糖尿病病理生理学

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,1,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,病理生理学教研室 梁衍锋,糖尿病病理生理学,(Diabetes Mellitus),Clinical Example,患者,，,女,，,21,岁,，,3,个月前自感疲乏无力并常觉饥饿和口渴,，,尿量明显增多,，,2,周来上述情况不断加重,。,食量较前大增,，,但一周来体重却减轻约,7,公斤,。,化验,：,血,：,FGP 22,mmol/L,，,碳酸氢盐,19,mmol/L,pH,，,总胆固醇,179,mg/dl,，,甘油三酯,115,mg/dl,，,HDL,45,mg/dl,，,LDL,110,mg/dl,，,T,3,和,T,4,正常,。,尿,：,葡萄糖,（,+,）,，,酮体,（,+,）,，,尿常规,（,-,）,。,1.,该病人血糖水平是否正常？,2.,该病人可能患什么疾病？,3.,该病人有无酸碱平衡紊乱？,Questions,概 述,Introduction,血 糖 代 谢,食物中糖,肝糖原,肌糖原,甘油,脂肪酸,氨基酸,食物中的脂肪,蛋白质,血 糖,CO,2,+H,2,O+,大量能量,乳酸,+,极少量能量,脂肪、氨基酸,尿中排出,消,化,吸,收,分解,糖异生,分解,合成,肝糖原,肌糖原,影响血糖的因素,胰高血糖素,糖皮质激素,生长激素,甲状腺素,迷走神经,交感神经,胰岛素,（,Fasting Plasma Glucose,FPG,),mg/dl,0.0555=mmol/L,mmol/L,18.02,=,mg/dl,单位换算,：,空 腹 血 糖,正常值,: 3.9-6.1 mmol/L,（,80-110,mg/dl,）,高血糖：,FPG, 6.1 mmol/L,（,110,mg/dl,）,低血糖：,FPG, 3.9 mmol/L,（,80,mg/dl,）,肾糖阈：,血浆葡萄糖,8.8-10 mmol/L,（,160-180,mg/dl,）,糖 尿：,血浆葡萄糖,肾糖阈,尿糖与血糖的关系,血糖尿糖,10.0-11.1mmol/L , , , ,（,1,）血糖迅速升高的时候，往往尿糖阴性。也就是检测不出尿糖。,（,2,）血糖保持在很高的状态，不再继续升高，尿糖可能呈现严重阳性。,（,3,）血糖升高开始逐渐缓解，尿糖呈阳性。,糖尿病的概念,(Definition),因胰岛素分泌绝对不足和,(,或,),胰岛素生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱为特征的综合征。慢性高血糖为其典型表现。,肾性糖尿：,肾糖阈降低者，在血糖没有达到糖尿病程度时即出现尿糖，则为肾性尿糖。肾性糖尿的特点是有尿糖而不伴高血糖，无论在空腹或饭后任何一次尿标本均会有糖。,妊娠,糖尿病的诊断标准,随机血糖,11.1mmol/L,（,200,mg/dl,）,或,FPG,7 mmol/L,（,126,mg/dl,）,或,OGTT2,小时血糖,11.1 mmol/L,（,200,mg/dl,）,+,症状,胰岛素的合成,由胰腺分泌。胰岛素合成的控制基因在,B,细胞的细胞核的第,11,对染色体短臂上，胰岛,B,细胞中储备胰岛素约,200U,，每天分泌约,40U,。空腹时，血浆胰岛素浓度是,5,15U/mL,。进餐后血浆胰岛素水平可增加,5,10,倍。,胰岛细胞,胰岛,B,细胞,胰岛素，,60%,80%,胰岛,A,细胞,胰高血糖素，,24%,40%,胰岛,D,细胞,生长抑素，,6%,15%,胰岛,PP,细胞,胰多肽,DNA,向,mRNA,转录,B,细胞细胞核,细胞浆内质网,mRNA,翻译成前胰岛素原（,105aa,）,胰岛素原（,86aa,）,蛋白水解酶,高尔基体,C,肽,蛋白水解酶,胰岛素,分泌,B,细胞外,无作用,入血,5%,生物活性,胰岛素的灭活,胰岛素半衰期为,5,15,分钟。在肝脏，先将胰岛素分子中的二硫键还原，产生游离的,AB,链，再在胰岛素酶作用下水解成为氨基酸而灭活。,胰岛素的生理作用,胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。,1.,调节糖代谢,（）促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。,（）通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低,cAMP,水平、升高,cGMP,浓度，从而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。,ATP,腺苷酸环化酶（,AC,）,Gs,蛋白,胞体信号分子,PPi,外界刺激,cAMP,（第二信使）,磷酸二酯酶（,PDE,）,5,-,AMP,PKA,靶细胞蛋白质磷酸化,受体,ATP,腺苷酸环化酶（,AC,）,Gs,蛋白,胞体信号分子,PPi,外界刺激,（胰高血糖素、肾上腺素）,cAMP,PKA,靶细胞蛋白质磷酸化,受体,糖原合成酶,a,糖原合成酶,b,磷酸化,磷酸化酶激酶（,-,）,磷酸化,磷酸化酶激酶（,+,）,磷酸化,糖原,P,化酶,b,糖原,P,化酶,a,糖原,P,化,抑制糖原合成,促进糖原分解,(-),（）通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为,乙酰辅酶,A,，加快糖的有氧氧化。,（）通过抑制,PEP,羧激,酶的合成以及减少糖异生的原料，抑制糖异生。,（）抑制脂肪组织内的,激素敏感性脂肪酶,，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。,甘油三酯,甘油二酯,甘油一酯,甘油,甘油一,酯酶,甘油二,酯酶,激素敏感,脂肪酶,FFA,FFA,FFA,2.,调节脂肪代谢,（,1,）促进脂肪的合成与贮存，使血中游离脂肪酸减少；,（,2,）抑制脂肪的分解氧化。,缺乏：,血脂升高,-,动脉硬化及心脑血管严重疾患；酮体增多,-,酮症酸中毒。,3.,调节蛋白质代谢,（,1,）促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成；,（,2,）抑制蛋白质的分解，因而有利于生长。腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用，必须有胰岛素的存在才能表现出来。,4.,其他,（,1,）可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内；,（,2,）可促进脱氧核糖核酸,(DNA),、核糖核酸,(RNA),及三磷酸腺苷,(ATP),的合成。,第一节分类与病因,(Classification & Causes ),1,型糖尿病,(Type 1 diabetes),免疫介导型,（,Immune-mediated),特发型,(Idiopathic),2,型糖尿病,(Type 2 diabetes),显著胰岛素抵抗伴相对胰岛素不足,显著胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗,其他特殊类型糖尿病,(Other specific types of diabetes),胰腺外分泌疾病、青年人中的成年人发病型糖尿病、药物和化学物质诱导、内分泌疾病、胰岛素作用遗传缺陷、感染、不常见的免疫介导、其他与糖尿病相关的遗传综合征,8,个亚型,妊娠期糖尿病,(Gestational diabetes),病因不明,糖尿病合并妊娠,1,型糖尿病,2,型糖尿病,发病年龄,通常, 40,岁,发病率,0.2%,0.3%,5%,体重,很少肥胖,肥胖（,80%,）,发病与症状,发病急,症状明显,发病缓,症状不明显,酮症,常见,罕见,并发症,常见,常见,胰岛素治疗,必须,通常不必,第二节发病机制,(Pathogenesis),一、,1,型糖尿病,(Type 1 Diabetes),(,一,),第,1,期,-,遗传易感性,人白细胞抗原相关基因（,HLA,）,免疫球蛋白基因,T,细胞受体基因等,易感基因,1,HLA,相关基因,(genes association with HLA),DR3,和,DR4,基因,DQ,基因,TNF-,、,TNF-,和,HSP,2,第,6,对染色体上的其他基因,(other genes on chromosome 6),3.,免疫球蛋白基因,(immunoglobulin genes),Km(,轻链,),和,Gm(,重链,),HLA,基因,4. T,细胞受体基因,(T-cell receptor genes),TCR,T,淋巴细胞 自身免疫反应 糖尿病,5.,其他基因标志物,(other genetic markers),1.,病毒,(viruses),机制：,对胰岛,细胞的直接毒性作用,损伤胰岛组织后诱发自身免疫反应，进一步损伤胰岛组织,2.,酪蛋白,A1,：,用较高热量的配方奶粉喂养婴儿，胰岛素分泌升高和,B,细胞抗原递呈作用增加,脑心肌炎病毒、柯萨奇病毒,B,、腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒等,(,二,),第,2,期,启动自身免疫反应,（三）第,3,期,免疫学异常,自身抗体,(autoantibodies),抗胰岛细胞抗体,(ICA),胰岛素自身抗体,(IAA),谷氨酸脱羧酶抗体,(GAD,65,),酪氨酸磷酸酶抗体,( IA-2,和,IA-2),（四）第,4,期,进行性胰岛,B,细胞功能丧失,长短差异较大,胰岛素分泌第,1,相降低,B,细胞数量减少胰岛分泌功能下降血糖逐渐升高,（五）第,5,期,临床糖尿病,明显高血糖，出现典型症状。,B,细胞严重受损。,（六）第,6,期,T1DM,发病数年，,B,细胞完全破坏，胰岛素水平极低，临床表现明显。,HLA-linked genes and,other genetic loci,Genetic Predisposition,Environment insult,Molecular mimicry,AND / OR,Damage to beta cells,Against normal beta cells,AND / OR,altered beta cells,Autoimmune response,Beta-cell destruction,Type 1 Diabetes,二、,2,型糖尿病,(Type 2 Diabetes),胰岛坏死基因,(,葡萄糖激酶基因、腺苷脱氨酶,基因、葡萄糖转移子,-2,基因,),胰岛素抵抗基因,(,胰岛素受体基因、胰岛素受,体底物基因、,PI3,激酶基因,),1.,遗传,(,一,),遗传与环境因素,(Genetic and Environmental Factors),老龄化,营养,中心性肥胖,缺乏锻炼,子宫内环境,胎儿体重不足,应激,化学物质,2.,环境,胰岛素抵抗,(insulin resistance,，,IR,),是指机体对一定量胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的现象。,(,二,),胰岛素抵抗和,B,细胞功能缺陷,受体前障碍,:,基因突变、内源性或外源性,Ins,抗体形成、胰岛素受体抗体存在、,Ins,降解加速、,Ins,拮抗激素过多等,受体障碍,:,（,1,）受体功能缺陷,合成数量,、降解加速、亲和力下降、再利用障碍、受体向细胞膜插入过程异常,（,2,）受体结构异常,基因发生多种突变,最常见，主要指,Ins,与受体结合后信号转导至细胞内引起的一系列代谢障碍过程，主要有,:,葡萄糖载体,(Glut),的异常,;IRS,一,1,基因突变,;,细胞内葡萄糖磷酸化障碍,;,肿瘤坏死因子,(TNF,一,a),的过度表达,;,葡萄糖激酶,(GCK),功能异常；线粒体氧化磷酸化,(OXPHOS),障碍；游离脂肪酸,(FFA),的作用等等。,受体后障碍,:,胰岛素及其受体,正常人,糖尿病人,B,细胞功能缺陷,胰岛素分泌特点,正常人静脉注射,G,后，胰岛素分泌呈双峰。,第一相：头,10min,，而后迅速下降。,第二相高峰：随后的,90min,分泌持续增长，达平顶后维持一段时间。,胰岛素分泌异常,第一相缺失或减弱，第二相延迟并维持在较高浓度而不能回复到基线水平。,（三）,IGT,和,IFG,糖耐量减低（,IGT,）,介于正常血糖与糖尿病之间的情况。与外周组织,IR,有关。,空腹血糖调节受损（,IFG,）,指一类非糖尿病的空腹高血糖，其血糖浓度高于正常，但低于糖尿病的诊断值。与基础胰岛素分泌能力降低及肝对胰岛素敏感性下降有关。,（四）临床糖尿病,无明显症状,逐渐出现代谢紊乱症状群,糖尿病并发症表现,血糖,Multiple genetic defects,Genetic Predisposition,Damaged insulin,secretion,Primary,-cell defect,Type 2 Diabetes,Environment,Obesity,stress,etc,-cell exhaustion,Hyperglycemia,Inadequate glucose,utilization,Insulin resistance,1,型糖尿病,2,型糖尿病,遗传学,HLA,关联,同卵双生子发病共显率,有,30%,50%,无,35%,80%,血循环胰岛细胞抗体,有,无,与其他自身免疫病相关性,偶有,无,胰岛素分泌,严重不足,中度缺乏到高胰岛素血症,胰岛素抵抗,偶有,常见,第三节,对机体的影响,(Effects on Human Body),(Effects on Metabolism),一、对代谢的影响,(,一,),代谢紊乱症候群,胰岛素绝对或相对,不足,葡萄糖利用，肝糖原分解,血糖,渗透性利尿,蛋白质、脂肪分解 合成,代偿性摄食,多,食,体重减轻,多尿,多饮,“,三多一少,”,症状,多饮,多食,多尿,体重减轻,(,二,),糖尿病性酮症酸中毒,( Diabetic Ketoacidosis ),胰岛素极度,缺乏,脂肪动员和分解,糖尿病性酮症酸中毒,脂肪酸氧化剧增,产生大量酮体：丙酮,乙酰乙酸、,-,羟丁酸,糖尿病性酮症酸中毒,血 糖 ,血酮体,渗透性利尿,细胞外液,血渗透压,呕 吐,CNS,抑制,昏 迷,心输出量,血管张力,代谢性酸中毒,肾泌,H,+,组织缺氧,肾血流量,G F R ,葡萄糖排出,(,三,),高渗性非酮症糖尿病昏迷,(Hyperosmotic Nonketotic Diabetic Coma),胰岛素,，胰高血糖素,血 糖 ,渗透性利尿,脑 细 胞 脱 水,脑萎缩、昏迷,血浆渗透压,摄水不足,体液丢失过多,糖尿病酮症酸中毒,高渗性非酮症糖尿病昏迷,病史,多见于青少年,较多有糖尿病史,常有感染,、,胰岛素治疗中断等病史,多见于老年人,常无糖尿病史,常有感染,、,呕吐,、,腹泻等病史,起病,较快（数小时,4,天）,较慢（,1,天,2,周）,症状,厌食、恶心、呕吐、,口渴,、,多尿,、,昏睡,、,昏迷等,多尿、多饮、嗜睡、,幻觉,、,震颤,、,抽搐,、,昏迷等,糖尿病酮症酸中毒,高渗性非酮症糖尿病昏迷,体,征,皮肤失水干燥,呼吸深快,有酮味,脉搏细速,血压下降,皮肤失水干燥,呼吸加快,脉搏细速,血压下降,化,验,尿糖阳性,+,尿酮体,+,+,血糖多为,300,600 mg/dl,血酮体显著增高,血钠降低或正常,pH,降低,血浆碳酸氢钠浓度降低,血胶体渗透压正常或稍升高,尿糖阳性,+,尿酮体阴性或,+,血糖一般,600 mg/dl,血酮体正常或稍升高,血钠正常或显著升高,pH,正常或降低,血碳酸氢钠正常或降低,血胶体渗透压,显著升高,二、对心血管系统的影响,(Effects on Cardiovascular System),(,一,),糖尿病血管病变,(Diabetic Vascular Diseases),微血管病变：,糖尿病视网膜病，糖尿病肾病,大血管病变：,动脉粥样硬化,微血管病变,糖尿病肾病,肾脏的微血管病变,肾小球硬化症,小动脉硬化,肾动脉硬化,肾小管间质性病变,间歇性蛋白尿,高血压,水肿,尿毒症,微血管病变,糖尿病视网膜病变,简称,“,糖网,”.,糖尿病会引起视网膜血管失调。病症的发生率随着患糖尿病时间增加而提高。患有糖尿病十五年以上的病人中大约,60%,的病人眼部血管会受损，其中一部分有可能失明,(1),背景性视网膜病变,(2),增值性视网膜病变,(3),黄斑点水肿,大血管病变,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化的某些易患因素,(,肥胖、高血压、脂代谢异常,),在糖尿病人群中发生率均高于相应的非糖尿病人群。,胰岛素、性激素、生长激素、儿茶酚胺等激素水平异常，高血糖，血管内皮功能紊乱，血小板功能异常等亦直接或间接参与动脉粥样硬化的发生发展。,胰岛素与动脉粥样硬化,内源性高胰岛素血症促进脂质合成、刺激动脉内膜平滑肌细胞增殖,胰岛素不足减低脂质清除、降低血管壁溶酶体脂肪酶系活性,冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等,下肢疼痛、感觉异常、间歇性跛行、坏疽,(,二,),糖尿病性心脏病,(Diabetic Heart Diseases),冠状动脉疾病：,心肌缺血，心肌梗死,心脏自主神经病：,心动过速,心肌病：,充血性心衰,三、糖尿病足,外周血管病变,微血管病变,继发感染,外周神经病变,肢端坏疽,1,周围神经病变,(peripheral neuropathy),肢端感觉异常（袜子手套感觉、触觉温度觉障碍）或感觉过敏（麻木、针刺、灼热、踏棉垫感、痛觉过敏）,2,自主神经病,(autonomic neuropathy),瞳孔改变、排汗异常、胃排空延迟、腹泻、,便秘、体位 性低血压、心动过速、尿失禁、,尿潴留、阳痿等,四、糖尿病神经病变,(Diabetic neuropathy),微血管病变,山梨醇旁路代谢增强山梨醇增多,1.,皮肤,(skin),2.,眼,(eye),3.,骨和关节,(bone and joints),4.,感染,(infection),五、对他,第四节,防治的病理生理基础,(Pathophysiological Basis of,Prevention and Treatment),饮食治疗,( dietary therapy ),药物治疗,( drugs ),外科治疗,（,surgical therapy,）,Clinical Example,患者,，,女,，,21,岁,，,3,个月前自感疲乏无力并常觉饥饿和口渴,，,尿量明显增多,，,2,周来上述情况不断加重,。,食量较前大增,，,但一周来体重却减轻约,7,公斤,。,化验,：,血,：,FGP 22,mmol/L,，,碳酸氢盐,19,mmol/L,pH,，,总胆固醇,179,mg/dl,，,甘油三酯,115,mg/dl,，,HDL,45,mg/dl,，,LDL,110,mg/dl,，,T,3,和,T,4,正常,。,尿,：,葡萄糖,（,+,）,，,酮体,（,+,）,，,尿常规,（,-,）,。,该病人血糖水平是否正常？,Q & A,正,常,FGP: 3.96.1 mmol/L,患者：,22,mmol/L,2.,该病人可能患什么疾病？,3.,该病人有无酸碱平衡紊乱？,1,型糖尿病,(,21,岁,，,首发酮症,，,三多一少明显,）,代谢性酸中毒,（,pH,碳酸氢盐,19mmol/L,),掌握糖尿病与胰岛素抵抗的概念,掌握,1,型和,2,型糖尿病的主要特点,掌握糖尿病代谢紊乱症候群及其发生机制,熟悉,1,型和,2,型糖尿病的病因及发病机制,熟悉糖尿病酮症酸中毒和高渗性非酮症糖尿病,昏迷的发生机制,了解糖尿病心血管、肾、视网膜、神经并发症,了解糖尿病的类型及防治的病理生理基础,Study Goal,