部，2004,我国糖尿病的流行特点（4）,1994 年 25 岁以上人口全国调查确认的糖尿病患者，新诊断的糖尿病患者占总数的70%，远高于发达美国的48%,我国糖尿病的流行特点（5）,亚洲2型糖尿病患者,细胞功能减退严 重，早时相胰岛素分泌缺陷更为突出。,亚洲2型糖尿病患者腹型肥胖明显低于西方人群，我国T2DM患者BMI平均 24kg/m2， 白种人超过30kg/m2。,中国2型糖尿病患者的血糖异常分布以 PPG 升高更为突出。,我国,60.7%,的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育。,糖尿病患病率急剧增加的原因,遗传因素,中国人可能为糖尿病的易感人群，富裕国家华人患病率在 10%以上，明显高于当地的白种人,环境因素,膳食结构改变，总热量过剩,生活模式不健康，体力活动减少，肥胖,社会老龄化,我国男性预期寿命已达 71 岁，女性达 74 岁,糖尿病的诊断由血糖水平确定，但其判定为正常或异常的,分割点,则是人为的，,主要是依据血糖水平对人类健康的危害程度,。,随着血糖水平对人类健康影响研究的深化，对糖尿病诊断标准中的血糖水平分割点会不断进行修正。,中华医学会糖尿病分会（Chinese Diabetes Society, CDS)推荐在中国人中采用世界卫生组织（WHO)1999年提出的糖尿病诊断标准,三、糖尿病诊断与分型,ADA/WHO,以病因为依据的糖尿病新分类法,1,型糖尿病,（,细胞损伤，通常导致胰岛素绝对不足,）,免疫介导性,特发性,2,型糖尿病,（以不同程度的胰岛素分泌不足和伴胰岛素抵抗为主要致病机制）,其他特殊类型糖尿病,妊娠期糖尿病（GDM）,胰岛素作用中的遗传缺陷（如A型胰岛素抵抗综合症）,细胞功能遗传缺陷（如MODY、线粒体基因突变）,胰腺外分泌病变（如囊性纤维化）,内分泌疾病（如柯兴氏综合征）,药物或化学物质诱发的糖尿病（如糖皮质激素、利尿剂）,感染（如先天性风疹病毒、巨细胞病毒感染）,罕见的免疫介导型糖尿病（如僵人综合征、抗胰岛素受体抗体阳性）,有时与糖尿病相关联的其他遗传综合征（如Down氏综合征）,阶段,类型,正常血糖,高血糖,正常糖耐量,糖调节受损（IGT及/或IFG）,糖尿病,无需,胰岛素,需胰岛素,以控制,需胰岛素,以生存,1型,自身免疫性,特发性,2型,*,胰岛素抵抗为主,胰岛素分泌缺陷为主,其他特殊类型,*,妊娠糖尿病,*,* 部分患者可能需胰岛素以维持生存,病因分型与临床阶段的关系,糖代谢的分类,WHO 1999,FBG,2hPBG,正常血糖（NGR）,6.1, 7.8,空腹血糖受损（IFG）*,6.1-7.0,7.8,糖耐量减低（IGT）*,7.0,7.8-120,mol/l: 3%,心肌梗死: 1%,心电图异常: 18%,UKPDS Group. Diabetes Research 1990;13:111.,三、,糖尿病的管理的,基本原则,近期目标,控制糖尿病症状，防止出现急性代谢并发症,远期目标,预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量,建立较完善的糖尿病教育管理体系，为患者提供生活方式干预和药物治疗的个体化指导,血糖监测,糖化血红蛋白(HbA1c),长期控制血糖最重要的评估指标,血糖自我监测,适用于所有糖尿病患者,尿糖的自我监测,受条件所限无法作血糖时，也可以采用尿糖测定,血糖监测,餐前血糖检测，当血糖水平很高时空腹血糖水平是首先要关注的，有低血糖风险者（老年人，血糖控制较好者）也应测定餐前血糖。,餐后2小时血糖监测适用于空腹血糖已获良好控制但仍不能达到治疗目标者。,睡前血糖监测适用于注射胰岛素的患者，特别是注射中长效胰岛素的患者。,夜间血糖监测适用于胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者。,出现低血糖症状时应及时监测血糖。,剧烈运动前后宜监测血糖,糖化血红蛋白(HbA1c),治疗之初至少每三个月检测一次,一旦达到治疗目标可每六个月检查一次,患有血红蛋白异常性疾病的患者，HbA1c的检测结果不可靠,HbA1c,测定应采用可溯源到,糖尿病控制和并发症临床实验 （DCCT）,曾使用的方法,HbA1c与平均血糖水平的相关关系,HbA1c（%）,平均血浆葡萄糖水平,mg/dl,mmol/l,6,126,7.0,7,154,8.6,8,183,10.2,9,212,11.8,10,240,13.4,11,269,14.9,12,298,16.5,血糖自我监测的频率,血糖控制差的病人或病情较危重者应每天监测4-7次，直到病情稳定，血糖得到控制。,当病情稳定或已达血糖控制目标时可每周监测1-2天,使用胰岛素治疗者在治疗开始阶段每日至少测血糖5次，达到治疗目标后每日自我监测血糖2-4次，使用口服药和生活方式干预的患者每周监测血糖2-4次,血糖监测时间,餐前血糖检测，当血糖水平很高时空腹血糖水平是首先要关注的，有低血糖风险者（老年人，血糖控制较好者）也应测定餐前血糖。,餐后2小时血糖监测适用于空腹血糖已获良好控制但仍不能达到治疗目标者。,睡前血糖监测适用于注射胰岛素的患者，特别是注射中长效胰岛素的患者。,夜间血糖监测适用于胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者。,出现低血糖症状时应及时监测血糖。,血糖监测方案,使用基础胰岛素者在血糖达标前每周监测3天FPG，每两周复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱; 在血糖达标后每周监测3次血糖，即：空腹、早餐后和晚餐后,每月复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱。,使用预混胰岛素者在血糖达标前每周监测3天空腹血糖和3次晚餐前血糖，每两周复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱；在血糖达标后每周监测3次血糖，即：空腹、晚餐前和晚餐后，每月复诊1次，复诊前一天加测5点血糖谱。,未使用胰岛素治疗者的强化血糖监测方案：每周3天每天5到7点血糖监测，主要在药物调整期间使用。,未使用胰岛素治疗的低强度血糖监测方案：每周三天每天一餐前后或每周三天早餐前睡前的血糖监测，以此既掌握血糖控制趋势又能了解进餐对血糖的影响，如疑有无症状低血糖则应重点监测餐前血糖。,血糖控制状态分类,良好,一般,差,血糖（mmol/L）,空腹,非空腹,4.4-6.1,4.4-8.0,7.0,10.0,7.0,10.0,HbA1c(%),6.5,6.5-7.5,7.5,四、,糖尿病的治疗,2型糖尿病治疗路径图,中国2型糖尿病防治指南,（2010）,T2DM的治疗:,为什么需要治疗达标?,强化血糖控制可显著降低糖尿病相关并发症发病和死亡的危险,DCCT, Kumamoto, UKPDS,糖尿病多重危险因素干预可显著降低心血管死亡率,STENO-2 study,糖尿病并发症DCCT,1,2,Kumamoto,3,UKPDS,4,(9% 7%) (9% 7%) (8% 7%),视网膜病变 63% 69% 21%,糖尿病肾病 54% 70% 34%,神经病变 60%,大血管病变 41%* 16%*,与HbA,1c,降低相关的危险降低,血糖控制良好可显著降低并发症发病率,1,DCCT Research Group.,N Engl J Med,1993; 329: 97786.,2,DCCT Research Group.,Diabetes,1995; 44: 96883.,3,Ohkubo Y,et al,.,Diabetes Res Clin Pract,1995; 28: 10317.,4,UKPDS Group.,Lancet,1998; 352: 83753.,*未达到统计学意义,血糖控制与大血管并发症危险的关系不如微血管并发症显著,导致这一现象的原因如何? 可能存在其它因素，如血压等,DCCT: 微血管病变与血糖水平的关系,Skyler JS.,Endocrinol Metab Clin North Am.,1996;25:243-254.,Relative Risk (%),视网膜病变,糖尿病肾病,神经病变,微量白蛋白尿,HbA,1C,(%),15,13,11,9,7,5,3,1,6,7,8,9,10,11,12,HbA1C 和微血管并发症的关系,DCCT研究提示：,HbA1c每降低1个百分点都伴随着心血管事件危险性的显著下降，HbA1c如果降至接近正常水平， 可以预测其心血管疾病危险性会进一步降低。,HbA1c6% 与7% 的患者，以及HbA1c7% 与8%及以上的患者其心血管事件的累积发生率存在实质性差别.,对于防止糖尿病血管并发症发生，不存在HbA1c 的阈值。如果HbA1c 在正常值范围以内，不会有糖尿病微血管病变的危险性。,胰岛素分泌不足;,胰岛素抵抗,(54%),胰岛素抵抗;,胰岛素分泌尚可,(28.7%),胰岛素敏感;,胰岛素分泌尚可,(1.5%),胰岛素分泌不足;,胰岛素敏感,(15.9%),(,n,= 195),Haffner SM, et al. Circulation 2000;,101,:975980.,进展为2型糖尿病人群的代谢特征分析,2型糖尿病,联合治疗方案时需要考虑药物的不同作用机制,Adapted from Sonnenberg and Kotchen,Curr Opin Nephrol Hypertens,1998;7(5):551-555.,肠道吸收增加,肌肉,胰腺,脂肪组织,肝脏,肠道,HYPERGLYCEMIA,周围组织吸收葡萄糖下降,葡萄糖生成增加,胰岛素分泌不足,磺脲类,格列奈类,胰岛素,双胍类,噻唑烷二酮类, 糖苷酶抑制剂,双胍类,噻唑烷二酮类,口服降糖药物,饮食和生活方式治疗往往很难使血糖控制达标，应及时采用药物治疗,临床上常常需要不同作用机制的口服药联合治疗,生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应该贯穿于糖尿病治疗的始终。,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病,饮食控制及运动治疗，血糖控制不佳者,2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗,酮症酸中毒,高渗性非酮症酸中毒,合并感染、创伤或大手术,妊娠,使用口服降糖药，血糖控制不满意,（HbA1c,7.0%）,口 服 降 糖 药 分 类,一、磺脲类,第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲,第二代：格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮,第三代：格列美脲,二、双胍类：,二甲双胍,三、,- 糖苷酶抑制剂,：阿卡波糖、伏格列波糖,四、噻唑烷二酮类,：罗格列酮、吡咯列酮,五、非磺脲促胰岛素分泌药物,：瑞格列奈、奈格列奈,六、胰高糖素样多肽（GLP-1） 、 DPP-抑制剂,口服降糖药物的分类,促胰岛素分泌剂,磺脲类：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列美脲,餐时血糖调节剂：那格列奈、瑞格列奈,增加胰岛素敏感性,双胍类：格华止、二甲双胍,噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡咯列酮,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖、伏格列波糖,双胍类药物,主要药物：,盐酸二甲双胍,作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出,降糖效力：HbA1c 下降 1%-2%,其他作用：,减少肥胖 T2DM心血管事件和死亡率,防止或延缓IGT向糖尿病的进展,剂量: 500-2000 mg/d ， Tid，进餐时或餐后服,不良反应:,胃肠道反应,罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒,注意事项：,禁用于肾功能不全*、肝功能不全、严重感染、缺氧、消耗性疾病或接受大手术的患者,在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍,肾功能不全：血肌酐水平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL 或肾小球滤过率15-16.7mmol/L时，采用胰岛素治疗，高血糖,控制后，改用口服降糖药；,血糖14mmol/L时，应用口服降糖药。,口服降糖药物的使用原则：个体化原则, 根据降糖药物的作用特点选择用药，如作用机理、,作用强弱、体内的作用方式、时间和清除途径, 根据病人的情况特点选择用药，如病人年龄、胖瘦、,病程、血糖高低、伴随疾病、肝肾功能和既往用药,情况选择, 剂量从小到大(一般情况)逐渐增加到合理剂量, 一类药物控制不满意，可加另一类 ，同一类药物不,要合用, 一旦选用适合，不要随意更换, 不要随意停药,口服降糖药物的应用原则,肥胖患者：,可选用双胍类及-葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类,非肥胖患者：,可首选促胰岛素分泌的药物,如果使用一种药物血糖控制不满意，可以联合使用另一类药物,对于,65岁以上的老年人,，在使用半衰期长的口服降糖药时，应注意低血糖的发生,2型糖尿病: 逐步进展的疾病,随着病情进展,大多数糖尿病患者,需要接受,胰岛素,治疗,胰岛素治疗,胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段,胰岛素治疗的患者需加强教育,坚持生活方式干预,自我血糖监测,低血糖危险因素、症状和自救措施,理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式,餐时胰岛素+基础胰岛素,胰岛素,治疗,适应,证（,1,）,1,型糖尿病,2,型糖尿病,口服药,无效者,急性并发症或严重慢性并发症,应激情况(感染,外伤,手术等),严重疾病 (如结核病),肝肾功能衰竭,妊娠,糖尿病,各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素,增,多,症,慢性钙化性胰腺炎等等,）,胰岛素治疗的适应证（2）,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者,（FPG7.8mmol/L，HbA1c7.0%）,口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗,对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/m,2,)，考虑使用胰岛素治疗,胰岛素治疗,胰岛素的起始治疗,胰岛素的强化治疗,口服药物联合胰岛素,简化胰岛素治疗方案,改善血糖控制水平,提高患者对治疗的接受程度和依从性,方便治疗,降低外源性胰岛素剂量,减少体重增加的幅度,OHA,与胰岛素联合治疗的协同或补充作用,磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）：,增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放,二甲双胍（,Metformin）：,在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出,噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：,在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖的摄取,-糖苷酶抑制剂 ：,延缓餐后葡萄糖的吸收,胰岛素结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素,A链：21氨基酸；B链：30氨基酸,酸性，等电点为5.3,不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,GLy,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Thr,Ser,Lle,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Phe,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,胰岛素分泌和代谢,基础分泌：24 单位/天,餐后分泌：2426 单位/天,低血糖时 (血糖30mg/dl ):停止分泌,内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;,门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍,半衰期:内源胰岛素5分钟,静脉注射外源胰岛素20分钟,C肽 :5%在肝脏代谢;,C肽半寿期:11.1 分钟;,C肽外周血浓度是胰岛素的5倍,正常人的胰岛素分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰岛素分泌速率(pmol/min,),1型糖尿病患者,基础胰岛素,生理性的胰岛素分泌模式与血糖的关系,血清胰岛素 (mU/L),小时,进餐,进餐,进餐,进餐时胰岛素,血糖水平,250,100,70,血浆葡萄糖 (mg/dL),基础和餐时胰岛素的概念,基础胰岛素,维持两餐间和夜间血糖在一个生理性范围,水平几乎保持不变,全天所需总量的50%,餐时胰岛素,控制餐后高血糖,1小时出现胰岛素尖锐峰值,每餐剂量占全天总量的10% to 20%,胰岛素替代治疗时，应根据患者的需要选择不同作用特点的胰岛素,6-20,控制餐后高血糖的重要性,UKPDS,证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著减低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性。,2008年IDF指南：餐后高血糖是大血管疾病的独立危险因素，餐后高血糖必须治疗。,胰岛素早相分泌的定义,第一时相胰岛素分泌,早时相胰岛素分泌,静脉注射葡萄糖,3-5min达峰, 持续1,0min,口服葡萄糖30min-45min达峰, 持续2h,Andrea Caumo and Livio Luzi. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287:371-385.,S. Del Prato. Diabetologia 2003; 46 suppl 1: M2-M8.,时间（分）,胰岛素浓度(pmol/l),400,350,300,250,200,150,100,50,0,0 60 120 180 240 300,早时相,300,200,100,0,0 20 40 60 80,第一时相,胰岛素浓度(pmol/l),时间（分）,从正常糖耐量到糖尿病-早相分泌受损越来越严重,231名日本人，按照糖耐量分为NGT(N=89)、IGT(N=94)、IPH(N=48)。进行OGTT试验测定胰岛素分泌指数、HOMA IR 评价早相胰岛素分泌与胰岛素抵抗状况。,IGT与IPH组早相胰岛素分泌受损，且经多元回归后证实与其餐后2小时血糖独立相关,NGT 正常糖耐量，IGT 糖耐量异常，,IPH 单纯餐后高血糖型2型糖尿病,*,P,0.01, *,P,0.001 vs. NGT,Suzuki H, et al. Diabetes Care 2003; 26: 1211-1215.,50,0,NGT,IGT,IPH,*,*,A,B,Insulinogenie Index(pmol/mmol),2,0,NGT,IGT,IPH,*,HOMA-IR(pmol/mmol),*,1,81名参加Finnish Diabetes Prevention Study亚组的IGT患者，19名进展为T2DM，按照不同调整方式进行回归分析，多次取血静脉糖耐量试验中Si与DM发病无显著相关，而AIR与DM发病呈负相关关系。,Laaksonen DE, et al. Annals of medicine 2008; 40: 303-311.,早相分泌受损与2型糖尿病的发生密切相关,模型1: 根据年龄、性别和随机分组进行校正.,AIR=急性胰岛素反应; DI=处置指数; S,I,=胰岛素敏感性指数,si,AIR,DI,0.82（0.51-1.30）,0.55（0.42-0.73）,0.38（0.25-0.59）,0,1,2,正相关,负相关,模型1,partial r,早时相胰岛素分泌受损，导致晚时相的高胰岛素血症,The late hyperinsulinemia may be the consequence of an inadequate early beta-cell response rather than of insulin resistance,the impairment of the early insulin response contributes to postprandial hyperglycemia. This maintains the,-cell under a condition of prolonged stimulation, which eventually leads to late-phase hyperinsulinemia.,早时相胰岛素分泌受损导致的持续的高血糖，对,细胞形成持续的刺激，导致晚时相的高胰岛素血症,。,晚时相高胰岛素血症可能是对,细胞早期胰岛素分泌不足所致,而并非胰岛素抵抗,。,Mitrakou A et al. N Engl J Med 1992, 326:22-9.,Scheen AJ et al. Ann Endocrinol (Paris) 2004; 65, 1, 29-36.,对2型糖尿病病理变化的再认识,IR,胰岛素抵抗,胰岛素,分泌不足,T2DM,第一时相（早时相）,胰岛素分泌缺陷,在胰岛素抵抗的基础上，第一时相/早时相胰岛素分泌缺陷可能决定了IGT向T2DM的进展。,+,针对早相分泌受损的治疗是对症也是对因,降低餐后高血糖及餐后血糖波动,抑制肝脏内源性葡萄糖产生,促进肝脏、肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取,抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度,抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达,恢复或模拟早相胰岛素分泌,消除餐后高血糖对细胞的持续刺激，减轻细胞负荷,对症治疗,对因治疗,那格列奈联合甘精胰岛素与预混胰岛素治疗相比疗效相似，低血糖发生率低,袁放, 等. 中国新药与临床杂志 2006; 25: 917-919.,那格列奈与甘精胰岛素联合治疗研究,4w,12w,*入组前应用双胍类药物治疗者在研究中不停药,那格列奈（60mgTid餐前）+ 甘精胰岛素QN,安慰剂（Tid餐前）+ 甘精胰岛素QN,入睡前注射,甘精胰岛素,Dashora UK, et al. Diabetic Medicine 2007; 24: 344-349.,单中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计,55名T2DM患者，,应用预混或NPH胰岛素治疗HbA1c 6.1-10.0%，换用甘精胰岛素治疗4周后，分别加用那格列奈(60-180mgTID)或安慰剂治疗12周,那格列奈联合甘精胰岛素患者自我监测血糖水平显著降低,Dashora UK, et al. Diabetic Medicine 2007; 24: 344-349.,与安慰剂组比P0.05,-2.3,-2.5,-2.3,*,*,*,*,那格列奈联合甘精胰岛素组HbA1c下降0.43%，但是在两组之间没有明显差异。,那格列奈联合甘精胰岛素不显著增加低血糖风险及体重,Dashora UK, et al. Diabetic Medicine 2007; 24: 344-349.,*,*,P,0.05 那格列奈 vs 安慰剂,确诊低血糖: 症状伴Glu3.0mmol/l,19,14,0,0,7,8,0,5,10,15,20,Nateglinide,Placebo,低血糖发生率,(%),确诊低血糖,症状性低血糖,严重低血糖,那格列奈组确诊低血糖发生率为8%，安慰剂组为7%，差异未达到统计显著性；无严重低血糖,与安慰剂