慢性乙型肝炎防治指南》

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,解读,中华医学会肝病学分会及感染病学分会联合制订,1,主,任,委,员,：翁心华,副主任委员,：成 军、李兰娟、王宇明,秘 书,：缪晓辉、王贵强,委 员,：,蔡淑清、程明亮、方之勋、高连相、高志良、龚作炯、郭雁宾、侯金林、黄祖瑚、江河清、李太生、李文凡、李 旭、刘金星、刘 沛、刘 庄、罗光汉、马英骥、牛俊奇、牛贞玉、潘 晨、任喜民、苏林光、谭德明、万谟彬、王 凯、闻 炜、乌 云、谢 青、徐伟民、薛燕萍、张伦理、赵连三、赵龙凤、朱理珉、朱启镕,第七届中华医学会感染病学分会委员会(2002-),2,主,任,委,员,：庄 辉,副主任委员,：贾继东、刘 平、张玲霞,委 员,：陈成伟,、程明亮、段钟平、范学工、高连湘、郭德忠、贾 杰、江河清、江家骥、姜 波、李家斌、李淑兰、李星五、林菊生、刘金星、刘晶美、刘克洲、刘宇平、罗光汉、罗金燕、朴云峰、任 红、唐 红、王勤环、王少斌、王铁武、魏 来、肖杰生、谢 尧、杨广顺、叶胜龙、张沛怡、张尚忠、张新年、赵桂珍、郑怀竞、朱理珉,第三届中华医学会肝病学分会委员会(2002-),. ,3,介绍：国内外,乙型肝炎,防治共识或指南,2004年(,AASLD),Hepatology 2004,39:857-861(update),2003年(,EASL),J Hepatol 2003,39(suppl):S3-S25,2005年(,APASL),Liver International 2005,25:472-489,2000年,中华肝脏病杂志 2000,8:342-349,2005年,全文共,21,章,中华肝脏病杂志 2005,13:881-891,4,特点,言之有据，依据循证医学原则,重视预防，强调新生儿的接种,接轨国际，突出抗病毒的治疗,博采众议，个别内容尚存争议,通俗易懂，文字力求规范简洁,帮助决策，并非强制防治标准,5,依据,级别,定 义,随机对照试验,-1,非随机对照试验,-2,队列或病例对照分析研究,-3,多时点病例系列分析,，,结果明显的非对照试验,权威的观点及描述流行病学研究,Strader DB,et al. Hepatology,2004,39:1147-1171,6,一、病原学,HBV,病毒结构示意图,电镜下,HBV,颗粒,7,HBV,感染过程,一、病原学,cccDNA-,共价闭合环状,DNA,8,HBV,基因组结构,一、病原学,9,HBV,含4个部分重叠的开放读码框(,ORF)，,即：前,S/S,区、前,C/C,区、,P,区和,X,区,前,C,区和基本核心启动子(,BCP),的变异可产生,HBeAg,阴性变异株,P,基因变异主要见于,POL/RT,基因片段。在,LAM,治疗中，最常见的是,YMDD,变异为,YIDD,或,YVDD,S,基因变异可导致隐匿性,HBV,感染,HBsAg,阴性,一、病原学,10,根据,HBV,全基因序列差异8%或,S,区基因序列差异4%，目前,HBV,分为,A-H,八个基因型。各基因型又可分为不同亚型。我国主要是,B,和,C,IFN,治疗,HBV,应答率,：,AD,，,BC,，,A,、,DB,、,C,基因型是否影响核苷类似物的疗效尚未确定,准种：,以一优势株为主的相关突变株病毒群,65,10,h,、,煮沸,10,min,或高压蒸气均可灭活,HBV,一、病原学,11,全球20亿曾感染,HBV，,慢性,HBV,感染者3.5亿,我国属,HBV,感染高流行区，一般人群,HBsAg,阳性率为9.09%，接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的,HBsAg,阳性率分别为4.51%和9.51%,HBV,主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播,；,日常工作或生活接触一般不会传染,HBV,；,经吸血昆虫传播未证实,二、流行病学,12,免疫清除期,非活动或低复制期,再活动期,不治疗但应检测,免疫耐受,需治疗,不治疗但应检测,需治疗,HBV,携带者,HBeAg(+)/,抗-,HBe(-)HBV DNA +,ALT,肝活检 -,三、自然史,HBeAg(+),慢乙肝,HBeAg(+)/,抗-,HBe(-)HBV DNA +,ALT/AST,+,肝活检 +,HBeAg(-),慢乙肝,HBeAg(-)/,抗-,HBe(+)HBV DNA +,ALT,+,肝活检 +,非活动状态,HBsAg,携带者,HBeAg(-)/,抗-,HBe(+)HBV DNA -,ALT/AST,-,肝活检 -,13,急性,HBV,感染,慢性乙肝,肝硬化,肝癌,失代偿期肝硬化,5年病死率70-86%,代偿期肝硬化,5年病死率14-20%,青少年和成人期5-10%,12-25%,5年,6-15%,5年,25-30%婴幼儿期,三、自然史,14,发生肝硬化的高危因素包括：病毒载量高、,HBeAg,持续阳性、,ALT,水平高或反复地波动、嗜酒、合并,HCV、HDV,或,HIV,感染等。,HBeAg,阳性患者的肝硬化发生率要高于,HBeAg,阴性者,HBV,感染是,HCC,的重要相关因素。肝硬化患者发生,HCC,高危因素包括：男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并,HCV,或,HDV,感染、持续肝脏炎症、持续,HBeAg,阳性及,HBV,DNA,持续高水平等,三、自然史,15,乙型肝炎疫苗预防,-,自2005年6月，我国新生儿,HBV,疫苗接种完全免费,-,乙肝疫苗接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿,和高危人群。全程共3针，按照0、1、6个月程序,-,新生儿要求在出生后24,hr,内接种。单用疫苗阻断,母婴传播保护率87.8%，联合,HBIG,保护率95-97%,-,接种后有抗体应答者保护效果一般至少持续12年,四、预防,16,卫生部2006年1月28日正式印发2006,-,2010年全国乙型病毒性肝炎防治规划卫疾控发(2006)39号,采取免疫预防为主、防治兼顾的综合措施，优先保护新生儿和重点人群，有效遏制乙肝的高流行状态,规划具体目标,：1、5,岁以下儿童乙肝表面抗原携带率降至1%以下2、全人群乙肝表面抗原携带率降至7%以下3、全人群乙肝表面抗原携带率已低于7%的省份在原乙肝表面抗原携带率基础上降低1个以上百分点,介绍：2006-2010年全国乙型肝炎防治规划,17,传播途径预防,-,大力推广安全注射(包括针刺的针具)，对牙科器,械、内镜等医疗器具应严格消毒；严格防止医源,性传播；理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具,应严格消毒；注意个人卫生，不共用剃须刀和牙,具等用品；进行正确性教育；对,HBsAg,阳性孕妇，,应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘,的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会,四、预防,18,意外暴露,HBV,后预防,-,血清学检测：立即检测,HBsAg、,抗-,HBs、ALT,等，,并在3和6个月内复查,-,主动和被动免疫：如已接种过乙肝疫苗，且已知,抗-,HBs10mIU/ml,者，可不进行特殊处理。如未,接种过疫苗或虽接种过疫苗但抗-,HBs10mIU/ml,或抗-,HBs,水平不详,，,应立即注射,HBIG200,-,400IU,，,并同时在不同部位接种第1针乙肝疫苗20,g,，,于1,和6个月后分别接种第2针和3针乙肝疫苗各20,g,四、预防,19,对患者和携带者的管理,-,医务人员诊断急性或慢性乙肝患者时，应按照传,染病防治法及时向疾病预防控制中心,(,CDC),报告,-,对慢性,HBV,携带者及,HBsAg,携带者，除不能献血和,国家法律规定不能从事的特殊职业(如服兵役等),以外，可照常生活、学习和工作，但要加强随访,-,乙肝患者和携带者的传染性，主要取决于血液中,HBV,DNA,水平，与血清,ALT/AST,或胆红素水平无关,四、预防,20,乙肝或,HBsAg,阳性史超过6个月，现,HBsAg,和/或,HBV DNA,仍阳性者，可诊断为慢性,HBV,感染,五、临床诊断,慢性乙型肝炎,隐匿性慢性乙肝,乙型肝炎肝硬化,携带者,慢性,HBV,携带,(耐受),非活动性,HBsAg,携带,HBeAg(+),HBeAg(-),慢性,HBV,感染,代偿期,失代偿期,HBsAg(-)，HBV NDA(+),根据肝功能损害程度分为轻度/中度/重度,分为活动期/静止期,ALT,正常,21, 慢性乙型肝炎,-,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎： 血清,HBsAg、HBV DNA,和,HBeAg,阳性，抗-,HBe,阴性，血清,ALT,持续或反复,升高，或肝组织学检查有肝炎病变,-,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎： 血清,HBsAg,和,HBV DNA,阳性,，,HBeAg,持续阴性,，,抗-,HBe,阳性或阴性,，,血清,ALT,持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变,五、临床诊断,22, 乙型肝炎肝硬化,弥漫性纤维化,+,假小叶形成,-,代偿期肝硬化： 一般属,Child-Pugh A,级。,可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，,ALT,和,AST,可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现,-,失代偿期肝硬化： 一般属,Child-Pugh B、C,级。,患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑,病、腹水等严重并发症。多有明显肝功能失代偿,五、临床诊断,23, 携带者,-,慢性,HBV,携带者： 血清,HBsAg,和,HBV DNA,为阳性，,HBeAg,或抗-,HBe,阳性，但,1,年内连续随访,3,次以上,ALT,和,AST,均在正常范围，肝组织学检查无异常,-,非活动性,HBsAg,携带者： 血清,HBsAg,阳性、,HBeAg,阴性,、,抗,-,HBe,阳性或阴性,，,HBV,DNA,检测不到或低,于最低检测限，1,年内连续随访,3,次以上,ALT,均在,正常范围。肝组织学检查显示,Knodell,肝炎活动,指数(,HAI)4,或其他的半定量计分系统病变轻微,五、临床诊断,24, 隐匿性慢性乙型肝炎,-,血清,HBsAg,阴性，但血清和(或)肝组织中,HBV DNA,阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴,有血清抗-,HBs、,抗-,HBe,和(或)抗-,HBc,阳性,-,另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除,HBV DNA,阳性,外，其余,HBV,血清学标志均为阴性,-,诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤,五、临床诊断,25,生化学检查,-,ALT、AST：,一般可反映肝细胞损伤程度，最常用,-,血清胆红素,(BIL)：,通常与肝细胞坏死程度有关,-,凝血酶原时间(,PT),：反映肝脏凝血因子合成功能,-,胆碱酯酶(,ChE),：反映肝脏合成功能，可作参考,-,白蛋白(,ALB),：反映肝脏合成功能，,A/G,可作参考,-,甲胎蛋白(,AFP),：出现明显升高往往提示发生,HCC,六、实验室检查,26,轻度,：病情较轻，症状不明显或虽有症状、体征，但生化指标仅1-2项轻度异常者,中度,：症状、体征、实验室检查在轻度和重度之间,重度,：有明显或持续肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、便溏等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大而排除其他原因且无门脉高压征者。实验室检查血清,ALT,反复或持续升高，白蛋白降低或,A/G,比例异常,、,丙种球蛋白明显升高,，,凡白蛋白,32g,/,L，,胆红素85.5,mol,/L,、,凝血酶原活动度,60%,-,40%三项检测中有一项达上述程度者即可诊断为重度,介绍：慢性病毒性肝炎的临床分型,27,介绍：乙肝实验室检查异常程度参考指标,项 目,轻 度,中 度,重 度,ALT(IU/L),3,ULN,3-10,ULN,10,ULN,BIL(,mol,/L,),17.1-34.2,34.2-85.5,85.5,ALB(,g/L,),35,33-34,32,A/G,1.5-1.3,1.2-1.0,0.9,EP(%),21,22-25,26,PTA(%),79-71,70-61,60-40,28,HBV,血清学检测,-,HBV,血清学标志包括：,HBsAg、,抗-,HBs、,HBeAg、,抗-,HBe、,抗-,HBc,和抗-,HBc,IgM,-,HBV,血清学标志检测：酶免疫法(,EIA)、,放射免疫,法,(,RIA,),、,微粒子酶免分析法,(,MEIA,),、,化学发光法,-,HBsAg,血清学转换：,HBsAg,转阴的同时抗-,HBs,转阳,-,HBeAg,血清学转换：,HBeAg,转阴的同时抗-,HBe,转阳,六、实验室检查,29,HBV DNA、,基因型和变异检测,-,HBV DNA,定性和定量检测：反映病毒复制的情况,-,HBV,基因分型：基因型特异性引物,PCR,法、限制性,片段长度多态性分析法、线性探针反向杂交法、,PCR,微量板核酸杂交酶联免疫法、,基因序列测定法,-,HBsAg,耐,药突变株检测：,HBV,聚合酶区基因序列分,析法、限制性片段长度多态性分析法、荧光实时,PCR,法、线性探针反向杂交法等,六、实验室检查,30,可对肝脏、胆囊、脾脏进行,B,超、电子计算机断层扫描,(,CT),和磁共振成像,(,MRI),等检查,影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如,HCC,等,七、影像学诊断,31,慢性乙型肝炎肝组织病理学特点是：明显的汇管区炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大并可破坏界板引起界面肝炎，又称碎屑样坏死(,PN),肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成假小叶并进展为肝硬化,八、病理学诊断,32,免疫组化法检测可显示肝细胞中有无,HBsAg,和,HBcAg,表达。,HBsAg,胞浆弥漫型和胞膜型，以及,HBcAg,胞浆型和胞膜型表达提示,HBV,复制活跃；,HBsAg,包涵体型和周边型及,HBcAg,核型表达则提示肝细胞内存在,HBV,慢性乙肝肝组织炎症坏死分级(,G)、,纤维化程度分期(,S)，,可参照2000年；,国际上常用,Knodell HAI,评分系统,八、病理学诊断,33,介绍：,H,&,E,染色病理切片,中度慢性乙型肝炎,肝腺泡内炎症较明显，界面炎症向腺泡内发展成,P-P,桥和,P-V-P,桥,肝小叶,P,P,V,中央静脉,肝细胞索,门管区,34,介绍：慢性肝炎炎症活动度(,G),分级标准,级,汇管区及周围,小叶内,HAI,积分,0,无炎症,无炎症,0,1,汇管区炎症,变性及少数坏死灶,1-3,2,轻度,碎屑样坏死,变性，点、灶状坏死,4-8,3,中度,碎屑样坏死,变性，坏死重，或见桥形坏死,9-12,4,重度,碎屑样坏死,桥形坏死范围广累及多个小叶，小叶结构失常,13-18,35,介绍：慢性肝炎纤维化程度(,S),分期标准,期,纤维化程度,HAI,积分,0,无,0,1,汇管区扩大，纤维化,1,2,汇管区周围纤维化或纤维间隔形成，小叶结构保留,2,3,纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化,3,4,肝硬化,4,36,慢性乙肝治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除,HBV,，,减轻肝细胞炎症坏死以及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙肝治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，抗病毒是关键,九、治疗的总体目标,37,抗病毒治疗的一般适应证：,HBV DNA10,5,拷贝/,ml；HBeAg,(-)者,HBV DNA10,4,拷贝/,ml,ALT2ULN,；,如,IFN,治疗,，,ALT,10,ULN,，,TBIL,2ULN,ALT,2ULN,但肝组织学,Knodell HAI4,或,G2,炎症坏死,具有并有或患者应进行抗病毒治疗；达不到上述标准者应监测病情变化，如持续,HBV DNA,阳性且,ALT,异常也应考虑抗病毒治疗,十、抗病毒治疗的一般适应证,38,单项应答,-,病毒学应答：指血清,HBV DNA,检测不到,(,PCR,法,),或,低于检测下限，或较基线下降2,log,10,-,血清学应答：指血清,HBeAg,转阴或,HBeAg,血清学转,换，或,HBsAg,转阴或,HBsAg,血清学转换,-,生化学应答：指血清,ALT,和,AST,水平恢复正常,-,组织学应答：,指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程,度改善达到某一规定值,十一、抗病毒治疗应答,39,时间顺序应答,-,初始或早期应答：治疗12周时的应答,-,治疗结束时应答：治疗结束时的应答,-,持久应答：治疗结束后随访6个月或12个月以上,，,疗效维持不变，无复发,-,维持应答：在抗病毒治疗期间表现为,HBV DNA,检,测不到(,PCR,法)或低于检测下限，或,ALT,正常,十一、抗病毒治疗应答,40,时间顺序应答,-,反弹：达到初始应答，但在未更改治疗情况下，,HBV DNA,水平重新升高，或一度转阴后又转为阳,性，可有或无,ALT,升高。有时也指,ALT,和,AST,复常,后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除,由其他因素引起的,ALT,和,AST,升高,-,复发：达到治疗结束时应答，但停药后,HBV DNA,重新升高或阳转，有时亦指,ALT,和,AST,在停药后再,度升高，但应排除其他因素引起的,ALT,和,AST,升高,十一、抗病毒治疗应答,41,联合应答,-,完全应答(,CR)：,HBeAg,阳性慢性乙肝患者,-治疗后,ALT,恢复正常，,HBV,DNA,检测不出(,PCR,法)和,HBeAg,血清学转换,HBeAg,阴性慢性乙肝患者,-治疗后,ALT,恢复正常，,HBV DNA,检测不出(,PCR,法),-,部分应答(,PR),：介于完全应答与无应答之间,-,无应答(,NR),：未达到以上应答者,十一、抗病毒治疗应答,42,干扰素抗病毒疗效的预测因素,-,有下列因素可取得较好疗效：治疗前高,ALT,水,平；,HBV DNA2,10,8,拷贝/,ml；,女性；病,程短；非母婴传播；肝纤维化程度轻；对,治疗依从性好；无,HCV,、,HDV,或,HIV,合并感染者。,其中，治疗前,HBV DNA、ALT,水平及患者的性别是,预测疗效的主要因素,-,治疗12周的早期病毒学应答对,预测疗效也很重要,十二、干扰素治疗,43,重组干扰素,：,IFN,1b,、,IFN,2a、,IFN,2b,复合干扰素,：,C-IFN,(,非人体自然产生的生物合成,IFN),长效干扰素,：,PegIFN,-2a、,(PegIFN,-2b),-,聚乙二醇化技术的优点：保护以减少抗体、阻止,蛋白降解、降低给药频率、延长药物半衰期,-,派罗欣,(40,KD)：,有限分布，固定单一剂量给药,佩乐能,(12,KD)：,广泛分布，需按体重调节剂量,介绍：用于慢性乙型肝炎治疗的干扰素,44,干扰素治疗的监测和随访,-,治疗前应检查：生化学指标，包括,ALT、AST、,胆红素、白蛋白及肾功能；血常规、甲状腺功,能、血糖及尿常规；病毒学标志，包括,HBsAg、,HBeAg、,抗-,HBe,和,HBV DNA,的基线状态或者水平；,对中年以上患者，应作心电图检查和测血压；,排除自身免疫性疾病,；,尿人绒毛膜促性腺激,素(,HCG),检测以排除妊娠,十二、干扰素治疗,45,干扰素治疗的监测和随访,-,治疗过程中应检查：开始治疗后的第一个月应,每1-2周检查,1,次血常规，以后每月检查,1,次直至,治疗结束；生化学指标，包括,ALT、AST,等，治,疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可,每,3,个月,1,次；病毒学标志，治疗开始后每,3,个,月检测1次,HBsAg、HBeAg、,抗-,HBe,和,HBV DNA,；,其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常,规等指标,；,应定期评估精神状态,十二、干扰素治疗,46,干扰素的不良反应及其处理,-,流感样症候群：发热、寒战、头痛、,肌肉酸痛,等,-,一过性骨髓抑制：外周血中白细胞和血小板减少,如,NEU,绝对计数0.75,10,9,/,L,，,PLT,30,10,9,/,L,，,应停药,-,精神异常：表现抑郁、妄想症、重度焦虑等症状,-,干扰素可以诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病,-,其他少见不良反应：肾脏损害、心血管并发症等,十二、干扰素治疗,47,干扰素治疗的禁忌证,-,绝对禁忌证：妊娠、精神病史、未控制的癫痫、,未戒断的酗酒,/,吸毒者、未经控制的自身免疫性,疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗,前,NEU,计数1.010,9,/,L,和,PLT,计数5010,9,/,L,-,相对禁忌证：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、,既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血,压、,TBIL,51,mol/L,特别是以间接胆红素为主者,十二、干扰素治疗,48,拉米夫定,(,lamivudine),-,随用药时间延长患者发生病毒耐药变异比例增高,阿德福韦酯(,adefovir dipivoxil),-,在较大剂量时有一定肾毒性，主要为血清肌酐升,高和血磷下降；每日10,mg,影响较小，应定期监测,恩替卡韦,(,entecavir),博路定,-,研究表明对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0,十三、核苷(酸)类似物治疗,49,应用核,苷(酸)类似,物治疗时的监测和随访,-,治疗前：,ALT、AST、BIL、ALB,等；,HBeAg、,抗-,HBe,和,HBV DNA,基线状态或水平；,根据病情,需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等,-,治疗中：,生化学指标治疗开始后每月一次连续,3次，以后随病情改善可每3个月一次；,病毒学,指标,治疗开始后每3个月检测一次,HBsAg、HBeAg、,抗-,HBe,和,HBV DNA,；,根据病情需要，检测血常,规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等,十三、核苷(酸)类似物治疗,50,应用核,苷(酸)类似,物治疗时的监测和随访,-,无论治疗前,HBeAg,阳性或阴性患者，于治疗1年时,仍可检测到,HBV,DNA，,或,HBV,DNA,下降,2,log,10,者，,应改用其他抗病毒药治疗(可先重叠用药1-3月),-,但对肝硬化或肝功能失代偿患者，,不可轻易停药,十三、核苷(酸)类似物治疗,51,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗重要手段之一，但目前缺乏乙肝特异性免疫治疗方法,胸腺肽,1,可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全。对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽,1,1.6mg，,每周2次，皮下注射，疗程6个月,十四、免疫调节治疗,52,我国临床研究表明，苦参素(氧化苦参碱)具有改善肝脏生化学指标及一定的抗,HBV,作用。但其抗,HBV,确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格多中心随机对照临床试验加以验证,中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国的应用广泛，但多数药物缺乏严格随机、对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证,十五、,其他抗病毒药物及中药治疗,53,病位认识,：在肝，伤于脾肾，兼及心肺,病邪特点,：毒、湿、热、瘀,辩证分型,：正虚邪留,、,肝胆湿热,、,肝郁脾虚,、,肝肾阴虚、肝血瘀阻,治疗原则,：祛湿解毒、疏肝理气、健脾益肾,常用方剂,：小柴胡汤、茵陈蒿汤、强肝汤,介绍：中医对慢性病毒性肝炎治疗的认识,54,不推荐干扰素联合拉米夫定治疗,HBeAg,阳性或阴性慢性乙型肝炎；序贯治疗效果需研究,不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变慢性乙型肝炎患者,已有研究报道，拉米夫定和胸腺肽,1,的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实,干扰素或拉米夫定与其他药物(包括中草药)联合治疗慢性乙型肝炎的疗效需进一步证实,十六、,关于联合治疗,55,慢性,HBV,携带者和非活动性,HBsAg,携带者,-,慢性,HBV,携带者：如肝组织学,Knodell HAI4,或,G2,炎症坏死者，需进行抗病毒治疗；如肝炎病,变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不治疗,-,非活动性,HBsAg,携带者：一般不需治疗,-,携带者应每,3-6,个月进行生化学、病毒学、甲胎,蛋白和影像学检查,，,一旦出现,ALT,2,ULN,且同时,HBV DNA,阳性，可用,IFN,或核苷(酸)类似物治疗,十七、抗病毒治疗的推荐意见,56,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者,-,对于,HBV DNA,1,10,5,拷贝/,ml，ALT,2,ULN,者，,或,ALT2ULN,但肝组织学显示,Knodell,HAI4，,或,G2,炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可选用,IFN,(,应,ALT,10,ULN),或核苷(酸)类似物治疗,-,对,HBV DNA,阳性但低于110,5,拷贝/,ml,者，经监测,病情,3,个月，,HBV DNA,仍未转阴且,ALT,异常，则应,抗病毒治疗,十七、抗病毒治疗的推荐意见,57,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者,-,普通,IFN,：5,MU,，,每周3次或隔日1次，皮下或肌,肉内注射，一般疗程为6个月。如有应答，为提,高疗效亦可延长疗程至1年或更长，应注意剂量,及疗程的个体化；如治疗6个月无应答者，可改,用其他抗病毒药物,-,PegIFN,-,2a,：,180,g,，,每周1次,，,皮下注射,，,疗程,1年,。,剂量应根据患者耐受性等因素决定,十七、抗病毒治疗的推荐意见,58,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者,-,拉米夫定：100,mg，,每日1次口服。治疗1年时如,HBV DNA,检测不到(,PCR,法)或低于检测下限，,ALT,复常，,HBeAg,转阴但未出现抗-,HBe,者，建议继续,用药，直至,HBeAg,血清学转换，经监测2次(每次,至少间隔6个月)仍保持不变者可以停药,-,阿德福韦酯,：,10mg,，,每日1次口服,。,疗程参照,LAM,-,恩替卡韦,：0.5mg，,每日1次口服。疗程参照,LAM,十七、抗病毒治疗的推荐意见,59,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎患者,-,对于,HBV DNA,110,4,拷贝/,ml，ALT,2,ULN,者，,或,ALT2ULN,但肝组织学显示,Knodell,HAI4，,或,G2,炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。治疗至,检测不出,HBV,DNA(PCR,法),，,ALT,复常,。,此类患者复,发率高，疗程宜长，至少为1年,-,对达不到上述标准者，则应监测病情变化，如持,续,HBV,DNA,阳性且,ALT,异常，也应考虑抗病毒治疗,十七、抗病毒治疗的推荐意见,60,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎患者,-,普通,IFN,：5,MU，,每周3次或隔日1次，皮下或肌,肉内注射，疗程至少1年,-,PegIFN,-,2a,：,180,g,，,每周1次,，,皮下注射,，,疗程,至少1年,-,阿德福韦酯,：,10mg,，,每日,1,次口服,。,疗程至少,1,年,-,拉米夫定：100,mg，,每日1次口服。疗程至少1年,-,恩替卡韦,：0.5mg(,对拉米夫定耐药患者为1,mg)，,每日1次口服。疗程可参照阿德福韦酯,十七、抗病毒治疗的推荐意见,61,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,-,HBeAg,阳性者治疗指征为,HBV DNA,10,5,拷贝/,ml，,HBeAg,阴性者为,HBV DNA,10,4,拷贝/,ml，ALT,正常,或升高。目标是延缓和降低肝功能失代偿和,HCC,-,拉米夫定：,100mg，,每日1次口服。无固定疗程,-,阿德福韦酯,：,10mg,，,每日,1,次口服,。,无固定疗程,-,干扰素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可,能，应十分慎重。如认为有必要宜从小剂量开始,十七、抗病毒治疗的推荐意见,62,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,-,治疗指征为,HBV DNA,阳性，,ALT,正常或升高。治疗,目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓,或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病,进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局,-,干扰素治疗肝硬化可导致肝衰竭，因此属禁忌证,-,对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化,患者，在其知情同意基础上可给予拉米夫定治疗,十七、抗病毒治疗的推荐意见,63,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,-,对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂,(,特别,是肾上腺糖皮质激素)治疗的,HBsAg,阳性者，即使,HBV DNA,阴性和,ALT,正常也应在治疗前,1,周开始服,用拉米夫定,，,每日100,mg,，,化疗和免疫抑制剂治疗,停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间,-,对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗,耐药变异的核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物停,用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意！,十七、抗病毒治疗的推荐意见,64,肝移植患者,-,应于肝移植术前1-3个月开始服用拉米夫定，每,日100,mg,口服，术中无肝期加用,HBIG，,术后长期,使用拉米夫定和小剂量,HBIG(,第,1,周每日800,IU，,以后每周,800,IU),，,并根据抗,-,HBs,水平调整,HBIG,剂,量和用药间隔,，,但理想的疗程有待进一步确定,-,对于发生拉米夫定耐药者,可选用其他已批准的,能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物,十七、抗病毒治疗的推荐意见,65,其他特殊情况的处理,-,普通,IFN,治疗无应答患者,：,经过规范的普通,IFN,治疗无应答患者，再次应用普通,IFN,治疗的疗效,很低。可试用,PegIFN,-2a,或核苷(酸)类似物治疗,-,强化治疗：指在治疗初始阶段每日应用普通,IFN,连续2-3周后改为隔日或每周3次的治疗。目前对,此疗法意见不一，因此不予推荐,十七、抗病毒治疗的推荐意见,66,其他特殊情况的处理,-,应用核苷(酸)类似物发生耐药突变后的治疗,：,拉,米夫定治疗期间可发生耐药突变出现反弹，建议,加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类,似物并重叠1-3个月，或根据,HBV DNA,检测阴性后,撤换拉米夫定,；,也可使用,IFN,(,建议重叠1,-,3个月,),-,停用核苷(酸)类似物后复发者的治疗：如停药前,无拉米夫定耐药可再用拉米夫定治疗，或其他核,苷(酸)类似物治疗,。,如无禁忌证亦可用,IFN,治疗,十七、抗病毒治疗的推荐意见,67,儿童患者,-,12岁以上慢性乙型肝炎患儿,，,其普通,IFN,治疗的,适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为,3-6,MU/m,2,，,最大剂量不超过10,MU/m,2,-,在知情同意的基础上，也可按成人的,剂量和疗程用拉米夫定治疗,十七、抗病毒治疗的推荐意见,68,肝脏炎症坏死及其所致肝纤维化是疾病进展主要病理学基础，如有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化发展,甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用。联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是,ALT,水平,十八、,抗炎保肝治疗,69,抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于,ALT,明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物,不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用引起不良效应,十八、,抗炎保肝治疗,70,抗乙型肝炎病毒治疗是抗纤维化治疗的基础,根据中医学理论和临床经验，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾,应根据循证医学原理，重视肝组织学检查，进一步验证各种中药方剂的抗肝纤维化疗效,十九、,抗纤维化治疗,71,型前胶原,(PC),：,反映肝内,型胶原合成,，,血清含量与肝纤程度一致,，,与血清球蛋白水平明显相关,型胶原,(-C),：,反映基底膜胶原更新率,，,含量增高可较灵敏反映出肝,纤,过程,，是,肝,纤早期标志之一,层粘连蛋白,(LN),：,为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白,，,与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关,透明质酸酶,(HA),：由间质细胞合成,，,可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损的状况,介绍：血清肝纤维化标志物及其意义,72,干扰素类,-,优点是疗程相对固定，,HBeAg,血清学转换率较高，,疗效相对持久，耐药变异较少；缺点是需要注射,给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者,核苷(酸)类似物,-,优点是口服给药，抑制病毒作用强，可用于肝功,能失代偿者,；,缺点是疗程相对不固定,，,HBeAg,血清,学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐,药变异，停药后可出现病情恶化,二十、抗病毒治疗的药物选择和流程,73,二十、抗病毒治疗的药物选择和流程,ALT,2,ULN,HBV,DNA,1,10,5,拷贝/,ml,ALT,2,ULN,ALT,2,ULN,HBV,DNA,1,10,4,拷贝/,ml,普通,IFN,或,PegIFN,-2a,或拉米夫定或阿德福韦酯或恩替卡韦,观察,ALT,升高或,肝活检有中重度炎症者可考虑治疗,普通,IFN,或,PegIFN,-2a,或拉米夫定或阿德福韦酯或恩替卡韦,HBeAg,阳性,HBeAg,阴性,代偿性肝病,慢性乙型肝炎,失代偿性肝病、,肝移植、免疫抑制患者,拉米夫定，但对拉米夫定耐药患者可用其他已批准的核苷(酸)类似物,74,核苷(酸)类似物,：,替比夫定(,Telbivudine，L-dT，L-dC，L-dA),克拉夫定(,Clevudine，L-FMAU),替诺福韦(,Tenofovir，TDF),恩曲他滨(,Entricitabine，FTC),瑞莫福韦(,Remofovir),治疗性乙肝疫苗,：合成肽,疫苗、基因(核酸,),疫苗、抗病毒多肽疫苗,介绍：在研的慢性乙型肝炎治疗药物,75,停药半年内至少每2个月检测1次,ALT、AST、,血清胆红素、,HBV,血清学标志和,HBV,DNA，,以后每3-6个月检测1次，至少随访12个月,对于持续,ALT,正常且,HBV DNA,阴性者，建议每 6个月进行,HBV DNA、ALT、AFP,和,B,超检查,对于,ALT,正常但,HBV,DNA,阳性者,，,建议每3个月检测1次,HBV DNA,和,ALT，,每6个月进行,AFP,和,B,超检查；如有可能，应作肝穿刺检查,二十一、,患者随访,76,欢 迎 指 正,77,