生物制药工艺学第一章绪论

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,生物制药工艺学,生物制药工艺学的性质与任务,性质：,是一门从事各种,生物药物的研究、生产和制,剂,的综合性应用技术科学。,任务：,生物药物的来源及其原料药物生产的主要途径,和工艺过程；,生物药物的一般,提取、分离、纯化、制造原理,和生产方法；,各类生物药物的,结构、性质、用途及其工艺和,质量控制。,1,2,3,课程的主要内容？,1,2,3,基础篇：生物制药工艺基础,技术篇：生物分离工程技术,品种篇：生物药物制造工艺,课程性质：必修课,学分：,3.5,课时：,3+1,考核方式：,30%,（考勤、作业）、,30%,、,40%,（闭卷）,参考书,吴梧桐，中国药科大学,生物制药工艺学 第二版,实用生物制药学,现代生化药学,熊宗贵,，沈阳药科大学，微生物药物研究,生物技术制药,褚志义,，上海医科大学，生物合成药物研究,生物合成药物学,马清钧,，,生物技术药物,杂志,中国抗生素杂志,药物生物技术,生物工程学报,中国生化药物杂志,药物、药品与生物药物,药物,Medecine(remedy),用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机,体康复保健的物质，有,4,大类：,预防药、治疗药、诊断药和康,复保健药,。,1,化学药物：应用最普遍、数量最多的一类药物,2,中草药：,有几千年的应用历史,3,生物药物,4,放射性药物：癌症放射性治疗药物和诊断试剂,药品,Drug,药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。 直接用于临床的药物产品，是,特殊的,商品。,生化药品,生物制品,生物医药产品,中国药典年版分为,1,部、,2,部和,3,部：,药典,1,部收载药材及饮片，植物油脂和提取物、成方制剂,和单方制剂等；,药典,2,部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品,及药物辅料等；,药典,3,部收载生物制品，首次将,生物制品规程,并入药典,化学药,生物药,中草药,我国的三大药源：,生物药物,Biopharmaceuticals,指,运用,生物学、医学、生物化学等的,研究成果,，,利用,生,物体、生物组织、体液或其代谢产物（初级代谢产物和次级代,谢产物），,综合应用,化学、生物技术、分离纯化工程和药学等,学科的重要原理与方法加工、制成的一类,用于,预防、治疗和诊,断疾病的物质。,广义的生物药物包括：,1.,从,动植物和微生物,中制取的各种天然生物活性物质。,2.,人工合成或半合成,的天然物质类似物。,现代生物药物分为四大类,：,（一）天然生物药物：,1,、微生物药物（,抗生素,）,2,、,生化药物,（含海洋药物）,（三）重组,DNA,药物（又称基因工程或蛋白质药物）,（二）合成或半合成生物药物,（四）基因药物：以遗传物质,DNA,、,RNA,为基础制造的药物,一般把采用,DNA,重组技术或单克隆抗体技术或其他生,物技术制造的蛋白质、抗体或核酸类药物统称为,生物技术,药物,，在我国又称为,生物制品,。,抗生素,是来源于微生物，利用,发酵工程,生产的一类主要用于治疗感染性疾病的药物。,生化药物,是从生物体,分离纯化,所得到的一类结构上十分接近于人体内的正常生理活性物质，具有调节人体生理功能，达到预防和治疗疾病的物质。（,动物,）,生物制品,是直接使用病源生物体及其代谢产物或以基因工程、细胞工程等技术制成的，主要用于人类感染性疾病的预防、诊断和治疗的制品。,4,、合成半合,成生物药物,3,、天然生物药物,生化药物,海洋药物,微生物药物,1,、重组,DNA,药物,2,、基因,药物,生物技术药物,人生长素,人胰岛素,干扰素,表皮生长因子,抗癌药物“今又生”,重组人,p53,腺病毒注射液,肝素,尿激酶,香菇多糖,维生素,氨基酸,抗生素,氨基酸半合抗,生物制药的定义？,生物制药是利用生物体或生物过程在人为设定的条件,下生产各种生物药物的技术，研究的主要内容包括：,1,各种生物药物的原料来源及其生物学特性,2,3,各种活性物质的结构与性质、结构与疗效间的相互作用,生物药物的制备原理、生产工艺及其质量控制等,生物制药与化学制药的区别？,化学制药生产的一般特点是：,生产流程长、工艺复杂。,每一产品所需的原辅材料种类多，许多原料和生产过程,中的中间体是,易燃、易爆、有毒或腐蚀性很强的物质,，,对防火、防爆、劳动保护以及工艺和设备等方面有严格,的要求。,产品质量标准高,(,纯度高、杂质可允许的含量极微,),，对,原料和中间体要严格控制其质量。,物料净收率很低,，往往几吨至上百吨的原料才生产一吨,产品，因而副产品多，三废也多。,药物品种多、更新快、,新药,开发工作的,要求高、难度大、,代价高、,周期长。,为什么要发展生物制药？,1,、,不受原料的限制,;,胰岛素的生产不再依靠以动物脏器为原料；乙肝疫苗的生产不,再需要人血等。,2,、内源性生理活性物质在作为药物使用时存在的不足之处，可以,通过基因工程和蛋白质工程进行改造,；,3,、可,大量生产,过去难以获得的生理活性多肽和蛋白质，为临床使,用提供有效的保障；,4,、可以,提供足够数量的生理活性物质,，以便对其生理生化和结构,进行深入的,研究,，从而扩大这些物质的应用范围；,5,、可,获得新型化合物，扩大药物筛选来源,。,生物药物的原料来源,1.,植物药,世界范围,中,国,高等植物,1315,万种，其中药用植物约,14500,种以上。活性筛选仅占,5%,，化学成分研究则更少。,我国自然资源丰富，植物品种繁多，其中种子植物就有,25700,余种，药用植物,11800,多,种,，常用,5000,余种。,3.,海洋生物,海洋占整个地球的表面的,71%,，蕴藏着极其丰富的生物资源，是展现,在人们面前的巨大天然库，现在已成为研究的热点。,4.,微生物,细菌、真菌、放线菌,5.,重组基因工程,基因工程菌、工程细胞、转基因动植物,2.,动物药,动物脏器、血液、体液等。,生物药物的特性,1,、药理学特性,1,治疗的针对性高、疗效高：,来源于生物体或其基因表达产物及,其修饰物，活性高、针对性强，具有补充、调整、增强、抑制、,替换或纠正代谢失调的功能。,2,营养价值高，毒副作用小：,在人体内易为机体吸收利用并直接,参与人体的正常代谢与调节。一般比化学药物更合理、更有效、,毒性较低、安全性较高、副作用较小。,3,可能具免疫原性或产生过敏反应：,相同物种不同个体之间的活,性物质结构有较大的差异，导致表现免疫反应、过敏反应等副,作用。,2,、原料的生物学特性,1,原料中有效成分含量低、杂质多：,如胰岛中胰岛素含量低、生,产工艺复杂、收率低。,2,原料的多样性：,原料来源较广，其生产方法及制备工艺呈现多,样性和复杂性。,3,原料的易腐蚀性：,原料及产品营养价值高，极易腐败、染菌，,易被微生物代谢所分解或被自身的代谢酶所破坏，造成有效物,质活性丧失，并产生热原或致敏物质。,3,、生产制备的特殊性,热、酸、碱、重金属及,pH,指变化等各种理化因素，甚至机械搅拌剪切力、,光照等都会对生物药物活性产生影响。从原料处理、制造工艺过程、制,剂、储存、运输和使用环节都要严加控制。,4,、检验的特殊性,理化检验指标,生物活性检验指标,安全性检验指标,5,、剂型要求的特殊性,生物药物易于被人体肠胃道环境变性、酶解，给药途径可直接影响其疗,效的发挥，对剂型大都有特殊要求。,1.,必须有严格的制造管理要求（,GMP,）质量管理要求；,2.,对制品的,有效期、贮存条件、使用方法,必须做出明确规定；,3.,对有效成分应拟定其,生物活性检测,方法；,4.,对制品的,均一性、有效性、安全性和稳定性,等都有严格要求。,生物药物的要求,生物药物的分类,药物的化学本质,和化学性质分类,核酸及其降解物和衍生物,酶类药物,多肽和蛋白质类药物,氨基酸类药物及其衍生物,多糖类药物,脂类药物,维生素和辅酶,1,、氨基酸类药物及其衍生物,单一氨基酸制剂：,Cys,、,Arg,、,Glu,、,Pro,等。,复方氨基酸制剂,水解蛋白注射液,复方氨基酸注射液,要素膳,提供蛋白质的原料，以补充消化道摄取之不足,2,、多肽和蛋白类药物,蛋白质类激素：包括单纯蛋白质和结合蛋白质。,细胞生长因子,：,NGF,、,EGF,、,PGF,、,EPO,等。,活性多肽：催产素、加压素、降钙素等。,蛋白质与多肽类药物,（,1,）水蛭素,来源于水蛭唾液，,具有很,强抗凝活性,在血,栓治疗、冠心病防治及,眼科方面很有应用价值。,（,2,）胸腺制剂,含有多种多肽成分，即多种胸腺激素，具有,抗,癌、抗辐射、抗衰老,的功能。临床上用于治疗慢性,肝炎、肝硬化和调节中老年人的免疫功能。,（,3,）细胞因子,系一类在体内和体外对效应细胞的生长、增殖和分化起,调控作用,的物质。既有生长因子，也有负性细胞生长因子,。,3,、酶类药物,助消化,消炎,心血管疾,治疗病,抗肿瘤,辅酶类,其它酶,蛋白酶,胰酶,凝乳酶,纤维素酶等,溶菌酶,胰蛋白酶,胶原蛋白酶,木瓜凝乳蛋白酶等,弹性蛋白酶,激肽释放酶,尿激酶,蛇毒溶栓酶等,谷氨酰胺酶,蛋氨酸酶,组氨酸酶,L-,门冬酰胺酶,等,NAD,NADP,FMN,FAD,、辅酶,A,等,SOD,DNA/RNA,细胞色素,C,青霉素酶,透明质酸酶,（,1,）超氧化物歧化酶（,SOD,）,SOD,是一种,抗氧化酶,，主要临床用途是抗炎、,抗辐射、抗衰老，治疗自身免疫性疾病和缺血再灌,流综合症。,（,2,）凝血酶,由人、牛、猪血或,兔脑提取分离，也可由,酵母、细菌产生，能,促,进血液凝固,，主要用于,治疗手术后出血及多种,出血症。,（,3,）,L-,天冬酰胺酶,由,E.coli.,产生，是,治,疗白血病,的首选药物，,可以用分子工程法进行,修饰，以延长在体内的,半衰期，降低抗原性。,（,4,）尿激酶,由人尿提取或细胞培养获得，主要,治疗各种血,栓病,，如中风。,另外还有各种诊断用酶、检测用酶，都得到很,大的发展。,4,、核酸及其降解物和衍生物,核苷、核苷酸及其衍生物,：,dNTPs,、胆碱、,IMP,等。,多聚核苷酸,：,多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸、聚肌苷酸、双链,聚肌胞等。,核酸类,：从猪、牛肝提取的,RNA,制品。,5,、多糖类药物,肝素、硫酸软骨素、类肝素、胎盘脂多糖等。,6,、维生素和辅酶,必须由食物提供的小分子化合物，对机体代谢有调节,和整合作用。,核苷和核苷酸类药物,（,1,）叠氮脱氧胸苷（,AZT,）,临床上用于,治疗艾滋病,和艾滋病相关综合症,（,2,）丙氧鸟苷,抗病毒,药物,多糖类,（,1,）肝素钙与小分子量肝素,肝素可以从猪粘膜提取，肝素钙与小分子量肝,素是肝素的系列药物，主要作为,抗凝血,药。,（,2,）透明质酸,由鸡冠、眼球、脐带、猪皮提取纯化获得，广,泛用作,化妆品基质,的主要成分，还用于各种复杂的,眼科手术,。,7,、脂类药物,1,磷脂类：脑磷脂、卵磷脂等,2,多价不饱和脂肪酸和前列腺素,3,胆酸类：去氧胆酸,4,固醇类：胆固醇、麦角固醇、,b,-,谷固醇,5,卟啉类：原卟啉、血卟啉、血红素等,脂类药物,（,1,）胡萝卜素,维生素,A,的前体,，对,癌,细胞,具有明显抑制作用。,（,2,）多烯脂肪酸,从鱼油或海胆制取，,有,调节血脂、抗血栓、防治,冠心病,的作用。,按原料来源分类：,4.,植物来源的生物药物,3,.,微生物来源的生物药物,2.,动物组织来源的生物药物,1.,人体组织来源的生物药物,5.,海洋生物来源的生物药物,人体组织来源的生物药物：主要有人血液制品类、人胎盘制品类、人尿制品类,动物组织来源的生物药物：动物的脏器、其他小动物制得的药物如蛇毒、蜂毒等,微生物来源的药物：,抗生素、酶、氨基酸、维生素、具有生物活性的小分子物质等。,植物组织来源的生物药物：中草药、有效成分（次级代谢产物）,海洋生物来源的药物：抗肿瘤、抗凝血、抗病毒、抗菌,（一）人体来源药物的种类与用途,1,、人血液制品,：全血制品、血液成分制品、血浆成分制,品和体液细胞内成分制品等。,红细胞制剂,白细胞浓缩液,血小板制剂,新鲜冰冻血浆,2,、人体液细胞中的活性物质,人体液细胞,包括,红细胞、白,细胞、淋巴细胞、血小板、成纤,维细胞等，细胞内的生物活性物,质具有极重要的生理功能。,用人体液细胞生产的活性物质主要有,干扰素,、,白细胞介素,-2,、超氧化物歧化,酶,等少数几个品种。,体液细胞的,直接使用,是其,主要用途。,3,、血浆,转输蛋白类：,这是一类对能在血液循环中对机,体的营养物质、代谢产物、激素、药物等进行转,输的血浆蛋白。,补体系统蛋白：,补体系统是机体主要防御体系,之一，在许多生物学反应中，如吞噬、调理、趋,化和细胞溶解等，均起重要作用。,蛋白酶抑制物类：,如,1-,抗胰蛋白酶、 ,1,抗糜,蛋白酶,等。,免疫球蛋白：,IgG,、,IgA,、,IgM,、,IgD,和,IgE,凝血系统蛋白：,抗凝血因子蛋白,C,1,2,3,4,5,乙型肝炎免疫球蛋白,人破伤风免疫球蛋白,乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白联合使用对乙型肝炎母婴传播的阻断效果达,95,左右,主要用于预防和治疗破伤风，尤其适用于对破伤风抗毒素（,TAT,）有过敏反应者。,免疫球蛋白,免疫球蛋白,人血白蛋白一直有“生命制品”、“救命药”之称。人血白蛋白是从健康人的血液中提取的，可直接静脉注射到病人体内，主要用于,失血创伤、烧伤引起的休克，脑水肿及损伤引起的颅压升高，肝硬化及肾病引起的水肿或腹水，癌症术后恢复等方面的治疗，是临床急救的一种特殊药品。,人血白蛋白,4,、人类来源的其它原料的利用,（,1,）人胎盘的应用：,可得到人胎盘球蛋白、人胎盘白蛋,白、人胎盘,RNA,酶抑制剂等，也可从胎盘中提取绒膜促,性激素（,HCG,）和绒膜促乳激素（,HCS,）等。,（,2,）人尿的综合利用：,从健康男性尿液中可以制备尿激,酶、激肽释放酶、尿抑胃素、蛋白酶抑制剂、睡眠因子,和表皮生长因子（,EGF,）等。从妊娠妇女与绝经期妇女,尿中，可制备,HCG,等。,肝脏,脾脏,胃,小肠,胰,脑部结构,心脏结构,内脏结构,（二）动物来源药物的种类与用途,动物来源药物的制备实例,1,、胰岛素的制备,2,、超氧化物歧化酶（,SOD,）的制备,3,、用肝脏生产,RNA,4,、提取法制备三磷酸腺苷（,ATP,）,5,、肝素钠的制备,6,、前列腺素,E2,（,PGE2,）的制备,7,、表皮细胞生长因子（,EGF,）的制备,（三）植物来源药物的种类与用途,2,、糖类药物：单糖类、低聚糖类、糖的衍生物,1,、蛋白类、多肽、酶类等生理活性物质,。,4,、天然有机化合物：苯丙素类、醌类、黄酮类、鞣质、萜类、甾体、生物碱,3,、脂类药物：脂肪和脂肪酸类、磷脂类、固醇,药用植物中的主要药理成分：,1.,生物碱,，是生物体中一类,含氮有机化合物,的总,称，它们有,类似碱的性质,，能和酸结合成盐。如麻,黄碱、吗啡。,生物碱,2.,强心甙,，是一类,对心肌有兴奋作用,，具,有强心生理活性的成分，它们的分子中都,有一个,C17,位,被不饱和内酯环所取代的甾,体母核。如洋地黄毒甙。,3.,黄酮,黄酮具有多种药理作用，其中包括：抗氧化作用、消炎作用、抗癌和抗基因诱变作用。,某些黄酮与黄烷酮已被证实有很强的抗心血管病作用。如来自松树皮的黄酮、葡萄籽中的白藜芦醇、来自酸果蔓汁中的花青素和大豆异黄酮均有防止动脉粥样硬化和抗中风、心肌梗塞以及冠心病的效果。,黄酮,4.,皂甙,，是一类比较复杂的化合物，它们的,水溶液,振摇时能产生大量持久的,蜂窝状泡沫,，与肥皂相似，故名皂甙。它们有,减低液体表面张力,的作用，可以乳化油脂，用做去垢剂。,人参,中含皂甙总量约,4%,。,5.,挥发油,，是具香味和挥发性、可随水蒸气蒸馏的易流动的油状液体。它们多数具有多方面的药理作用，如解表、发汗、驱风、镇痛、杀虫、抗菌。薄荷、茴香、樟木、桂皮都含有挥发油。,6.,树脂,，常与挥发油、树胶、有机酸等混合存在，与挥发油共存的称,油树脂,，与树胶共存的称,胶树脂,，与芳香族有酸共存的称,香树脂,。药用的如松香、乳香、没药、安息香等,7.,鞣质,，又称,丹宁,，鞣酸，是存在于植物中的一类分子较大的复杂多元酚类化合物，可,与蛋白质结合成不溶于水的沉淀,，故能,与生兽皮结合,而形成致密、柔顺、不易腐败又难以透水的,皮革,，所以称为鞣质。茶叶、柿子中含有丰富的鞣质。鞣质可用于,解毒、抗菌、治疗烧伤,（使创面收敛、干燥、结痂）。,另外，尚含有氨基酸、蛋白质、酶、激素、糖类、脂类、维生素等生化成分。,丹宁,海洋生物约占全球生物的一半，估计多达,5,亿种，是开发新药的重要宝库,海藻,腔肠动物,节肢动物,软体动物,棘皮动物,鱼类,爬行动物,海洋哺乳动物,返回,（四）海洋来源药物的种类与用途,海藻,已从藻类生物中发现、提取了一些,抗肿瘤、防止心血管疾病、治疗慢性气管炎、驱虫、抗放射线,物质等,返回,头孢菌素钠,(cephalosporin natrium),为海洋微生物中发现并开,发成功的第一个“海洋新抗”，开创了开发海洋新抗生药的先例。,海绵中获得海绵尿嘧啶核苷,(spongouridine),，后研究成功合成,抗癌药物阿糖胞苷 ，目前在市场上获得广泛应用。,腔肠动物,属于原始多细胞动物，已应用的不多，已提取的有,前列腺素类、萜类抗菌物质、抗癌物质,返回,节肢动物,其中的某些甲壳动物（包括虾、蟹）可供药用，从中提取的,甲壳素,可用于甲亢、肿瘤、肝炎、肾炎和糖尿病等的辅助治疗，另外在食品工业上有重要用途，如用于废水处理、食品添加剂、减肥。,返回,软体动物,包括螺、蚌类和乌贼等，已从其中提取出一些具有,抗病毒、抗肿瘤、抗菌、降血脂、止血、平喘作用,的多糖、多肽、毒素等,返回,从海蛤提取的蛤素,(mercenene),有很好的抗癌作用；存在于海鞘中的膜海鞘素,(didemnin),为强的抗肿瘤、免疫抑制剂。,棘皮动物,包括海星、海胆、海参，关于海胆的研究很多，已提取到不少药物，还发现了在化工方面的应用。,返回,从黄海葵提取的新型,强心药物,海葵毒,(anthoplearin) A,和,B,等。,鱼类,可制造多种药物，最常用的是,鱼肝油,，主要是维生素,A,和,D,。,返回,爬行动物,海生爬行动物有海蛇、海龟等，海蛇毒液含有多种酶类,返回,海洋哺乳动物,从鲸鱼、海豚，可以提取多种药物,返回,鲸鲨软骨中提取的,6-,硫酸软骨素,(chondroitin sulfate A),具有降血脂、抗动脉硬化的作用。,（五）微生物药物,微生物资源非常丰富，其代谢产物有,1300,多种，,已大量生产的才近,100,种，微生物酶有几千种，已被应,用的才几十种，可见其应用前景广阔。,1.,细菌,常用细菌发酵法生产乳酸、醋酸、丙酮、丁酸,利用细菌生产氨基酸、有机酸、糖类、核苷酸类、维,生素、酶。,用,埃希氏大肠杆菌,生产的,天冬酰胺酶,是,治疗肿瘤,的第一个酶制剂。,2.,放线菌,最重要的抗生素产生菌，已有的,1000,多种抗生素产自,放线菌,；还利用放线菌生产,氨基酸、核苷酸类、维生素、酶。,3.,真菌,可以利用真菌生产酶、有机酸、氨基酸、,核酸、维生素、促生素、多糖；还可以直接,利用真菌本身作为药物，如灵芝、银耳、冬,虫夏草。,4.,酵母菌,可生产维生素、蛋白质、多肽和核酸等。,抗生素药物的局限性？,细菌耐药性的出现：,抗生素的剂量越来越大，但效果却越来越差；除了青霉素的,效果较好外，许多抗生素的效果已明显不如从前；,1941,年，几,乎所有金黄色葡萄球菌都对青霉素,G,敏感，但到了,1992,年，,95%,的这一菌株对青霉素产生了抗药性。,结果：,结核病等以前可以治愈的病卷土重来。,目前的对策：,需多种抗生素的配合使用；万古霉素的应用。但仍不是最好的解决办法。,原因：,微生物细菌产生抗生素分解酶或抑制酶。外部原因是抗生素的滥用。,抗生素防线突破,万古霉素是一种糖肽类抗生素，在临床上通常被,用作经,内酰胺类抗生素或其他抗菌药物治疗无效,后才使用的最后手段，故也被认为是抗菌药物的最后,一道防线。,2002,年,6,月，美国疾病预防及控制中心发布报告,说，一种对万古霉素产生抗药性的金黄色葡萄球菌新,菌种，在密歇根州的一家医院被分离出来。金黄色葡,萄球菌会引发病人伤口的严重感染。,金黄色葡萄球菌又演化出耐万古霉素的“超级细,菌 ”，突破了最后的抗生素防线。,食用菌及药用菌的高效高值开发利用,自然界中的菌物多样性是人类宝贵的可再生资源宝库。现,已知的安全食用真菌约有,2000,种，其中药用真菌约,700,种：通,过各种,多糖类物质,等发挥,免疫调节及抗癌作用,的高等担子菌就,有,600,多种。,以食用和药用真菌为主，结合其他药用及食用植物大力开,展保健功能食品的研究、开发，以提高人类健康水平和抵抗疾,病的能力，是,21,世纪人类健康事业的重要任务之一。,按功能用途分类：,生物药物按照,功能用途分类,治疗药物,预防药物,诊断药物,其他用途,主要功能,传染性疾病,快速、灵敏、特异,食品、化妆品等,生物药物的用途,-,作为治疗药物,用于常见病、多发病和危害人类健康最严重疾病的,治疗。按药理作用可划分为十二大类，包括：,1,内分泌障碍治疗剂,，如胰岛素、生长素和甲状,腺素。,2,维生素类。,3,中枢神经系统药物,，如,L-,多巴、人工牛黄。,4,血液和造血系统药物,，如抗贫血药（血红素）、抗凝药（肝素）等。,5,呼吸系统药物,，如平喘药（,PGE,）、镇咳药,（鸡胆、蛇胆）。,6,心血管系统药物,，如抗高血压药（激肽释放,酶）、降血脂药（弹性蛋白酶）、冠心病防治药物,（硫酸软骨素,A,）。,7,消化系统药物,，如助消化药（胰酶）、溃疡,治疗剂（胃膜素）。,8,抗病毒药物,，如阿糖腺苷、干扰素等。,9,抗肿瘤药物,，如阿糖胞苷、天冬酰胺酶、白,介素,-2,等。,10,抗辐射药物,，如,SOD.,11,计划生育药物,，如,PGE.,12,生物制品类治疗药,，如各种人血免疫球蛋,白、抗毒素和抗血清。,生物药物的用途,作为预防药物,常见的,预防药物,有菌苗、疫苗、类毒素及冠心病,防治药物。,生物药物的用途,作为诊断药物,免疫诊断试剂,酶诊断试剂,器官功能诊断药物,放射性核素诊断药物,诊断用单克隆抗体,生物药物的用途,用作其他生物医药用品,1,生化试剂,2,生物医学材料,3,营养保健品及美容化妆品,生化试剂,细胞培养剂,细菌培养剂,重组用,的一系列工具,酶等,其它,人造皮,人工胰脏,人工肾脏,止血海绵,生物医学,材料,生物药物的发展过程,传统生物制药的发展阶段,近代生物制药的发展阶段,现代生物制药的发展阶段,公元前,20,世纪初期,20,世纪初,20,世纪中期,20,世纪,80,年代,至今,公元前,597,年就有麴（曲）的使用记载,公元,4,世纪，就有用海藻（含碘）酒治,疗瘿病（地方性甲状腺肿）的记载。,孙思邈（公元,581-682,年）首先用含维,生素,A,丰富的羊肝治疗“雀目”。,神农用羊靥（包括甲状腺的头部肌肉）治疗甲状腺肿，用紫河车（胎盘）作强壮剂，用蟾酥治创伤。,早期的生物药物多数来自动物脏器，,有脏器制剂之称。,传统生物制药的发展阶段,20,世纪,20,年代,，纯化胰岛素、甲状腺素、多种维生素等,开始用于临床或保健。,20,世纪,40,年代初,，青霉素的提取、生产，从表面培养生产,到通气搅拌的沉没培养生产，给发酵工业带来了革命性的,变化。之后，链霉素、金霉素、红霉素等抗生素相继问,世，兴起了抗生素工业，同时促进了其他发酵产品的发展,40-50,年代,发现和提纯了肾上腺皮质激素和脑垂体激素。,50,年代,开始应用发酵法生产氨基酸类药物。,60,年代,酶类药物得到广泛应用。,生物制品方面，,14,世纪末，法国,巴斯德,创制了,狂犬病疫,苗,，,1796,年英国医生,琴纳,发明了预防天花的,牛痘疫苗,。,到了,20,世纪中期，疫苗种类日益增加。,所以，人类利用生物药物的历史相当悠久。,近代生物制药的发展阶段,从,20,世纪,80,年代开始,，利用,基因工程,开发生物药物已经成,为一个重要的发展方向，已经上市的有,人胰岛素,（,1982,、,人生长素（,1987,）、干扰素（,1987,）、乙肝疫苗（,1987,）,狂犬病疫苗等等。,应用,酶工程技术、细胞工程技术和基因工程技术,生产抗,生素、氨基酸和植物次生代谢产物也已步入产业化阶段。,现代生物制药的发展阶段,目前生物药物已有近,600,种。还有,100,多种临床诊断试剂。,我国生化药物的发展也十分迅速，并独创一些新品种。如,天花粉蛋白,（中期引产药），,人工牛黄,（感冒药的主要成分，天然牛黄是牛的胆结石）,传统生物制药的发展阶段：,利用,生物材料加工制成的含有某些天然活,性物质与混合成分的粗制剂。,近代生物制药的发展阶段：,根据,生物化学和免疫学原理，应用近代生,化分离纯化技术从生物体制取的具有,针对性治疗作用的特异生化成分。,现代生物制药的发展阶段：,应用,生物工程技术生产的天然生物活性物,质以及通过蛋白质工程原理设计制造,的具有比天然物质更高活性的类似物,或与天然品结构不同的全新的药理活,性成分。,天然生物材料的提取制药,发酵工程,酶工程,细胞工程,基因工程,1,、应用,基因工程技术,研究开发各类新药,2,、应用,现代生物技术,改造传统制药工业,生物药物的研究方向及趋势,A:,生物技术药物的发展进入蛋白质工程药物的新时期,B:,研究发展新型生物技术药物及疫苗、基因工程活性肽,C:,新的高效表达系统的研究与应用,D:,将基因组学、应用化学方法和蛋白质组学的研究成,果转化为生物技术新药的研究与开发,E:,与血管发生有关的细胞因子的研制，生物技术药物新,剂型研究迅速发展、加快产业化规模和速度,生物技术药物的研究发展前景：,第一代重组药物：,一级结构和功能与天然活性蛋白,质,完全一样,。,第二代重组药物：,对天然产物表达物进行,简单修,饰,，如,PEG,化或糖基化。,第三代重组药物：,蛋白质工程药物，在,DNA,水平,上，合理设计、,改造、创新新型治疗蛋白,。目的是,提高活性，减少或消除毒副作用；提高体内外稳定,性；产生新的功能特性。,B30,：,Ala,。,猪胰岛素,A8,：,Ala,、,A10,：,Val,、,B30,：,Ala,。,牛胰岛素,B28,：,Lys,、,B29,：,Pro,。,赖脯人胰岛素（礼来公司，速效,Ins,，,lispro,）,B28,：,Asp,。,门冬胰岛素（诺安诺德公司，速效,Ins,，,aspart,）,A21,：,Gly,、,B31,：,Arg,、,B32,：,Arg,。,甘精胰岛素 （万安特公司，长效,Ins,，,glargine,）,B30,去除、,B29,修饰 。,地特胰岛素（诺安诺德公司，速效,Ins,）,胰岛素二聚体,胰岛素六聚体,基因治疗剂,DNA,疫苗与基因药物发展迅速，将功能基因与表达载体,重,组,，,导入,人体细胞，使其在体内,表达活性蛋白,，产生,免疫或治,疗作用,。,已研制成功的乳腺癌,DNA,疫苗（可能对病毒性,肿瘤均可获得成功），还有黑色瘤基因治疗也取得,突破（使病人晚期肿瘤消失），将病人的,T-cell,分离,出来，用肿瘤抗原受体基因改造,T-cell,，再注入人体，,可以对黑色素瘤产生有效清除作用。,基因克隆示意图,分离纯化蛋白质,基因工程过程示意图,从细胞中分离出,DNA,限制酶截取,DNA,片断,分离大肠杆菌中的质粒,DNA,重组,用重组质粒转化大肠杆菌,培养大肠杆菌克隆大量基因,药物基因,:,人的胰岛素基因,胰岛素,天然生物药物的研究发展前景,A:,深入开发人体来源的新型生物药物,B:,扩大和深入研究开发动物来源的天然活性物质,C:,努力促进海洋药物和海洋活性物质的开发研究,D:,综合应用现代生物技术,加速天然生物药物的创,新和产业化,E:,中西结合创制新型生物药物,资源的综合利用与扩大开发,大力发展现代生物技术医药产品,Thank you,！,