晚期结直肠癌一线治疗策略优化和探讨

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,晚期结直肠癌一线治疗策略优化和探讨,目录,中国结直肠癌发病情况,晚期结直肠癌的治疗药物的变迁,晚期结直肠癌的治疗目标,晚期结直肠癌一线治疗的策略,中国结直肠癌的发病呈上升趋势,上世纪,70,年代，,CRC,在中国是第,六,大常见癌症，到,2009,年，是第,三,大常见癌症,1,CRC,是癌症死亡的第,五,大原因（,2009,年,14.23/100,000,人）,1,诊断为,CRC,的女性患者也成比例增加,2,有,50-60%,的结直肠癌患者会发生转移或复发，并最终死于本病,3,Chinese Journal of Cancer Research 2013: 25; 10-21.,Ming Li, Jin Gu. World J Gastroenterol 2005; 11(30): 4685-4688.,张文 等,.,中国癌症杂志,. 2004; 14(4) : 378-82.,目录,中国结直肠癌发病情况,晚期结直肠癌的治疗药物的变迁,晚期结直肠癌的治疗目标,晚期结直肠癌一线治疗的策略,晚期结直肠癌的治疗药物,2000,2005,2008,2009,2010,卡培他滨,奥沙利铂,西妥昔单抗,伊立替康,5-FU,帕妥木单抗,靶向治疗,贝伐珠单抗,KRAS,氟尿嘧啶,类（,5-Fu,、,卡培他滨）、伊立替康、奥沙利铂,是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物,张文 等,.,中国癌症杂志,. 2004; 14(4) : 378-82.,随着医学进步，mCRC患者总体生存率不断提高,Saltz,Douillard,de Gramont,N9741,a,Tournigand,OS (mo),c,b,b,b,NO16966,转移性结直肠癌一线治疗,：,III,期临床试验,总体生存率,a,中位随访,5,年后,接受,FOLFOX,治疗的患者,5,年生存率更高, 9.8% vs 5.1%,（,IROX,，,P,）和,3.7%,（,IFL,，）；,b,P,；,c,P,de Gramont, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2938;,Douillard, et al. Lancet. 2000;355:1041;,Saltz, et al. N Engl J Med. 2000;343:905;,Hanna K, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 5721-5727.,J Cassidy, et al. British Journal of Cancer 2011; 105: 58-64;,Tournigand, et al. J Clin Oncol. 2004;22:229.,口服氟尿嘧啶类药物：卡培他滨在结直肠癌治疗中的前进脚步,20XX,2009,年,2008,年,2001,年,More to Come,SFDA,批准,卡培他滨,用于结直肠癌术后辅助治疗,欧洲批准,卡培他滨,用于任何阶段的结直肠癌治疗,2001,mCRC,一线,肠癌,：,Xeloda,单药优于,5-FU/LV,1,2005,X-ACT,辅助肠癌：,Xeloda,可替代,5-FU,2,2008,No-16966,一线肠癌,：,Xelo,x,可作为一线常规,3,SFDA,批准,卡培他滨,用于转移性结肠直肠癌的治疗,Paulo M, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 2282-2292.,Chris Twelves, et al. N Engl J Med 2005; 352: 2696-704.,Jim Cassidy, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 2006-2012.,目录,中国结直肠癌发病情况,晚期结直肠癌的治疗药物的变迁,晚期结直肠癌的治疗目标,晚期结直肠癌一线治疗的策略,美国,FDA,及肿瘤药物咨询委员会（,ODAC,）,:,FDA,认为抗癌药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如,生存期改善、患者生活质量提高,、身体机能或肿瘤相关症状减轻等。,1,英国医学研究理事会肿瘤治疗委员会工作组：,将,生活质量测定,作为肿瘤临床试验治疗效果的评价方法。,2,ASCO,肿瘤治疗结局的技术评价及肿瘤治疗指南,:,在指南发展及技术评估上，,患者相关终点（生存期，生活质量等）,比疾病相关终点（缓解率等）,地位更高。,3,ESMO,晚期结直肠癌临床实践指南：,未切除,mCRC,患者的治疗,目标是延长生存、改善肿瘤相关症状、阻止肿瘤进展和,/,或保证生活质量。,4,抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则,.,P. Maguire, P. Selby. Br J Cancer.1989;60(3): 437440.,American Society of Clinical Oncology,.,J Clin Oncol.1996;14(2):671-9.,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol.2010 ;21 Suppl 5:v93-7.,不可手术的转移性结直肠癌的治疗延长生存期和保证生活质量并重,治疗模式的选择,化疗方案的选择,1,2,3,+,1. Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-5.,2. Comella P, Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(1): 15-26.,3. Seeley G. Oncologist. 2012;17(1):9-10,不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标：生存时间与生活质量的双重获益,目录,中国结直肠癌发病情况,晚期结直肠癌的治疗药物的变迁,晚期结直肠癌的治疗目标,晚期结直肠癌一线治疗的策略,治疗模式的选择,化疗方案的选择,1,2,3,+,1. Giuliani F, Cancer Treat Rev. 2010 Nov;36 Suppl 3:S42-5.,2. Comella P, Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(1): 15-26.,3. Seeley G. Oncologist. 2012;17(1):9-10,不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标：生存时间与生活质量的双重获益,1. Giuliani F, Cancer Treat Rev. 2010 Nov;36 Suppl 3:S42-5.,2. Comella P, Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(1): 15-26.,3. Seeley G. Oncologist. 2012;17(1):9-10,化疗方案的选择需同时考虑：,联合化疗方案,&,维持药物选择,1,2,3,一线化疗方案选择:治疗的不仅是肿瘤，更是肿瘤患者,XELOX/FOLFOX,靶向药物,（,2A,）,卡培他滨,/5-Fu/Lv,靶向药物,（,2A,）,FOLFIRI,靶向药物,（,2A,）,FOLFOXIRI,靶向药物,（,2B,）,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology .Colon Cancer & Rectal Cancer. V2 2014,指南推荐晚期结直肠癌一线化疗以卡培他滨/5-Fu为基础的联合方案,初始为两组开放性研究,(n=634),贝伐单抗的,III,期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为,2x2,安慰剂对照设计,(n=1 400),招募患者,2003,年,6,月, 2004,年,5,月,XELOX +,安慰剂,n=350,FOLFOX4 +,安慰剂,n=351,XELOX +,贝伐单抗,n=350,FOLFOX4 +,贝伐单抗,n=349,XELOX n=317,FOLFOX4,n=317,招募患者,2004,年,2,月, 2005,年,2,月,治疗时间至少持续,48,周或,直至疾病进展,主要研究终点,2,：,PFS,次要研究终点,2,：,OS,，,ORR,，缓解持续时间，至治疗失败时间,NO16966,研究：,XELOX,作为转移性结直肠癌,一线治疗，疗效确切，不良反应更少,Cassidy J, et al. British Journal of Cancer 2011; 105: 58-64,Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(12): 2006-2012.,NO16966,：,XELOX,达到了主要研究终点,PFS,非劣效于,FOLFOX,评估概率,FOLFOX,-4,/FOLFOX,-4,+,安慰剂,/FOLFOX,-4,+,贝伐单抗,(n=1,017,；,826,例事件,),XELOX/XELOX +,安慰剂,/XELOX +,贝伐单抗,(n=1,017,；,813,例事件,),Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(12): 2006-2012.,ITT,：,% CI: 0.93-1.16),上限,1.23,（非劣性界值）,时间（月）,NO16966,：,XELOX vs FOLFOX OS,无显著差异,Cassidy et al. ASCO GI 2008,Cassidy J, et al. British Journal of Cancer 2011; 105: 58-64,评估概率,时间（天）,ITT,：,% CI: 0.85-1.06),FOLFOX,-4,/FOLFOX,-4,+,安慰剂,/FOLFOX,-4,+,贝伐单抗,(n=1,017,；,847,例事件,),；,mOS,：个月,XELOX/XELOX +,安慰剂,/XELOX +,贝伐单抗,(n=1,017,；,820,例事件,),；,mOS,：个月,NO16966：XELOX vs FOLFOX XELOX在血液学方面的安全性更好,XELOX,方案,3,/,4,级,粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于,FOLFOX,Cassidy J, et al. British Journal of Cancer 2011; 105: 58-64,A. A. Argyriou,et al.,Ann Oncol. 2012; 23(12): 3116-22.,FOLFOX4 (n=77),XELOX (n=73),P,value,n,%,n,%,性别,女性,34,44.2,26,35.7,0.320,男性,43,55.8,47,64.3,年龄,63.39.1,63.78.8,0.798,疾病状态,辅助,51,66.3,47,64.3,0.865,转移,26,33.7,26,35.7,Oxa,单次中位剂量,147(80-190),220(138-260),60,，诊断为癌症。,【,药品名称,】,通用名称：卡培他滨片,商品名称：希罗达,英文名称：,Capecitabine Tablets,【,适应症,】,结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于,Dukes C,期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期（,DFS,）不亚于,5,氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案,(5-FU/LV),。卡培他滨单药或与其他药物联合化疗均不能延长总生存期（,OS,），但已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨可较,5-FU/LV,改善无病生存期。医师在开具处方使用卡培他滨单药对,Dukes C,期结肠癌进行辅助治疗时，可参考以上研究结果。用于支持该适应症的数据来自国外临床研究（见,【,临床试验,】,部分内容）。,结直肠癌：卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（,XELOX,）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。,【,用法用量,】,卡培他滨的推荐剂量为,1250mg/m2,，每日,2,次口服（早晚各,1,次；等于每日总剂量,2500mg/m2,），治疗,2,周后停药,1,周，,3,周为一个疗程。卡培他滨片剂应在餐后,30,分钟内用水吞服。在与多西紫杉醇联合使用时，卡培他滨的推荐剂量为,1250 mg/m2,，每日,2,次，治疗,2,周后停药,1,周，与之联用的多西紫杉醇推荐剂量为,75 mg/m2,，每,3,周,1,次，静脉滴注,1,小时。根据多西紫杉醇的说明书，在对接受卡培他滨和多西紫杉醇联合化疗的患者使用多西紫杉醇前，应常规应用一些化疗辅助药物。与奥沙利铂联合使用时，在对患者给予奥沙利铂（剂量为,130 mg/m2,，静脉输注,2,小时）后的当天即可开始卡培他滨的治疗，剂量为,1000 mg/m2,，每日,2,次，治疗,2,周后停药,1,周。,【,不良反应,】,厌食、腹泻、呕吐、恶心、口腔炎、腹痛、手,-,足综合征、皮炎、疲劳、昏睡等,【,禁忌,】,已知对卡培他滨或其任何成份过敏者禁用。既往对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。同其他氟尿嘧啶药物一样，卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（,DPD,）缺乏的患者。卡培他滨不应与索立夫定或其类似物（如溴夫定）同时给药。卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于,30 mL/,分）。联合化疗时，如存在任一联合药物相关的禁忌症，则应避免使用该药物。对顺铂的禁忌症同样适用于卡培他滨和顺铂联合治疗。,【,批准文号,】,0.15g:,国药准字,H20073023,0.5g :,国药准字,H20073024,Doing now what patients need next,