抗精神病药的受体药理学

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,新型抗精神病药的受体药理学及疗效区别,1,hypothalamus,d,c,伏 隔 核,被 盖,b,黑 质,基底节,a,多巴胺通路,下丘脑,2,中脑-边缘系阳性症状,阴性症状,中脑-皮层,心境症状 认知症状,黑质-纹状体,EPS,结节-漏斗,催乳素,D,2,受体拮抗,J Clin Psych 1998(16) (monograph),3,多巴胺神经元的解剖定位,定位,DA,神经束起源,DA,神经束支配 病理生理功能,A16,嗅球,嗅束,嗅觉,A12-14,下丘脑,内侧隆起,通过释放催乳素释放抑制因子,弓状核 结节漏斗束,刺激催乳素的释放,室旁核,通过门循环传导,A 10,室被盖区,伏隔核,/,抗精神病作用,(,或,Tsai,区,),通过中脑肢体皮质,/,皮质,DA,束,A 9,黑质,尾状核,锥体外系症状,通过黑质纹状体,DA,束,A 4,化学受体调控区,呕吐中枢,抑制呕吐,A 1,脊髓,4,解释非典型抗精神病药物 “非典型” 的假说,5-,HT,2,/D,2,比率假说,(,Meltzer HY et al. 1989),D,4,/D,2,比率假说,(,Seeman et al., 1994; Seeman et al., 1997),D,2,快速解离假说,(,Kapur and Seeman, 2001),5,非典型抗精神病药物的复合受体,多受体抗精神病药物,(,氯氮平,及其相关药物,),氯氮平,奥氮平,奎硫平,拮抗,5-,HT,2,/D,2,抗精神病药物,(,由氟哌啶醇衍生而来,),利培酮,寿廷多,齐哌西酮,From: Shen WW, Annales of Clinical Psychiatry 1999; 11: 3: 145-157,6,奥氮平 5-,HT,2,和,D,2,占有率,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0 10 20 30 40 50, ,EPS +,催乳素增高,奥氮平剂量 (,mg/day),受体占有率 (%),From: Kapur et al. , 2001,D2,数据, 5-,HT2,数据,7,抗精神病药物多巴胺,D,2,受体解离常数,(,K),瑞莫必利,吗啉吲酮,S-,舒必利,氯丙嗪,硫利达嗪,雷氯必利,氟哌啶醇,氟哌噻吨,三氟拉嗪,奋乃静,氯氮平,D,4,0.1 1 10 100 1000,nM,血浆游离抗精神病药物浓度,1000,100,10,1,0,From: Seeman P,Neurosychopharmacology: The Fourth Generation of Progress,1995,K,at,D,2,(or,D,4,),nM,8,抗精神病药既往分类,经典（典型）抗精神病药,在治疗剂量下出现,EPS，,并与剂量相关,按照化学结构再分类,不（非）典型抗精神病药（新型抗精神病药）,按受体作用谱分为：,DSA（Dopamine-Serotonin Antagonists,多巴胺-五羟色胺拮抗剂）,利培酮，,Sertindole(,寿廷多)，,zipracidone(,齐哌西酮),MARTA（Munti-Acting Receptor-Targeted Antipsychotics,多受体作用的抗精神病药）,氯氮平、再普乐、奎硫平,9,D,2,快速解离 (一过性,D,2,占有) 假说,所有抗精神病药物,(,典型,或非典型,),以相同的比率结合于,D,2,受体,.,它们的差别在于从,D,2,受体上解离速度的不同,对,D,2,受体的快速解离,K,off,和低亲和力是非典型抗精神病药物临床作用的基础,.,(,Kapur and Seeman,Am J Psychiatry,2001),10,抗精神病药对多巴胺,D,2,受体的相对结合率,奎硫平,氯氮平,奥氮平,寿廷多,齐哌西酮,氯丙嗪,氟哌啶醇,氟奋乃静,利培酮,100,10,1,0.1,K at D,2,(nM),“疏松”,“紧密”,多巴胺,K (1.5 nM),From: Seeman P and Tallerico T,Molecular Psychiatry,1998; 3:123-134,11,DA,突触后神经元,DA,突触后神经元,DA,突触后神经元,DA,突触后神经元,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,结合力大,“紧密,”,结合力中等或,“,松散,”,结合“紧密,”,可导致,DA,受体上调，引起复发。更多导致,TD,结合“松散,”,较少引起,D,2,受体上调，对内源性,AD,更具反应，因此较少,EPS,和催乳素升高,Seeman, Talerico: Mol Psych 1998 3(2),Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:March,D,2,亲合力差异对长期治疗的影响,12,精神分裂症的谷氨酸假说,NMDA,受体功能减低， 非,NMDA,受体谷氨酸活性增高,(,Olney JW & Farber N, 1995)。,非,NMDA,受体谷氨酸活性增高引起 失神经支配的症状,(,Olney JW & Farber N, 1995)。,慢性精神分裂症患者谷氨酸水平降低,。,酚环啶,是一种非,NMDA,拮抗性拮抗剂，可以引起 精神病性症状 (,Olney JW & Farber N, 1995)。,应用抗精神病药进行早期干预比不进行早期治疗者，病情恢复的快。,(,Wyatt RJ, 1995).,13,其它受体药理学特点,OLZRISZIPQUETCLOZ HAL,A10,选择性,1,+ + ,(低,EPS, TD),阻断,NMDA,2,+ +/ + ,e.g., PCP(,精神症状,阴性症状, 认知功能均改善),增强乙酰胆碱功能,3,4,+ +/ ,(认知功能改善,),阻断口运动障碍,5,+ ?+ ,(,TD,改善),提高 前额叶,C-fos,表达,6-8,+ +/ ?+ ,(,改善抑郁症状, 认知功能),1.,Skarsfeldt T.,Eur J Pharmacol.,1995;281(3):289-294. 2. Corbett R, et al.,Psychopharmacology (Berl).,1995;120(1):67-74. 3. Meltzer HY, OLaughlin IA. Presented at: SFN 29th Annual Meeting; Oct 23-28, 1999; Miami Beach, Florida. 4. Corbett R, et al.,Psychopharmacology (Berl).,1995;120(1):67-74. 5. Rosengarten H, et al.,Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.,1999;23(8):1389-1404. 6. Robertson GS, Fibiger HC.,Neuropsychopharmacology.,1996;14(2):105-110. 7. Sebens JB, et al.,Eur J Pharmacol.,1998;353(1):13-21. 8. Robertson GS, et al.,J Pharmacol Exp Ther.,1994;271(2):1058-1066.,14,抗精神病药,EPS/TD,催乳素,疗效,第一代,(如氟哌啶醇、氯丙嗪,),EPS/TD,严重,升高,仅对阳性症状有效,第二代,(如利培酮、齐哌西酮,),EPS (TD?),与剂量有关,升高,对阳性和阴性症状均有效,第三代,(如氯氮平、再普乐、奎硫平,),EPS/TD,较少,不升高,疗效广谱,Maguire G.,Journal of Clinical,Psychiatry,.,2002. 63 (Suppl 4): 56-62.,抗精神病药的新分类,15,受体药理学与抗精神病药的急性期疗效,第二、第三代抗精神病药对阴性症状疗效优于第一代药物。与5,HT2a,受体作用有关,再普乐等第三代药物对急性精神分裂症疗效优于氟哌啶醇。但利培酮与氟哌啶醇相当。可能与,DA、5HT,以外的作用有关，如,NMDA,起始大剂量再普乐可更快地控制精神病发作。治疗剂量可迅速调整到正常范围,16,