病例对照研究

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Company Logo,*,Click to edit Master title style,LOGO,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Company Logo,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Company Logo,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Company Logo,*,Click to edit Master title style,流行病与卫生统计学教研室孔翔瑜,病例对照研究,Case-control study,1,流行病学的研究任务,提供措施,描述疾病或健康,相关事件的三间分,布,提出假设,找出原因,揭示现象,探索分布内在规,律影响因素分,析,检验假设,提出策略和措施,评价有效性,进一步验证假设,2,病因的流行病学定义,那些能使,人群,发病,概率,升高的因素，就可认为是病因(也叫危险因素)，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降,。,特点,适用对象：人群，而非个体,预防医学角度,降低人群发病率,因果联系：病因与疾病间概率性联系,3,群体观点和概率论的观点,偶然中孕育,“,必然,”,一定条件下，在个体(或一次观察)中表现的结果各不相同(或事前不能确定),偶然性,在大量、重复观察中,（人群）,，结果的出现具有一定的规律性,必然性,4,概率论/统计因果观,因果联系具有不确定性，本质上是概率性的：,原因是使结果发生概率升高的事件或特征,原因不是决定性的，结果也不是必然性的,5,病因研究的过程,因果推断,验证假设,检验假设,提出,假设,实践检验,分析：同因同果，异因异果,分析：同,果,同,因,，异果异因,描述分布、找出规律：偶然性,现况研究：发现问题,病例对照研究：比较分析结果差异的原因,队列研究：观察不同原因结果的差异,实验性研究：排除干扰、明确因果联系,6,主要内容,病例对照研究概述,1,病例对照研究设计实施,2,病例对照研究偏倚及控制,3,病例对照研究的优缺点,4,7,病例对照研究（,Case-control study,）,以确诊,患有某特定疾病,的病人为病例组，以不,患有该病但具有可比性的个体作为对照组，回,顾调查研究对象,既往,(发病前)某个或某些因素的,暴露情况,，测量并比较两组中,暴露比例和/或暴,露水平,的差异，研究该疾病与这个(这些) 因素,的关系,基本原理：,相似的果，有相似的因；不同的果，有不,同的,因,8,病例对照研究（,Case-control study,）,目的：探讨疾病和所研究因素(暴露)之间的因果关联,基本思想,：病例组的暴露情况一定高于对照组,比较的内涵：,比较的,对象,：病例组和对照组,比较的,前提,：可比性,比较的,变量,：既往暴露情况,9,病例对照研究,设计模式,10,属于观察研究,：,未施加干预措施,分,析性研究：,设立对照,组,回顾性研究：,由果及因,可用于分析暴露与疾病的联系,病例对照研究,特点,11,病例对照研究,用途和分类,病因学研究：探讨致病因素或危险因素与疾病的关系,探索性病例对照研究：广泛探索疾病的可能危险因素,验证性病例对照研究：深入检验某个或几个病因假设,12,阴道腺癌患者及配对对照者母亲的部分资料,13,吸烟与肺癌关系的研究,14,主要内容,病例对照研究概述,1,病例对照研究设计实施,2,病例对照研究偏倚及控制,3,病例对照研究的优缺点,4,15,病例对照研究,设计与实施,研究目的和研究假设,研究设计方案,研究类型,研究对象,样本含量,研究指标,资料收集,资料整理,资料分析,常见偏倚及其控制,16,（一） 研究目的与假设,研究目的,广泛探索疾病的可能危险因素,检验病因假设，即暴露与疾病间的因果关联,研究假设,查阅文献,既往描述性研究基础,eg：,探讨原发性肝癌与乙肝病毒感染的关系,17,（二） 研究设计方案,研究类型,匹配，或称配比(matching)：使组间某些已知的、对研究结果有影响的非研究因素(匹配因素)在病例组和对照组尽量相同的措施。,目的,提高研究效率,控制混杂因素,分类,不匹配或频数匹配(frequency matching),个体匹配(individual matching),18,病例与对照不匹配,对照无特殊的要求,随机选择一定数量非病例作为对照,对照的数量一般等于或多于病例,频数匹配,匹配因素的构成比例在病例组与对照组一致,对照的数量一般等于或多于病例,狭义的匹配不含此形式,（二） 研究设计方案,研究类型,19,（二） 研究设计方案,研究类型,个体匹配，也叫配对或配伍：给每一个病例按照匹配因素(如年龄、性别等)相同或相近选择一个或几个对照，进行1:1或1:R匹配,。,对照数目R：按Pitman效率递增公式,20,匹配法注意事项,（一）,慎重选择匹配因素,不应作为匹配因素的特征,可疑病因决不能作为匹配因素,研究因素与病因链上的中间环节,与研究因素有关但与疾病无关的特征,（二） 研究设计方案,研究类型,21,匹配的因素不宜过多,比例一般为1:1，最多不超过1:4,增加工作的难度,匹配过度（overmatching）,匹配过度,在病例对照研究匹配设计中，造成的研究因素被间接匹配，则研究因素的效应被低估,。,eg：吸烟、血脂、心血管疾病,匹配法注意事项,（二）,22,（二） 研究设计方案 研究对象,确定目标人群,研究现场,研究目的,代表性,可行性,确定研究对象：从目标人群中抽出的具有代表性人群,病例人群,对照人群,23,来源,医院病例资料,社区人群资料,类型,新发病例 新近发生，回忆准确，首选,现患病例 回忆易受到影响，但数量多,死亡病例 误差大，极少利用,病例的,确定,诊断明确，尽量使用金标准 ，统一诊断标准,研究对象,病例的选择,24,对照的选择：目标人群中未患研究疾病的人,原则,范围,明确：非病例=健康人+患其他疾病病例,代表性,：最好与病例的人群来源一致,可比性：非研究因素,与病例组,相同或相近,注意事项,排除已知与所研究危险因素有关的病种,排除患有多种疾病的病例,病种不要局限于一种,研究对象,对照的选择,25,条件：,未患此病的人（可以是其它疾病）；,不能为有共同危险因素的疾病病人；,除研究因素外其它条件一致；,来自同一人群；,来源：,从医院病人中选对照；,从全人口中选对照；,从亲属、同事、邻居中选对照。,研究对象,对照的选择,26,样本含量的估计,样本量过大,人力、物力和时间上的浪费,样本量过小：抽样误差大,代表性差,假设检验时检验效能过低,随机分配均衡性差,估计的基本原则,足够代表性和检验效能前提下的最小样本量,27,样本含量的估计,需考虑的问题,抽样方法：完全随机抽样,无应答率：不超过10%或20%,比较指标总体参数的估计及统计学要求,设计方法,不匹配(频数匹配),两组例数相等,两组例数不等,个体匹配(1:R),28,样本含量的估计,已知条件,对照组暴露率,0,病例组的暴露率,1,，或相对危险度RR或OR,值及单双侧：一般取0.05双侧,检验效能(把握度)1-,：一般要求不低于75%，常取80%或90%,29,不匹配(含频数匹配),两组例数相等,样本含量的估计,两组例数不等,30,样本含量的估计,1:1匹配：两组间暴露的不一致率进行估计,31,研究内容/指标,调查目的转化成具体可测量的指标或项目,原则,相关性,：少而精,客观性,：客观指标优先,可行性：具体、可测量,可接受性：测量方法简单、可靠、易被接受,32,指标内容：,研究因素,可能的混杂因素：一般人口学特征等,调查表的内容,调查表的名称、编号,一般项目:姓名、性别、民族等,研究项目：研究变量，,混杂因素,结尾部分：调查员签名、调查日期等,研究内容/指标,33,资料的收集方法,问卷调查：对对象或知情人询问调查获得,直接观察, 查阅记录或档案, 体格检查或实验室检查, 环境调查与检测,34,资料的整理,资料的核查清理：保证数据的完整、准确,人工抽查逻辑错误修正验收归档,资料编码，形成数据库,资料的归纳、分组,35,资料分析,基本分析方法,：,比较病例与对照组中研究因素暴露的比例，估计研究因素与疾病发生的,关联强度,分类,不匹配、频数匹配资料,匹配（配对）资料,基本步骤,一般特征描述,均衡性检验,两组暴露情况比较,关联强度的度量,分层分析,36,对象一般特征的描述,对两组人群特征进行描述，从而了解资料的一般情况,两组的入组人数,调查对象的一般特征分组描述, 年龄、性别、民族、地区等,37,38,均衡性分析,对除研究因素、匹配因素以外的其他特征、因素在两组间的构成情况的可比性进行统计学检验,若假设检验P,，认为两组在该特征上可比,若假设检验P,，认为两组在该特征上不可比，应结合实际意义，考虑该因素为混杂因素,在暴露率比较及OR的计算时进行控制,分层分析,多因素分析,39,资料分析,组间可比,两组暴露情况的比较及统计学检验,计算关联强度OR值,估计总体OR,组间不可比,多个因素水平,多因素分析,单个因素水平,分层分析,各层OR值相同,计算总的OR,各层OR不同（齐性检验）,总体同质,总体不同质,交互作用,回归分析,40,41,资料分组整理，形成统计表：根据暴露情况(是否暴露或暴露分级)和疾病状态(病例、对照)进行交叉分组统计频数，形成列联表,两组暴露情况的比较,42,两组暴露情况的比较,43,两组暴露情况的比较,建立检验假设，确立检验水准,H,0,：病例组与对照组暴露率相同，即,1,=,0,H1：病例组与对照组暴露率不同，即,1,0,=0.05,计算检验统计量：T,min,=40，n=1418,44,两组暴露情况的比较,确定P值，作出统计推断,X,2,=19.13 ， 查卡方界值表， P1，认为暴露是疾病发生的危险因素,OR1，认为暴露是疾病发生的保护因素,48,OR值的估计,当研究为抽样研究时，所计算的OR为根据样本信息计算的样本统计量，由于抽样误差的存在，外推到总体时，需对总体OR进行估计,。,区间估计, Miettinen法,Woolf法,49,OR95%可信区间的解释,在一次抽样研究中，总体OR落在所计算的区间可能性大小为95%,若可信区间包含1，则尚不能排除总体OR=1,若可信区间不包含1，则可以认为总体OR1,50,资料分析,组间可比,两组暴露情况的比较及统计学检验,计算关联强度OR值,估计总体OR,组间不可比,多个因素水平,多因素分析,单个因素水平,分层分析,各层OR值相同,计算总的OR,各层OR不同（齐性检验）,总体同质,总体不同质,交互作用,回归分析,51,把研究人群根据某非研究因素的类别进行分层后分析暴露与疾病关联的方法,发现分层因素与暴露间的交互作用(Interaction),识别并控制可能的混杂因素(Confounder),分层分析,52,分层分析,53,分层分析,各层OR接近或一致,假设检验各层总体OR一致,计算总OR及其可信区间,分层分析,各层OR值相差较大,总体OR齐性检验差异有统计学意义,分析交互作用,54,混杂因素的识别,必须是所研究疾病的独立影响因素,必须与所研究暴露存在统计学关联,不应是暴露与疾病因果链中的一个环节或中间变量,专业上判定,eg: 性别：口服避孕药与心梗,55,混杂因素的识别,混杂因素的识别：性别,在未服用OC组考察年龄与MI的关联,X,2,=7.27，P=0.007，OR=0.48,56,混杂因素的识别,混杂因素的识别：年龄,是所研究疾病(MI)的独立影响因素：在非暴露组考察混杂因素与疾病的关联,57,混杂因素的识别：性别,在对照组混杂因素与暴露的关联,X,2,=8.98，P=0.003，OR=3.91,混杂因素的识别,58,分层分析,计算合并OR与,2,值,Mantel-Haenszel提出的OR,MH,：控制混杂因素后暴露与疾病间的关联强度,Mantel-Haenszel,X,2,检验：对总体OR,MH,是否等于1进行假设检验,59,分层分析,合并OR,的区间估计,OR,MH,的区间：Miettinen法,60,资料分析,组间可比,两组暴露情况的比较及统计学检验,计算关联强度OR值,估计总体OR,组间不可比,多个因素水平,多因素分析,单个因素水平,分层分析,各层OR值相同,计算总的OR,各层OR不同（齐性检验）,总体同质,总体不同质,交互作用,回归分析,61,交互作用,两个或多个因素同时存在时，其共同效应不等于单独效应的和或积,暴露与疾病之间的关联强度随着分层因素层(水,平)的改变而改变,客观存在的真实效应，与设计无关，不能通过,限制、匹配等消除,考察,：各层OR的同质性检验,（Woolf齐性检验）,62,分级暴露资料的分析,各暴露分级OR的计算：以未暴露或暴露最低水平为参照组，计算其它暴露级别的OR,。,男性每日吸烟支数与肺癌的关系,63,分级暴露资料的分析,OR的趋势性,X,2,检验：说明OR是否随着暴露分级的改变呈现线性剂量反应关系,暴露分级的定量化：设从最低分级开始有c个等,级，从0到c-1对暴露分级进行编码得Xi,64,1:1配对资料的分析,形成统计表,暴露率的比较,OR的估计,配对四格表资料整理格式,65,1:1配对资料的分析,66,主要内容,病例对照研究概述,1,病例对照研究设计实施,2,病例对照研究偏倚及控制,3,病例对照研究的优缺点,4,67,科研结果的真实可靠,科研道德,随机误差,系统误差,观察误差,机遇,chance,偏倚,bias,临床不同意见,clinical disagreement,影响研究结果的因素,68,偏倚及其分类,定义：,又称,偏性，是指流行病学研究过程中，由一些已知或可控制的因素引起的、使研究结果或推论系统地偏离真实情况的系统误差,。,分类：,入选观察对象,选择偏倚,收集信息,信息偏倚,资料分析,混杂偏倚,69,（一）,选择偏倚,由于选入的研究对象与未选入的研究对象某些特征上存在差异而引起的误差,入院率偏倚,现患-新发病例偏倚,检出症候偏倚,时间效应偏倚,70,入院率偏倚,又称伯克森偏倚(Berkson,s bias), 利用医院住院病人为研究对象，根据是否患有,所研究疾病分为病例组和对照组, 不同疾病及暴露水平不同导致入院率差异而造,成的偏倚,71,现患病例新病例偏倚,也叫奈曼偏倚(Neyman bias),，,用于研究的病例一般为现患典型病例，其暴露特征往往不同于未选用的病例,不包括某些不典型病例、痊愈病例、潜伏期病例,不包括死亡病例,对研究结果的影响,只能说明暴露与是否存活的关系，而非与发病的关系,某些病人患病以后可能会改变其原来某些因素的暴露情况，从而低估了这种危险因素的作用,72,检出(征候)偏倚,某因素在病因学上与某疾病本无关联，但可,引起所研究疾病的症状或体征，从而促使患,者及早就诊，提高了早期病例检出率，从而,过高地估计了该因素的暴露程度,73,时间效应偏倚,对于慢性疾病，从开始暴露于危险因素到出现明显的临床表现，往往经历一个较长的时间过程，造成临床表现不明显者被归入对照组，从而造成危险因素被低估,暴露后即将发生病变的人,暴露后已发生早期病变而但因缺乏早期检测手,段未被诊断者,74,选择性偏倚的控制,关键是认识偏倚，完善设计，预防其发生,合理选择病例和对照，严格研究对象纳入或排,除的标准,调查时明确规定纳入标准为新发病例,尽可能减少无应答和失访，提高应答率,采用多个对照组,75,（二）,信息偏倚,在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差, 回忆偏倚, 报告偏倚, 调查员偏倚,76,回忆偏倚,由于研究对象不能准确、完整地回忆以往发生的事情和经历时所产生的差异,产生原因,调查事件或因素发生频率低，未给研究对象留下深刻的印象而被遗忘,调查事件是很久以前发生的事情，研究对象记忆不清或已经遗忘,研究对象对所研究的事件或因素关心程度不同，回答问题的多少及准确性有所不同,77,报告偏倚,由于研究对象有意扩大或缩小某些信息造成的偏倚，也称说谎偏倚,产生原因,临床防治试验中，研究对象知道自己的分组情况,研究涉及到被调查者的隐私以及不愿公开的敏感问题,调查涉及劳保、福利等问题，夸大,某些职业人群的进行健康调查时，缩小,78,调查者偏倚,在收集资料的过程中，由于调查员不恰当的调查方式、方法、态度等带来的偏倚,对同一问题不同调查员的理解不同,同一调查员对不同对象不统一，为取得有利结,论，诱导不同调查对象做有倾向性的回答,79,信息偏倚控制,尽量选择客观性指标,认真做好调查技术培训,提高调查技巧，减少回忆偏倚和敏感问题不应答率,检查条件尽量一致,校准测量工具,80,（三）混杂偏倚,研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某,个,既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系,特征,必须独立影响因素,必须与所研究的暴露在统计学关联,在不同暴露水平下不均衡,不应,是,中间变量,81,主要内容,病例对照研究概述,1,病例对照研究设计实施,2,病例对照研究偏倚及控制,3,病例对照研究的优缺点,4,82,病例对照研究,优点,特别适用于罕见病的研究,省人力、物力，容易组织实施，短期获得结果,探索一个或多个因素与疾病的联系(一果多因),不仅用于病因研究，也可用于其它因果研究,未施加外来干预措施，对研究对象无损害,83,病例对照研究,缺点,不适用于暴露率低的疾病研究,实际研究中，选择偏倚常难以避免,信息准确性和真实性难以保证，回忆偏倚难以,避免,由因及果，暴露与疾病的时间顺序常难以判断,不能直接计算发病率和RR,84,衍生的研究类型,巢式病例对照研究(Nested case-control study), 病例-队列研究(Case-cohort study), 病例交叉研究(Case-crossover design), 病例时间对照设计(Case-time-control design), 单纯病例研究(Case only study),85,病例交叉研究,1991年Maclure提出, 如果暴露与某(急性)事件的发生有关，事件发生,前一段时间内(危险期)的人群暴露率应该高于更,早时间内(对照期)的暴露率, 同一病例不同时期比较，可比性强, 要求暴露、外环境在两个时期不变,86,病例时间对照设计,1995年Suissa在病例交叉对照基础上提出, 针对暴露、外环境在两个时期存在变化的情况,87,单纯病例研究,1994年Piegorseh、Begs等提出，也称单纯病例研究或病例系列研究，评价遗传与环境对疾病的相互作用,基本原理, 确定某一患病人群作为研究对象,以有某基因型的患者作为病例组,以无该基因型的患者作为对照组, 回归调查既往的环境暴露情况,88,Thank You !,89,