04HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识 课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,中国抗癌协会,HER-2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,曲妥珠单抗,使,HER2,阳性的乳腺癌,治疗,进入分子靶向新时代,分子靶向,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003,化疗,放疗,3000 BC,1500s,1800s,手术,激素治疗,1937,1950,1997,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准,HER-2,检测和结果判定,HER-2,阳性复发转移乳腺癌治疗原则,HER-2,阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则,HER-2,阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关,Slamon al. Science 1987, 235:177182.,时间（月）,总生存概率,无疾病生存概率,HER-2,无扩增（,n=52,）,HER-2,无扩增（,n=52,）,HER-2,无扩增（,n=52,）,HER-2,无扩增（,n=52,）,HER-2,扩增（,5,个拷贝）,HER-2,扩增（,5,个拷贝）,HER-2,扩增（,2,个拷贝）,HER-2,扩增（,2,个拷贝）,HER-2,的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关,HER-2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向HER-2药物的预测指标,预后因素（所有患者）,TNM,分期,组织学分级,组织学类型,激素受体状态,HER-2,表达,淋巴结和脉管浸润,霍临明等,乳腺癌,HER2,检测指南,中华病理学杂志，,2006;10:631-633,HER-2 检测方法比较,操作和判读方法与,IHC,相似,同时可以进行组织学评估,与,FISH,检测结果相关性高,国内有多家中心可以进行,检测成本约,1500 RMB/,例,准确、重复性好与疗效相关性好,需置备荧光显微镜等设备,操作者需非常有经验,检测费用较高,3000 RMB/,例,国内可此项检测单位少,成熟的技术,快速同时得到许多病例结果,读片较为简单,成本,80,120RMB/,例,免疫组织化学,（,IHC,）,检测,HER2,受体蛋白过度表达,荧光原位杂交,(CISH,）,乳腺癌,HER2,检测指南,中华病理学杂志，,2009;38(12):1-4.,检测,HER2,基因扩增的水平,显色原位杂交,(FISH,）,HER-2 检测现状,国际多中心研究 ( B-31 ) 也有18-26% 的误差,国内阳性率报道 6 50 % (实际上 20 %左右),普遍存在假阳性 (过去) 假阴性 (现在),病理医生的”保守心理”,样品固定、保存很重要,内部、外部质控都很重要,HER2检测的标准化进程,首次检测,采用,IHC,实验室应符合,开展,I H C,方法,检测,HE R-2,的,质量认证标准,不符合,符合,IHC,检测,IHC 0, +,IHC +,IHC +,将标本送至参比实验室,HER-2,（）,交界性结果,HER-2,（,+,）,FISH,检测,首次检测,采用,FISH,实验室应符合,开展,FISH,方法,检测,HE R-2,的,质量认证标准,不符合,符合,FISH,检测,将标本送至参比实验室,FISH,（）,交界性结果,FISH,（,+,）,HER-2,（）,HER-2,（,+,）,I,HC,检测,再次,FISH,检测,计数更多细胞,HER-2,（）,交界性结果,美国,ASCO,乳腺癌,HER2,检测病理学指南,我国中华病理学会,2009,乳腺癌,HER2,检测指南（,中华病理学杂志,2009,年,12,月第,38,卷第,12,期,）,乳腺癌临床实践指南（,NCCN,中国版）,2009,年第一版,.,HER-2,检测原则,浸润性乳腺癌,HER-2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准,HER-2,检测和结果判定,（,1,）,1,、,HER-2,是乳腺癌重要的预后指标和靶向,HER-2,药,物的预测指标,2,、靶向,HER2,药物治疗适应症是,HER2,阳性乳腺癌,HER-2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准,HER-2,检测和结果判定,（,2,）,如果患者病情发展不符合,HER-2,阴性患者特点，临床认为有可能是,HER-2,阳性,或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会,建议,进行,HER-2,的重新检测,可以用原发肿瘤标本,更提倡复发病灶再活检,方法可以用,IHC,或,FISH,免疫组化检测,HER-2,（,+,）,HER-2,(+),HER-2 (+),或,HER-2 (-),HER-2,阳性,再进行,FISH,检测以明确,HER-2,阴,性,比值,HER-2,阳性,结合免疫组化结果确,HER-2,阴,性,FISH,检测,临界值,：,比值,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准,HER-2,检测和结果判定,HER-2,阳性复发转移乳腺癌治疗原则,HER-2,阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则,HER-2,阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,十年验证的HER2阳性的MBC治疗方法,内分泌治疗,曲妥珠单抗,曲妥珠单抗,+,其他化疗,曲妥珠单抗,+,紫杉,ER-,阳性,;,不伴内脏危象,曲妥珠单抗单药治疗,使用过紫杉治疗,先前未使用过紫杉类,HER2,阳性,MBC,ER,-,阴性,ER-,阳性,;,伴内脏危象,ER = oestrogen receptor; CT = chemotherapy,周方案,3,周方案,II,期,1,核心研究,2,II,期,3,II,期,4,患者数,46,222,111,105,接受过的转移性化疗,(,中位数,),是,(3),是,(2),否,否,有效率,11.6%,15%,26%,19%,95% CI,4-24%,11-21%,15-31%,12-28%,中位疗效持续时间,(,月,),6.6,9.1,8.0,8.3,中位生存,14,13,24.4,NA,Baselga,J,et,Oncol.1999;26(4,Suppl,12):78-83.,Baselga,J,et,J Cancer. 2001;37,Suppl,1:18-24.,Vogel,CL,et,al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42.,Baselga,J,et,al.,J,Clin,Oncol,. 2005 1;23(10):,2162-71,.,曲妥珠单抗单药化疗失败晚期病人新希望,曲妥珠单抗联合化疗,作为一线治疗,进一步,延长,MBC,生存,中位生存（月）,IHC, immunohistochemistry; P, paclitaxel H, Herceptin; D, docetaxel; Carbo, carboplatin,H0648g,(IHC 3+),M77001,BCIRG 007,US Oncology,(IHC 3+),Smith et al 2001; Marty et al 2005 Robert et al 2006; Pegram et al 2007,时间,(,月,),H0648g:曲妥珠单抗一线联合紫杉醇生存优势显著,0,时间,(,月,),05101520253035404550,18,月,25,月,生存概率,+40%,曲妥珠单抗,+,紫杉醇,紫杉醇,7,个月,生存期,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,M77001:曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期,Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125.,1.0,生存概率,36,P,= 0.0325,+8.5,个月,22.7,月,31.2,月,曲妥珠单抗,+,多西紫杉醇,多西紫杉醇,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,33,30,27,24,21,18,15,12,9,6,3,0,时间,(,月,),紫杉类治疗失败的HER-2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合其他化疗药物,曲妥珠单抗联合其他化疗,:,长春瑞滨,: 68% RR (Burstein H, JCO 2003),吉西他滨,: 64% RR (Brufsky A, SABC 2004),卡培他滨,: 77% RR (Xu, SABC 2004),TanDEM：曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长PFS,103,48,31,17,14,13,11,9,4,1,1,0,0,A + H,No. at risk,104,36,22,9,5,4,2,1,0,0,0,0,0,A,概率,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,月,95% CI,3.7, 7.0,2.0, 4.6,p,值,0.0016,中位,PFS,4.8,月,2.4,月,事件,87,99,CI,可信区间,Kaufman et al. J Clin Oncol 27,：,5529-5537.,*,Wilcoxon,检验较,log-rank,检验更注重早期时点,总生存率,月,95% CI,Wilcoxonp,值*,中位,OS(,月,),发生事件,58,20,An + H (n=103),An (n=31),TanDEM：曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长OS,Clemens M, et al. Poster presented at ASCO BC Symposium 2007 (Abstract 231),HER-2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,HER-2,阳性复发转移乳腺癌治疗原则,（,1,）,HER-2,阳性晚期复发转移乳腺癌，,首选治疗应该是含曲妥珠单抗为基础的治疗，,根据患者激素受体状况、既往（新）辅助治疗用药情况，选择治疗方案，使患者最大受益,紫杉类治疗失败的,HER-2,阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物,HER-2,与激素受体阳性,的绝经后转移性乳腺癌患者，可以采用曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗,蒽环类化疗失败的,HER-2,阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇，可以作为首选的一线方案,曲妥珠单抗治疗疾病进展后继续曲妥珠单抗还是停药?,可能的几种选择：,继续曲妥珠单抗，换用化疗药物,同时停用曲妥珠单抗和化疗,曲妥珠单抗联合其他非细胞毒药物的方案,HER-2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,HER-2,阳性复发转移乳腺癌治疗原则,（,2,）,第一选择 继续用曲妥珠单抗，联合其他化疗,HER2,阳性乳腺癌曲妥珠单抗联合化疗治疗中出现疾病进展时，可继续保留曲妥珠单抗，而换用其他联合化疗方案治疗,曲妥珠单抗治疗疾病进展后,2,000,1,500,1,000,500,0,010203040506070,对照组,曲妥珠单抗,治疗天数,肿瘤体积 (,mm,3,),Pietras R, et al. Oncogene 1998;17:223549,曲妥珠单抗,停药,会导致,HER2,阳性肿瘤细胞重新快速生长,临床前研究：持续应用曲妥珠单抗抑制HER-2表达有助于控制乳腺癌细胞生长,KPL-4,细胞株：曲妥珠单抗单药耐药,Proc Amer Assoc Cancer Res. 2005;46:Abstract #5062,44,169,Hermine队列研究设计,一项多中心、随机、对照研究,纳入了,623,例年龄,18,岁接受标准曲妥珠单抗治疗的,HER2-,阳性,MBC,患者,研究目标,:,评估曲妥珠单抗治疗的应用和疗程,疗效,(,终点,: PFS,和,OS),心脏安全性,明确独立的生存预示因子,评估在疾病进展后持续使用曲妥珠单抗的影响,队列分析,:,总体人群,接受曲妥珠单抗作为一线、二线及以上治疗的患者,Extra et al 2006,Hermine队列研究设计（2）,Extra et al 2006,在,2,年随访中疾病进展或死亡的患者,a,(n=185),疾病进展后继续使用,曲妥珠单抗,(n=107),疾病进展后停用,曲妥珠单抗,(n=70),曲妥珠单抗作为一线治疗,(n=221),疾病进展后继续使用,曲妥珠单抗,(n=87),疾病进展后停用,曲妥珠单抗,(n=30),曲妥珠单抗作为二线治疗,(n=138),在,2,年随访中疾病进展或死亡的患者,b,(n=121),b,HER2-,阳性,MBC,患者,(n=623),曲妥珠单抗作为,二线以上的治疗,(n=243,),a,8,例患者失访,;,b,4,例患者失访,Hermine,队列研究：,疾病进展后继续使用,曲妥珠单抗,显著延长总生存期,Extra et al 2006,40,35,0,5,15,25,月,10,20,30,概率,疾病进展后停用曲妥珠单抗,中位随访,: 24.1,月,CI,可信区间,; NR,未及,疾病进展后继续用曲妥珠单抗,-,30.4, NR,中位,OS,月,p,值,95% CI,OS,从,初始治疗开始,观察,Hermine,队列研究：,疾病进展后继续使用,曲妥珠单抗,显著延长总生存期,30,0,5,15,25,10,20,概率,中位,OS,月,p,值,95% CI,Extra et al 2006,OS,从,疾病进展开始,观察,中位随访,: 24.1,月,月,疾病进展后继续用曲妥珠单抗,疾病进展后停用曲妥珠单抗,GBG-26： 联合曲妥珠单抗方案无进展生存时间更具优势,von Minckwitz et al 2007,曲妥珠单抗,+,卡培他滨,卡培他滨,TTP,概率,24.3(5.6),a,36.9(8.5),a,120,10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,90,110,时间,(,周,),中位随访时间,: 11.8,月,a,中位的,PFS,，单位为月,0,GBG-26：联合曲妥珠单抗改善总生存,7477,66,68,50,59,33,47,21,27,1015,8,6,31,21,a,HR=0.76 (,双侧检验,p=0.26;,单侧检验,p=0.13),a,a,中位生存月,von Minckwitz G et al. J Clin Oncol (2008; 26: abs 1025.,曲妥珠单抗,+,卡培他滨,卡培他滨,0,0,10,20,30,40,自第一次进展起时间,(,月,),OS,概率,HER-2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,HER-2,阳性复发转移乳腺癌治疗原则,（,3,）,曲妥珠单抗治疗疾病进展后,第二选择 改用拉帕替尼联合卡培他滨,第三选择 还可以考虑曲妥珠单抗联合拉帕替尼的非细胞毒药物的方案,曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨延长疾病进展时间,卡培他滨,2500mg/m,2,拉帕替尼,1250mg,+,卡培他滨,2000mg/m,2,0,PFS,概率,10,20,30,40,50,60,时间,(,周,),70,Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533543,80,90,HR: 0.57 (95% CI, 0.43 to 0.77; p=0.00013),时间（周）,0,生存概率,0,患者为接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗,*,Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533543,曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨未能显著延长总生存,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,卡培他滨,2500mg/m,2,拉帕替尼,1250mg,+,卡培他滨,2000mg/m,2,中位,OS:,15.6,个月,15.3,个月,HR: 0.78,(95% CI, 0.55 to 1.12; p=0.177).,10,60,50,曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延长PFS,OShaughnessy,et,2008,Blackwell,et,Clin,Oncol,100,80,60,40,20,0,无进展生存率（,%,）,6,个月,PFS,死亡或进展，例数,中位数，周,风险比（,95%CI,）,Log-rank P,值,拉帕替尼,（,L ),N =145,128,8.1,0.73(0.57,0.93),0.008,拉帕替尼,+,曲妥珠单抗,（,L +T),N =146,127,12.0,随机化后时间（周）,风险患者数,L,L+T,53,73,21,42,13,27,5,8,0,2,0,20,30,40,148,148,曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延长OS,Blackwell KL, et al SABCS 2009; Abstract 61.,100,80,60,40,20,0,5,0,10,15,20,25,30,生存率（,%,）,随机化后时间（月）,6,个月,OS,12,个月,OS,死亡，例数（,%,）,中位数，月,风险比（,95%CI,）,Log-rank P,值,拉帕替尼,（,L ),N =145,113(78),9.5,0.74(0.57,0.97),0.026,拉帕替尼,+,曲妥珠单抗,（,L +T),N =146,105(72),14,风险患者数,L+T,L,121,102,88,65,64,47,43,28,25,12,1,70%,41%,L+T,L,35,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准,HER-2,检测和结果判定,HER-2,阳性复发转移乳腺癌治疗原则,HER-2,阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则,HER-2,阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,37,NCCTG 9831,1,年曲妥珠单抗,4 x AC,12 x,紫杉醇,80 mg/m,2,Breast InterGroup,HERA,HER2 +,IHC or FISH,允许的化疗,AC, EC, FAC, FEC,ET, AT, CMF,Observation,BCIRG 006,Adjuvant Breast Cancer,淋巴结阳性和高危淋巴结阴性,HER2 +,FISH,4 x AC,60/600 mg/m,2,4 x,多西他赛,100 mg/m,2,6 x,多西他赛和铂类,75 mg/m,2,75 mg/m,2,or AUC 6,N=3150,AC,T,AC,TH,TCH,NSABP B-31,HER2 +,IHC or FISH,4 x AC,4 x,紫杉醇,175 mg/m,2,HER2 +,IHC,or,FISH,1,年曲妥珠单抗,1,年曲妥珠单抗,2,年曲妥珠单抗,1,年曲妥珠单抗,1,年曲妥珠单抗,超过13,000例病例，4项早期辅助治疗,超过13,000例病例，4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有DFS优势,3,4,3,中位随访时间,年,DFS,获益,B-31 / N9831,AC,PH,HERA,化疗,曲妥珠单抗,1,年,BCIRG 006,AC,TH,0,1,2,倾向,曲妥珠单抗,治疗,倾向非,曲妥珠单抗,治疗,HR,Gianni et al 2009; Slamon et al 2006;,Romond et al N Engl J Med 2005,0,1,2,B-31 / N9831,AC,P,H,3,HERA,CTx,H 1,年,4,OS,获益,BCIRG 006,AC,T,H,3,倾向,曲妥珠单抗,治疗,倾向非,曲妥珠单抗,治疗,HR,中位随访时间,年,Gianni et al 2009; Slamon et al 2006;,Romond et al N Engl J Med 2005,超过13,000例病例，4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有OS优势,选择赫赛汀治疗,(2005,年中期分析后,),HERA 研究设计,HER2-,阳性可手术乳腺癌,(IHC 3+ and / or FISH+)n=5102,手术,+ (,新,),辅助化疗,+,放疗,赫赛汀,q3w x 1,年,观察组,Herceptin,q3w x 2 years,2005年5月16日时观察组患者情况,1698,例患者初始分配至观察组,1354,例患者无病生存,5,月,16,日,2005,344,例患者出现,DFS,事件或失访,198,例出现,DFS,事件后仍生存,344,例不符合交叉,曲妥珠单抗,治疗标准,885,例交叉 接受,曲妥珠单抗,治疗,469,继续留在观察组,Gianni et al 2009,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,48,36,42,随机化后月,16981703,15641619,14401552,13631485,12971414,12401352,712854,11801280,9921020,风险患者数,事件,458369,4,年,DFS,HR,95% CI,p,值,1,年曲妥珠单抗,观察,6.4%,患者,(%),Gianni et al 2009,HERA：1年的曲妥珠单抗治疗显著延长DFS,100,80,60,40,20,0,0,无病生存患者,(%),6,12,18,24,30,36,42,48,观察组,: 2005,年,5,月,16,日时无病生存患者,随机分组后月,1354,1353,1339,1316,1278,1239,1180,992,712,885,885,884,878,870,851,822,690,480,选择,曲妥珠单抗,治疗组,469,468,455,438,408,388,358,302,232,未选择,曲妥珠单抗,治疗组,风险患者数,Gianni et al 2009,HERA：交叉治疗的患者也可获益，延长DFS,总生存期,(ITT): 4-,年中位随访时间,0,6,12,18,24,30,48,36,42,随机分组后月,16981703,16421660,16011640,15561615,15191577,14711524,828953,13981447,11751149,事件数,213182,4-year,(,OS),HR,95% CI,p,值,1.6%,1-,年赫赛汀,观察组,100,80,60,40,20,0,Patients (%),No. at risk,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药时机,推荐,AC - TH,不适合蒽环药物的患者可以用,TCH,也可以完成化疗后,开始,H,辅助治疗已经结束,处于无病状态的患者可以使用,H,( HERA ),曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案,AC - TH,阿霉素,(,或表阿霉素,),联合环磷酰胺，,1 / 21,天,4,周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇,4,周期，同时曲妥珠单抗周疗,2 mg/kg,（首剂,4 mg/kg,）,或三周一次,6 mg/kg,（首剂,8mg/kg,），共,1,年,TCH,（多西紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗）方案,多西紫杉醇,75 mg/m,2,，卡铂,AUC 6,，,每,21,天一疗程共,6,周期，,同时曲妥珠单抗周疗,化疗结束后曲妥珠单抗,6 mg/kg,，三周一次，至,1,年,标准化疗后单用曲妥珠单抗治疗,1,年,曲妥珠单抗治疗方案为,6 mg/kg,（首剂,8 mg/kg,）,每,3,周方案，治疗时间为,1,年,HERA 2008中期分析:曲妥珠单抗2 年 vs 1 年治疗组目前无结论,统计学假设,风险系数,DFS,绝对值减少,4.9%,5-,年,DFS 1-,年组,: 70%,5-,年,DFS 2-,年组,: 74.9%,p,值,5,年的随访,2,Log rank,调整后风险比*,配对比较,事件数,P,值,(95%CI),A,B,B,C,ACT,vs,AC T H,(n=2,184),AC T H,vs,AC T+H H,(n=1,903)*,386,312,(0.55-0.82),(0.60-0.94),*,除外,C,组,关闭后入组,B,组,的,患者,1,Perez,2,Perez,EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512,EA et al: SABCS 2009; Abstr #701,3025495-14,结果,:,总生存,联合分析,(N9831/B31) ,中位数为,3,年的随访,1,未调整 风险比,N9831,配对比较,ACT,vs,AC T+H H,事件数,258,P,值,(95%CI),(0.51-0.84),N9831,分析,(N9831),中位数,5,年的随访,2,Log rank,未调整 风险比,*,配对比较,事件数,P,值,(95%CI),A,B,B,C,ACT,vs,AC T H,(n=2,184),AC T H,vs,AC T+H H,(n=1,903)*,220,168,(0.65-1.13),(0.59-1.08),1,Perez,2,Perez,EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512,EA et al: SABCS 2009; Abstr #701,3025495-15,*,除外,C,组,关闭后入组,B,组,的,患者,结论,AC,T,同时加入,52,周的曲妥珠单抗显著提高,DFS,AC,T,后序贯曲妥珠单抗显著减少任意事件的发生，风险下降,33%,5,年,DFS: 72% vs. 80%,与序贯治疗相比，与紫杉醇同时行曲妥珠单抗有减少任意事件的发生的明显的趋势，风险下降,25%,5,年,DFS: 80% vs. 84%,N9831,3025495-16,BCIRG 006 DFS,事件,第,1,次,/,第,2,次,/,第,3,次,中期疗效,分析,(,时间点：,2005,年,6,月,30,日,/,2006,年,11,月,1,日,/,2009,年,10,月,16,日,),中位随访时间,23/,36,/,65,月,DFS,事件数：,322/,462/,656,例,(42%,附加事件,),乳腺癌复发,第二原发肿瘤,死亡,84/,185,/,348,例死亡,(88%,附加事件,),09 SABCS :,Slamon D Oral presentation,BCIRG 006,当前数据：,无病生存率,第,3,次中期分析,1,84%,81%,75%,患者 数 事件数,HR (95% C.I.),AC-T 1073 257 1,(,基准,),AC-TH 1074 185 0.64 (0.53 - 0.78),TCH 1075 214 0.75 (0.63 - 0.90),P,0,12,24,36,48,60,72,时间（月）,无病生存概率,09 SABCS :,Slamon D Oral presentation,BCIRG 006,总生存,第,3,次中期分析,1,92%,91%,87%,患者数 事件数,HR (95% C.I.),ACT 1073 141 1,(,基准,),ACTH 1074 94 0.63 (0.48 - 0.81),TCH 1075 113 0.77 (0.60 - 0.99),P,0,12,24,36,48,60,72,时间（月）,总生存概率,09 SABCS :,Slamon D Oral presentation,经独立的评估委员会,心源性死亡和,CHF,结果,ACT,n=1,050,ACTH,n=1,068,TCH,n=1,056,心源性死亡,0/,0,/,0,0/,0,/,0,0/,0,/,0,心脏左心室功能,(CHF),3 / 4,级,3/,4,/,7,17/,20,/,21,4/,4,/,4,第,1,次分析,第,2,次分析,第,3,次分析,P =,P=,09 SABCS :,Slamon D Oral presentation,试验,HERA,B31,N9831,BCIRG 006,分组,Nil H 1,年,AC,P,AC,PH,AC,P,AC,P,H,AC,PH,AC,D,AC,DH,DCarboH,基线,LVEF, %,55,50,50,50,心衰,%,Piccart-Gebhart et al 2005; Perez et al 2005;Slamon et al 2005; Tan-Chiu et al 2005,09 SABCS :,Slamon D Oral presentation,cum,累计发病率,00.8,cumcum,cumcumcum,曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性,NSABP B-31,、,N9831,和,HERA,三项试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复，但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的,心脏死亡, n,10,10,100,000,HER-2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,心脏安全性,若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高,(,如每,6-8,周一次,),，出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少,4,周，并每,4,周检测,1,次,LVEF,：,LVEF,较治疗前绝对数值下降,16,。,LVEF,低于该检测中心正常范围并且,LVEF,较治疗前绝对数值下降,10,。,4,8,周内,LVEF,回升至正常范围或,LVEF,较治疗前绝对数值下降,15,，可恢复使用曲妥珠单抗。,LVEF,持续下降（,8,周），或者,3,次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。,临床实践中建议在对既往史、体格检查、心电图、超声心动图,LVEF,基线评估后，开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每,3,个月监测心功能,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准,HER-2,检测和结果判定,HER-2,阳性复发转移乳腺癌治疗原则,HER-2,阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则,HER-2,阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,术前新辅助治疗获得病理学完全缓解（pCR）是生存的重要指标,Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008;26:77885,B-18,生存,(%),100,非,pCR,pCR,598,86,266,14,分组,n,死亡,HR,0,2,80,60,40,20,0,4,6,8,10,12,14,16,手术后时间（年）,p,B-27,0.0001,100,0,80,60,40,20,0,2,4,6,8,手术后时间（年）,非,pCR,pCR,1857,397,490,42,分组,n,死亡,HR,0.36,p,pCR,病理学完全缓解率,; IBC,炎性乳腺癌,;AC,多柔比星,环磷酰胺,; D,多西他赛,; E,表柔比星,; L,拉帕替尼,; T,紫杉醇,;V,长春瑞滨,; X,卡培他滨,; FEC, 5-,FU,表柔比星,环磷酰胺,; CMF,环磷酰胺,氨甲喋呤, 5-,FU,新辅助治疗：多种方案和疗效,Untch et al 2005, n=230,Limentani et al 2007, n=31,D + V + H,(,含,IBC),Cristofanilli et al 2006, n=30,T + L,(,仅,IBC ),Bines et al 2003, n=32,D + H,Burstein et al 2003, n=40,T + H,(,含,IBC),Kelly et al 2006, n=37,AC,T + H,(,含,IBC),Harris et al 2003, n=40,V + H,(,含,IBC),Hurley et al 2002, n=48,D +,顺铂,+ H,(i,含,IBC),Griggs et al 2005, n=18,D + H,Lybaert et al 2006, n=89,X + D + H,Gianni et al 2007, n=115,AT,T CMF + H,Coudert et al 2005, n=33,D + H,Buzdar et al 2007, n=64,T,FEC + H,Pernas et al 2006, n=16,T,FEC + H,AT,T CMF + H,(,仅,IBC),Baselga et al 2007, n=31,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,EC,T + H,(i,含,IBC),pCR (%),EC+H,T (TX,T-X)+H,Untch et al 2008, n=452,曲妥珠单抗新辅助治疗:MDACC 实验设计,Buzdar A, et al. Clin Cancer Res 2007 13(1): 228,H qw x 12,+ P q3w x 4,ER+,的患者予以适当的内分泌治疗,分期为,IIIIIA,乳腺癌,;HER2,阳性,P q3w x 4,FEC q3w x 4,H qw x 12,+ FEC q3w x 4,局部治疗,随机化分组,FEC =,氟尿嘧啶,fluorouracil,表柔比星,epirubicin,环磷酰胺,cyclophosphamide,H =,赫赛汀,Herceptin,; P =,紫杉醇,paclitaxel,N=19,N=23,队列,1,2001,年,6,月,2003,年,10,月,队列,2,2004,年,2,月,2005,年,3,月,实验设计,修正,H qw x 12,+ P q3w x 4,ER+,的患者予以适当的内分泌治疗,分期为,IIIIIA,乳腺癌,;HER2,阳性,H qw x 12,+ FEC q3w x 4,局部治疗,N=22,MDACC新辅助治疗：加入曲妥珠单抗提高PCR,26.3%n=19,65.2%n=23,95% CI(43,(n=42),pCR (%),P + FEC,H + (P,FEC),Buzdar A, et al. Proc ASCO 2007,曲妥珠单抗新辅助治疗 ：NOAH 研究设计,HER2,人表皮生长因子受体,2; LABC,局灶进展性乳腺癌,; IHC,免疫组织化学,;FISH,荧光素原位杂交,; H,赫赛汀,(8 mg/kg,起始剂量后,6 mg/kg); A,阿霉素,(60 mg/m2); T,紫杉醇,(150 mg/m2); CMF,环磷酰胺,(600 mg/m2)/,甲氨喋呤,(40 mg/m2)/5-,氟尿嘧啶,(600 mg/m2),A,激素受体阳性的患者接受内分泌治疗,Gianni et al ASCO 2007, poster 532,HER2-,阴性,LABC(IHC 0/1+),ATq3w x 3,Tq3w x 4,CMFDays 1, 8 q4w x 3,手术,n=99,Tq3w x 4,CMFDays 1, 8 q4w x 3,手术,HER2-,阳性,LABC(IHC 3+,或,FISH+),n=113,n=115,H + ATq3w x 3,H + Tq3w x 4,H q3w x 4 + CMF,Days 1, 8 q4w x 3,手术,H q3w x 7,放疗,a,ATq3w x 3,放疗,放疗,NOAH：加入曲妥珠单抗显著提高PCR,0,10,20,30,40,50,加入曲妥珠单抗,HER2,阴性,患者（,%,）,HER2,阳性,43%,23%,17%,p=0.29,p=0.002,Gianni et al SABCS 2008,abstract:,31.,无曲妥珠单抗,NOAH：加入曲妥珠单抗显著提高EFS,0,6,12,18,24,30,36,42, EFS,概率,月,H + CTCT,事件,3652,风险比,a,p,a,患者,115112,中位随访,3,年,A,未按分层因素调整,:,调整后,HR=0.55, p=0.0062CI,可信区间,; CT,化疗,95% CI,Gianni et al ASCO 2007, poster 532,0,6,12,18,24,30,36,42,总生存概率,月,事件,1722,患者,115112,风险比,p,中位随访,3,年,95% CI,H + CTCT,Gianni et al ASCO 2007, poster 532,NOAH：新辅助化疗加入曲妥珠单抗提高OS,曲妥珠单抗治疗期间和结束后的LVEF情况,HER2,阳性 对照组,20,40,60,80,HER2,阳性 曲妥珠单抗,CMF,治疗末,曲妥珠单抗结束,18,月,曲妥珠单抗结束,24,月,基线,20,40,60,80,LVEF,曲妥珠单抗结束,12,月,Gianni et al ASCO 2007, poster 532,CMF,治疗末,曲妥珠单抗结束,18,月,曲妥珠单抗结束,24,月,基线,曲妥珠单抗结束,12,月,曲妥珠单抗治疗的累计心衰发生率,Patients at risk,84,52,15,70,39,13,65,49,21,随机化后月,6,12,18,24,30,36,-1,0,2,4,HER2,阳性，曲妥珠单抗,HER2,阳性，无曲妥珠单抗,HER2,阴性,a,2.1%,aHER2,阴性组的累计充血性心衰的发生率仍为,0%,充血性心衰定义为纽约心脏协会分级,III,0%,0%,a,5,3,1,患者,%,Gianni et al ASCO 2007, poster 532,HER-2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,新辅助治疗（,1,）,临床应用时,要注意短期的使用可能获得更高的,pCR,但并不一定获得更长的无病生存,更难以确定,OS,的改善,也,不能代替后续长期的辅助治疗,设计方案要谨慎,考虑科学性和伦理学原则,HER-2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,新辅助治疗（,2,）,HER-2,阳性乳腺癌患者如果术前新辅助治疗未用过曲妥珠单抗，,术后辅助推荐曲妥珠单抗治疗,术前新辅助治疗,用过,曲妥珠单抗的患者，,术后辅助推荐曲妥珠单抗，治疗总疗程,1,年,Thank you,！,