冷球蛋白血症

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,冷球蛋白血症,一、概述,1933年Wintrobe等首先在1例多发性骨髓瘤患者血清中发现一种在低体温（4）发生沉淀，在37 又溶解的蛋白质。,1947年Lerner等人命名为冷球蛋白。当血中冷球蛋白增高（,100mg/l）可引起冷球蛋白血症。,什么是冷球蛋白血症？,冷球蛋白血症是一种系统性疾病，通过冷球蛋白的血管内沉积和其形成的免疫复合物沉积，导致全身多系统性病变，通常表现为典型的三联征（紫癜、无力、关节痛）和一个或一个以上的器官受累如慢性肝炎、肾小球肾炎、周围神经病变、皮肤溃疡及播散性血管炎。累及肾脏约占20%-60%。,分类和分型,一、按发病原因：,原发性（与丙型肝炎病毒感染相关）冷球蛋白血症 60%-70%,继发性 主要见于SLE、干燥综合症、变应性血管炎、多发性骨髓瘤、慢淋、亚急性感染性心内膜炎 。,二、按免疫球蛋白种类：,型：单克隆免疫球蛋白，多 为IgM或IgG, 少见IgA 。多见于血液系统疾病。,型：一种单克隆(具有RF活性IgM) + 一种多克隆（IgG）。,型：2种或2种以上多克隆。,型、型又称为混合性冷球蛋白血症（MC），占60%-75%，更易引起肾损害，与慢性感染性疾病如EB病毒、丙型肝炎、自身免疫病、B淋巴细胞增殖性疾病有关。,发病机制,B淋巴细胞的增生与克隆变异,型 与淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血病有关。,近年来更多资料表明、型与HCV感染有关。,HCV诱导淋巴细胞增生的机制不明,HCV感染 （t14,18）异位 bcl-2/Bax,冷,阻滞B细胞凋亡 B细胞增生 产生更多RF-IgM,、,型多克隆IgG,IgG-IgM-RF抗复合物抗体 沉淀在中小血管,皮肤,激活补体 弥漫性血管炎 关节,肾,淋巴结,神经系统,临床表现,40-50岁，女多于男,皮损：主要表现紫癜：两手、两足、耳廓、鼻尖 等循环末端及暴露部位。,最常见为反复发作性可触及紫癜，无瘙痒。,常分布于下肢尤其是踝周围。,紫癜呈间歇发作，成批出现，每次发作可持续数天到1周多数病例可反复发作多年，消退后局部可留色素沉着。,皮肤、黏膜溃疡，常发生于下肢，以踝部尤其外踝多见，少数可发生肢端坏疽。,指端动脉痉挛、网状青斑、寒冷性荨麻疹、溃疡、坏死、雷诺氏现象、鼻、眼、视网膜血管出血。,无力,关节痛：,以手、膝、踝关节最为常见，对称或不对称， 偶有关节红肿。,可伴有肌痛，甚至无关节症状的情况下也可出现轻度肌痛和乏力。,关节肌肉的症状有时与整个病情不平行，可随着病情的发展而消失,无明显的晨僵现象。,肝脾肿大,周围神经病变,肾：蛋白尿、血尿、高血压（严重、不易控制）或伴轻度肾功能减退 。,20%表现肾病综合症，20%-30%初期表现为急性肾炎综合症。,肾功能进行性减退，5%可迅速进展，并可能发展为少尿性急性肾功衰。,国外报道MC可导致严重肺功能受损至呼吸衰竭。,实验室检查,贫血、血沉升高、高血压（80%患者）。,血尿、蛋白尿、肾功能异常。,补体C3、C4下降，尤其C4，免疫球蛋白升高。,RF(+)，HCV(+)。,90%以上型以及80%以上型患者血中冷球蛋白含量1mg/ml，80%以上型患者则1mg/ml。,肾脏病理,光镜下： 膜增生性肾小球肾炎,1、肾小球系膜细胞、系膜基质弥漫中重度增生，伴嗜中性粒细胞和单核细胞浸润。系膜细胞插入导致基底膜双轨及多轨状增厚。,2、少数基底膜增厚不明显，呈毛细血管内增生性肾小球肾炎。,3、内皮下、毛细血管腔内嗜复红蛋白沉积，并有微血栓样结构。,免疫荧光：,IgG、IgM、C3在内皮下及系膜内呈块状或颗粒状沉积，C1q、C4常呈阳性。,电镜（,对诊断具有重要意义,）,肾小球内的电子致密物形成多种有型结构,纤维、微管、晶格及颗粒样结构，常以一种为基本形态，同时伴有其他结构。,冷球蛋白,冷球蛋白血症肾损害,冷球蛋白血症肾损害显微观察,冷球蛋白血症肾损害细胞像,几点说明：,1、有型结构的形态特征与肾组织沉积的免疫球蛋白种类尚未见相关性。,2、有型结构的形成量及分布与沉积的免疫球蛋白量具有相关性。,3、血中冷球蛋白种类常与肾组织内沉积的免疫球蛋白相同。,诊断：,Tarantino关于冷球蛋白血症性肾炎诊断标准：,1、血清中检测出冷球蛋白。,2、肾活检病理符合冷球蛋白血症性肾炎特点。,3、其他临床特点：皮损、关节痛、乏力、肝脾肿大、周围神经病变。,4、临床有血尿、蛋白尿等肾损害表现。,鉴别诊断,免疫触须样肾小球病、纤维样肾小球病：,共同点：电镜下微管或纤维的形态特征相似。,不同点：,分布更为弥漫广泛，除电子致密物外，系膜基质及基底膜可见弥漫沉积。,冷球蛋白阴性。,无肾外表现。,排除淋巴细胞增生性疾病、SLE、病毒感染、糖尿病肾病。,特 别 说 明,1、病理上表现为伴有白金耳或微血栓的膜增生性肾小球肾炎，临床除外LN或HBVN后，高度怀疑冷球蛋白血症肾损害的可能,2、已诊断为LN或HBVN的病例要防止冷球蛋白血症肾损害的漏诊。,治疗,一、病因治疗：HCV感染者，抗病毒治疗。,利巴韦林（注意其副作用：溶血性贫血）+长效a-干扰素 （周围神经症状患者禁用IFN-a）,二、对症治疗：,低抗原含量饮食、减少冷暴露。,高血压者控制血压，累及肾脏者应用ACEI、ARB等,三、免疫抑制治疗：,轻者,：如仅有皮肤紫癜、虚弱、关节,痛、关节炎等，予小剂量激素治疗。,重者,：突发肾病综合症合并肾功能减退和（或）,严重皮肤、内脏血管炎时，激素冲击，,甲基强的松龙0.5-1.0/d，连用3天，继之口服强的松0.5mg/kg.d，并缓慢减至维持量0.1-0.2mg/kg.d直至MP停用3-6个月。,如获临床缓解（血肌酐稳定或降低、尿管型消失、尿蛋白减少），停免疫抑制治疗，继续抗病毒治疗。,口服环磷酰胺1-2mg/kg.d2月。,四、血液透析、血浆置换。,五、,利妥昔单抗,：与细胞膜CD20特异性结合，直接选择性攻击B细胞。,预后,1、MC中老年、男性、肾损害提示预后不良。,2、冷球蛋白血症患者行肾穿刺后10年平均生存率,49%,。,谢 谢！,汇报结束,谢谢大家,!,请各位批评指正,