帕金森病Parkinson'sdisease(PD)

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,帕金森病Parkinsons disease（PD）,帕金森病又名震颤麻痹（,Shaking Palsy），,是一种常见的神经系统的进行性变性疾病。病变部位在锥体外系的黑质多巴胺能神经元。以运动减少，肌强直，震颤和姿势障碍为临床特征,。,1,英国医生,James Parkinson,于1817年首次完整地描述了此病的临床特征，提出了震颤麻痹这个名词。,60年代初确定了该病的病理改变为黑质 多巴胺（,DA）,能神经元变性，纹状体DA含量显著降低。,1967年Cotzias等首次应用大剂量左旋多巴治疗PD获得成功。,80年代利用1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶（MPTP）建立了较为理想的灵长类PD模型，提出了环境毒物的病因假说。,2,1993年胶质源性神经营养因子（GDNF）的发现，其对DA能神经元特异性的保护作用，预示其阻止PD进展的潜能。,1996年PD家系的致病基因位点的确立说明部分家族性的PD病人具有遗传性。,3,流行病学资料：,患病率：西方106307/10万人，亚洲4482/10万人,非洲 31-58/12万人，中国 57/10万人,发病率：西方1220/10万人， 亚洲10/10万人,非洲,45/10,万人,发病率随年龄增长而增加。,54岁以下为5/10万人；,5564岁为32/10万人；,6574岁为113/10万人；,7584岁为254/10万人。,4,一、病因及发病机制,1. 人脑老化加速,PD,主要发生于中、老年人，40岁以下发病占10%；,4050岁占20%；5060岁占40%；60岁以上占30%。,正常人随着年龄增长多巴脑能神经元进行性减少，当黑质中80%神经元死亡，纹状体,DA,含量减少超过80%时，才出现,PD,症状。,5,2. 环境因素,(1) MPTP（1-,甲基-4苯基-1,2,3,6四氢吡啶）在人体内,经,B,型单胺氧化酶氧化代谢生成,MPP,+,（1-,甲基-4,苯基-1，2，3，6四氢吡啶离子），,MPP,+,对黑质,DA,能神 经元有选择性毒害作用。,(2 ) 除草剂、杀虫剂、锰、一氧化碳、氧化物、井水、,工业污染,6,3. 遗传因素,约10-15%的,PD,患者有阳性家族史。目前认为,PD,是常染色体显性遗传病，外显率低，或多基因遗传病。,意大利家系的致病基因位点在第4号染色体上。,日本对早发性,PD22,个家庭43例病人研究，致病基因定位于第6号染色体上。,7,4. 兴奋性氨基酸,谷氨酸的兴奋性毒性作用可选择性破坏病人的黑质神经元,5. 氧化应激及自由基形成,PD,患者黑质部位游离铁离子和,LPO（,脂质过氧化物）浓度增高，铁蛋白和,GSH（,谷胱甘肽）含量降低。,8,6. 免度学异常,PD,患着的,csf,中存在抗,DA,能神经元抗体，,PO,患着的,csf,对体外培养的大鼠中脑,DA,能神经元的生长和功能有抑制作用。,7.钙的细胞毒性,PD,患者黑质钙结合蛋白含量及其基因表达明显降低。,9,三、病理,黑质致密区中含黑色素的神经元严重缺失，残余的细胞也常发生变性，细胞浆内出现噬酸性包涵体（,Lewy,体），其他含色素的脑干神经元：如蓝斑、脑干的中线核、迷走神经背核、丘脑底核、苍白球、壳核、尾状核等也有类似改变。,10,三、生化：,1. 多巴胺(,DA),酪胺酸羟化酶 多巴胺脱羧酶,左旋酪胺酸 左旋多巴 多巴胺,VitB6,B,型单胺氧化酶(,MAO-B),二羟基苯乙酸,多巴胺 高香草酸,（,HVA）,3-0-甲基多巴,儿茶酚胺氧位甲基转移酶,（,COMT）,DA,在黑质中合成后沿黑质纹状体通路作用于新纹状体(壳核、尾状核)的突触后,DA,受体，起抑制作用。,11,2. 乙酰胆碱（,Ach）,Ach,对新纹状的细胞的作用为兴奋性,在病变过程中，主要是酪胺酸羟化酶减少，,至晚期多巴胺脱羧酶减少。,12,四、临床表现：,多见于中老年，最多见于50-60岁之间，男性比女性多见，隐袭起病，双侧肢体症状不对称。,首发症状：以震颤最多见（70.5%），其次为强直或动作缓慢（19.7%）失灵活和（或）写字障碍，步态障碍，肌肉痉挛，疼痛，精神障碍。,1、震颤：,静止性震颤，4-6,HZ，,安静或休息时出现或加重，随意运动时减轻或停止。,部分病例可无震颤，尤其是70岁以上起病者。,13,2、强直：,铅管样肌强直 齿轮样肌强直 特殊姿态 路标手,现象 头坠落试验,3、运动减少或迟缓：,主动运动减少 面具脸,写字过小症 慌张步态,上肢协同动作障碍,精细动作障碍,4、姿势反射障碍 牵拉试验,14,5、植物神经功能障碍,脂溢性皮炎、出汗减少或增多、下肢水肿、,顽固性便秘、尿频、尿失禁、排尿不畅、,性功能障碍、直立性低血压、胃纳差。,6、精神症状,抑郁 27% 其次为焦虑,痴呆 14-18%,本,病不导致瘫痪及感觉障碍,15,五、辅助检查：,1、CSF,中高香草酸减少，尿中高香草酸减少,2、,CT、MRI,无特异性改变，部分病例呈脑萎缩,3、,PET（,正电子发射计算机断层扫描）,（1）,PD,患者脑血流量减少，用,L-dopa,后增加1080%,（2）用静脉注射18氟多巴后进行,PET,检查，发现,PD,患者的,壳核和尾状核的摄取量比对照组低35%。,16,六、诊断,主要根据临床表现，具有静止性震颤、肌强直、运动迟缓，姿势反射障碍，这四项中的三项临床即可确诊，由一侧起病，对左旋多巴反应良好,csf,中,DA,及,HVA,减少，,PET,检查壳核及尾状核放射性浓聚减少，则进一步是持本病的诊断,17,帕金森病与帕金森综合征的分类,一、原发性,帕金森病,少年型帕金森病,二、继发型,(后天性、症状性),帕金森综合征,感染：脑炎后、慢病毒,药物：镇静剂（抗精神病药、止吐药）、利血平、,丁苯喹嗪、,a-,甲基多巴、锂、氟苯桂嗪、脑益嗪,毒物：,MPTP、,一氧化碳、锰、汞、二硫化碳、甲醇、乙醇,血管性：多发性梗塞、低血压休克,外伤：拳击性脑病,其它：甲状旁腺异常、甲状腺机能减退、肝脑变性、脑瘤、,正常颅压脑积水,18,三、遗传变性性帕金森综合征,常染色体显性,Lewy,体病、,Huntington,病、,Wilson,病、,苍白球黑质变性、家族性基底节钙化、,神经棘红细胞增多症、脊髓小脑变性、,家族性帕金森综合征伴周围神经病,四、多系统变性,（帕金森叠加征群）,进行性核上性麻痹、,Shy-Drager,综合征、纹状体黑质,变性、,OPCA、,帕金森综合征、痴呆肌挛缩性侧索,硬化、皮质基底神经节变性、,Alzheimer,病、偏侧萎,缩症帕金森综合征,19,常用分级评分量表,1、,Webster,评分标准,2、怕金森病统一评分量表,（,unified parkinsons disease rating scale UPDRS）,20,七、鉴别诊断,1、,原发性震颤,（特发性震颤、家族性震颤）,（1）任何年龄均可发病，30岁左右常见,（2）震颤是其唯一症状，多呈姿势性震颤，,活动时出现，静止时消失。多发于上肢、,颈部、口唇、面部。,（3）肌张力不高，无运动减少。,（4）酒精有抑制作用。,（5）常染色体显性遗传病。,（6）治疗：,B,受体阻滞剂：心的安、阿尔马尔。,21,2、,血管性帕金森综合征,（1）急性或亚急性起病，阶梯性进展，病前有高压,中风病史。,（2）肌强直明显，震颤较轻,（3）,L-dopa,治疗效果不好,（4）,CT、MRI,，临床表现,22,3、,纹状体黑质变性（,SND）,（1）纹状体特别是双侧壳核、黑质、兰斑神经细胞 变性、减少。,（2）中年以上发病，多发于40-50。缓慢起病，进展 快，病程较,PD,短，5-8年。,（3）运动迟缓，肌强直明显，震颤轻或无，症状对称,（4）植物,N，,小脑、锥体束征,（5）早期出现姿势不稳，反复跌倒，颈过度前伸、喉鸣、手足,徐动。,（6）,L-dopa,治疗无效或疗效差,（7）影像，双侧壳核、苍白球、红核黑质、小脑脑干轻度萎缩，异常信号,23,4、Shy-Drager,综合征（,SDS）,（1）植物神经功能障碍，体位性低血压、阳萎、括约肌功能障碍，少 汗，无汗。,（2）锥外系：强直震颤为主。,L-Dopa,治疗无改善或恶化。,（3）小脑、锥体束征,（ 4）中年起病，男性多见，病程39年,（,24,5、,橄榄桥脑小脑萎缩（,OPCA）,（1）中年起病，男性多见，病程半年至12年,（2）小脑性共济失调为主，多从下肢开始，逐渐,升至上肢，构音障碍，眼震,（3）,PDS,以肌强直，运动不能为主，震颤。,L-dopa,治疗无效或疗效差。,（4）植物神经，锥体束征,（5）小脑、脑干萎缩。,25,6、,进行性核上性麻痹（,PSP）,（1）老年起病 5570岁多见 男女 病程610年,（2）核上性眼肌麻痹，垂直凝视障碍为主，特别是向下,凝视障 碍最早出现。瞬目少。头眼反射存在。,（3）姿势不稳，反复跌倒，尤其是向后跌倒，步基宽。,（4）运动障碍和肌强直主要在躯干肌肉，颈肌过伸,（头后仰） 无震颤或轻微震颤，,L-dopa,有一定疗效。,（5）精神障碍，皮层下痴呆，锥体束征,26,7、,弥漫性路易体病（,DLBD）,（1）波动性认知功能障碍。,（2）肌强直为主，突出的姿势不稳，,反复跌倒。 震颤。,L-dopa,治疗有效，,视幻觉、偏执性妄想,27,8、,皮质基底神经节变性（,CBGD）,（,皮质齿状核黑质变性）,（1）肌强直、姿势性及动作性震颤,（2）失用、异已手（肢）现象，皮质感觉缺失，,肌阵挛、锥体束征,（3）常从单肢起病,（4）,L-dopa,治疗无效,28,八、治疗,(,一) 多巴胺替代疗法：,多巴胺本身不易透过血脑屏障，,只有使用其前体左旋多巴治疗。,主要对强直及运动减少有效，对震颤疗效较差。,1、左旋多巴,用量：125,mg Tid,隔4-5日加量 250,mg/d,1.5-4.0g/d,分4-5次服用,29,副作用：,（1）外周作用：恶心、呕吐、腹部不适、,心律不齐、直立性低血压、尿失禁、,尿潴留、血,BUN,升高,30,（2）中枢神经系统副作用：,不宁、失眠、幻觉、妄想,运动障碍（异动症）：是一种舞蹈样或手足徐动,样的不自主运动。,剂末现象：每次用药后有效时间逐渐缩短，,在下次用药前1-2,h,症状恶化，,再用药后症状好转。,开关现象：是一种症状波动，“开”时症状轻，,伴有异动症，“关”时症状加重。,禁忌症：闭角型青光眼、前列腺肥大、严重内脏疾患,用药时间：饭前1,h,或饭后1.5,h,31,2、,复方多巴,L-dopa,与周围,a,氨基酸脱羧酶抑制剂的混合制剂，可以使更多的,L-dopa,进入脑内。并减少其外周的副作用。,（1）美多芭(,Maopar)：L-dopa +,苄丝肼,剂量：125,mg L-dopa100mg +,苄丝肼 25,mg,250mg L-dopa200mg +,苄丝肼50,mg,32,用法：第一周 125,mg/d,分1-2次服用，,其后每一周增加药量125,mg/d,一般最大量为,L-dopa 800mg/d,分4次服用,维持量,L-dopa 375500mg/d,剂型：普通,缓释型,水溶剂型：起效快（平均24.88分钟）,晨僵,“关”状态时的吞咽困难,快速消除关状态,诊断用药,33,（3）息宁（,Sinemet）（,帕金宁控释剂）,L-dopa200mg +,卡比多巴50,mg,开始每日半片 每三日增加半片,每日服用2次,最大量,L-dopa800mg,维持量 400-500,mg/d,分2-3次服用,34,(,二) 抗胆碱能药物,对强直、震颤可部分改善,安坦 2-4,mg Tid,从小剂量开始,其它：苯甲托品 东莨菪硷,副作用：口干、眼花、便秘、排尿困难、,不宁、幻觉、妄想、认知及记,忆功能障碍,禁忌：青光眼、前列腺肥大、精神症状者、,认知功能减退者、老年人,35,(,三) 抗组胺药（少用）,偶然能减轻症状，尤其是震颤,苯海拉明 12.5-25,mg Tid,(,四) 金刚烷胺,可促进多巴胺在神经末梢的释放，并阻止其再,吸收，可减轻强直及震颤。,用量：0.1,Bid-Tid,副作用：失眠、意识模糊、烦躁不安、幻觉、,妄想、下肢水肿、下肢网状清斑。,剂量大时可引起抽搐，因此有,EP,史者禁用。,严重肾病者禁用（,90%,以原形从肾脏排泄）,36,(,五) 多巴胺受体激动剂,对震颤疗效较好，对强直及运动减少不如,L-dopa，,对,L-dopa,治疗中出现的疗效减退及症状波动也,有效，还有抗抑郁作用。,1、麦角检类,（1）溴隐亭：,从小剂量开始 片/,d(25mg/,片),缓慢加量 10-40,mg/d,一般不超过30,mg/d,37,（2） 协良行（,Pergolide）,用量：开始0.025,mg/d,逐渐加量,维持量：1-4,mg/d,（3）,麦角已脲（,Lisuride）,比溴隐亭作用强10倍，可溶于水，可皮下注射,0.23,mg/d,2、,阿朴吗啡,皮下注射10-15分钟起效 疗效持续40-80分钟,每次给药0.52,mg,每天2-10,mg,3、,泰舒达（,Piribedil,吡贝地尔）,开始剂量50,mg/,日 150-200,mg/,日,38,4、 DA,受体液动剂的付作用,常见：直立性低血压、精神障碍，恶心、呕吐，,运动障碍。,少见：血管痉挛，睡眠障碍（非麦角类常引起,嗜睡），胃出血、红斑性肢病，胸膜后,纤维化,5、DA,受体液动剂的禁忌症,心肌梗死，胃、十二指肠球部溃疡,39,六,、B,型单氨氧化酶抑制剂,（,MAO-BI）,司来吉兰（,selegiline,咪哆吡）,510,mg/,日,付作用：恶心、呕吐、口干、胃肠症状、直立性,低血压、精神症状、轻度心律失常、不自主运动。,七 儿茶酚氧位甲基转移酶,（,GOMTI）,托卡朋（,tolcapone）,又称答是美（,tasmar）,100200mg/,次 每日三次,初期剂量为50,mg/,次 每日三次,付作用：口干、失眠、头晕,胃肠道症状、肝功损害,40,八、谷氨酸受体拮抗剂,拉莫三嗪,九、神经营养因子,十、外科治疗,1、,立体定向手术,适应症：震颤和强直严重，一侧为主，药物治疗,无效或副作用严重，症状波动,2、局部脑组织移植,（1）肾上腺髓质自身移植,（2）胎儿中脑黑质和肾上腺髓质移植,3、脑深部电刺激（,DBS）,十一、基因治疗,41,