王增帕金森病诊断与治疗策略

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科,帕金森病诊疗与研究中心,帕金森病诊断与治疗策略,王 增,帕金森病的神经病理,黑质色素变淡,Tretiakoff,（,1919,）发现黑质神经细胞，,50%,时产生,PD,。,Lewy,（,1912,）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体,路易（,Lewy,）,小体。,(,主要成分,-synuclein,、,ubiquitin,、蛋白酶体成分、热休克,蛋白等,),帕金森病病理分级,: Braak 2003,帕金森病病理,并非始于黑质致密部,运动前期,1,：,(,延髓,:IX,X,运动神经背核,前嗅核,嗅球,und/oder,中央网状带,/intermediate reticular zone),嗅觉；,运动前期,2,：,(,延髓和桥脑被盖,:,尾状核、中缝核,/caudal raphe nuclei,巨细胞核,/gigantocellular nucleus,基底前脑,/basal prosencephalon,和中间皮质,/ mesocortex,蓝斑下区合成物,/coeruleus-subcoeruleus complex),睡眠，头痛，运动减少，情感；,运动前期,3,：,(+,中脑,:,黑质致密部,),色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼；,期,4,：四主症；,期,5,：,(,新皮层,),运动波动，频发疲劳；,期,6,：,(,新皮层,),错乱，视幻觉，痴呆，精神症状,帕金森病的临床特征,运动症状,:,静止性震颤,肌强直,运动迟缓,姿势平衡障碍,帕金森病的临床特征,非运动症状,:,精神症状：,抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍,自主神经症状：,便秘，体位性低血压，多汗， 性功能障碍，排尿,障碍，流涎。,感觉障碍：,麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征， 嗅觉障碍,帕金森病的治疗,药物治疗：西药、中药,手术治疗：毁损术、刺激术,神经重塑：基因治疗、干细胞移植,康复、心理治疗,帕金森病药物治疗,多巴替代治疗,: Madopar, Sinemet,多巴胺受体激动剂,单胺氧化酶,B,抑制剂：,Selegiline,、,Lazabemide,、,Rasagiline,、,Zydis Selegiline,儿茶酚,-,氧位,-,甲基转移酶抑制剂：,Tolcapone,Entacapone; Stalevo,促多巴释放剂：金刚烷胺,抗胆碱能药：安坦等,腺苷,A2A,受体拮抗剂,Vit E; CoQ10,何时开始对症治疗,？,一旦造成影响,即使病情不重,对症治疗,病情尚未造成,心理生理影响,鼓励体疗,继续观察,早期治疗,首选药物,左旋多巴,多巴胺受体激动剂,早期帕金森病治疗,-,中国指南,早期,PD,治疗策略,患者,(65,岁,),且无认知功能障碍,患者（,65,岁）,或有认知障碍患者,DR,激动剂,司来吉兰,复方左旋多巴,+COMT,抑制剂,复方左旋多巴,安坦,金刚烷胺,复方左旋多巴,或,COMT,抑制剂,早期治疗,左旋多巴,用药原则,剂量滴定,细水长流,不求全效,最小剂量达到满意效果,早期治疗,左旋多巴,常用剂量,300,mg600 mg/d,（,左旋多巴剂量）,饭前1小时或饭后1个半小时服用,急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压,长期副作用,运动并发症,(30%-50%的,PD,患者在左旋多巴治疗5年后出现,),非运动症状,早期治疗,复方左旋多巴制剂,美多芭 苄丝肼（,Benserazide）,左旋多巴,息宁卡比多巴（,Carbidopa）,左旋多巴,常用剂型有标准片和控释片,早期治疗,剂型,应用优势,标准片,起效较快，有利于初始用药滴定,控释片,药效时间长，有利于长时稳定控制病情,水溶制剂（,water-dispersible tablet,）,能被迅速吸收，适用于晨僵、“开期”延迟的患者,左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯,（正在研究之中,）,皮下给药，快速诱导处在严重“关期”的患者产生反应；或口服给药，治疗“开期”延迟的患者,肠道外给药剂型,适用于正经受手术以及不能口服的患者,左旋多巴各种剂型的应用,早期治疗,复方左旋多巴,美多芭标准片（,50/200,）,起效快、半衰期短,从,1/4,片开始,渐增至最低有效剂量,通常不超过,4,片,/,日,息宁控释片（50/200）,相对药效时间较长,多用于症状波动的晚期,PD,患者以增加“开期”,生物利用度较低，只相当于,美多芭的70%,早期治疗,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规的治疗,时间 (,min),血浆中的左旋多巴 (,ng/ml),Stocchi F,et al,.,Movement Disorders,2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,单纯左旋多巴治疗,正常,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,(,左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (,min),血浆中的左旋多巴 (,ng/ml),Stocchi F,et al,.,Movement Disorders,2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,持续性,DA,受体刺激,早期治疗,帕金森病，左旋多巴,-,不可缺少的替代治疗,外周代谢,-,左旋多巴疗效,DDC-I,、,COMT-I,联合应用,恩他卡朋（珂丹,）,分子式,C14H15N3O5,；分子量,305.28,结构式,本品为橙棕色薄膜衣片，除去包衣后显黄色,每片含恩他卡朋,200mg,，每瓶含,30,片,基础药理学,临床药理学,吸收,口服本品,200mg,，约,1,小时达峰,首过效应明显，生物利用度,35%,无蓄积效应（每日,8-10,次，连续,6,天）,分布,迅速分布于外周组织，分布容积为,20L,血浆蛋白结合率高,代谢,葡萄糖醛酸结合为主，极少量氧化，对,P450,影响小,清除,非肾途径清除,(80-90%),；血浆清除半衰期,1-2,小时,临床药理学,延长左旋多巴血浆清除半衰期、增加,AUC,对峰浓度、达峰时间无明显影响,单剂,200mg,效果最佳,多次给药和单次给药结果类似，且无蓄积效应,合用控释制剂的结果与合用标准制剂类似,临床疗效,恩他卡朋，在左旋多巴,/DDCI,基础上,延长“开”期、缩短“关”期,1-2,小时,改善,UPDRS-II,、,III,评分,2.7-6.5,、,0.5-1.7,改善治疗整体评价及生活质量,减少每日左旋多巴剂量,100mg,增加司来吉兰，疗效进一步改善,耐受性、安全性,多巴胺能不良反应,运动障碍,恶心和呕吐,头晕、体位性低血压、精神症状,非多巴胺能不良反应,尿液变色,腹泻（与托卡朋比较）,腹痛,未发现相关的长期毒性,适应证,作为左旋多巴,/,苄丝肼或左旋多巴,/,卡比多巴治疗的辅助用药，用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象,禁忌证,过敏,肝功能不全,嗜铬细胞瘤,增加高血压危象危险,关于,MAO,抑制剂,禁同时使用非选择性,MAO,抑制剂,禁同时使用选择性,MAO-A,抑制剂加选择性,MAO-B,抑制剂,伴运动波动症状的,PD,患者，,AAN,研究结论,研究级别,恩他卡朋,雷沙吉兰,培高利特,普拉克索,罗平尼咯,托卡朋,阿扑吗啡,卡麦角林,司来吉兰,控释,卡比多巴,/,左旋多巴,溴隐亭,I,2,2,1,1,0,0,0,0,0,0,0,II,3,0,0,1,2,2,1,0,1,0,1,III,0,0,0,0,0,0,0,2,1,4,0,证据级别,A,A,B *,B,B,B*,C,C,C,C,C,结论,有效减少“关”期时间,减少“关”期时间,很可能是有效的,减少“关”期时间,可能是有效的,不减少“关”期时间,* 托卡朋（肝毒性）和,培高利特（心脏瓣膜纤维化）,需谨慎使用，使用时应监测,1,、首剂见效，快速改善帕金森病人的症状,2,、延长并优化左旋多巴的疗效,3,、更高疗效为病人带来更高的生活质量,4,、不需监测肝功能，更好的安全性和耐受性,5,、使用方便，每次服用左旋多巴制剂时服恩他卡朋一片,6,、对伴运动波动症状的帕金森病患者，,2006,年,AAN,推荐：恩他卡朋 应作为减少“关”期时间的药物（,A,级证据）,珂丹,(恩他卡朋片,),的特点小结,早期治疗,Stalevo,左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋,（,Entacapone）,复方制剂,极有可能代表左旋多巴的最佳和最实际的给药模式,Stalevo,Carbidopa+ Levodopa+Entacapone,Stalevo 50:,Carbidopa12.5mg+ Levodopa50mg+,Entacapone200mg,Stalevo 100:,Carbidopa 25mg+ Levodopa 100mg,+ Entacapone 200mg,Stalevo 150:,Carbidopa 37.5mg+ Levodopa,150mg + Entacapone 200mg,单胺氧化酶,B,型（,MAO-B）,抑制剂,司来吉兰（,Selegiline,）,Zydis Selegiline,Rasagiline,早期治疗,司来吉兰（,Selegiline）,早期轻症,单药治疗,症状轻度改善,晚期症状波动,联合用药,增加“开期”,左旋多巴用量减少25%,早期治疗,司来吉兰（,Selegiline）,用量：,2.55,mg,，,每日二次,（早、中午）,副作用：运动障碍（异动症）,精神障碍,老年患者初始剂量2.5,mg（,每日二次）,根据需要再增至5,mg,早期治疗,Zydis Selegiline,经口腔粘膜吸收,吸收更有效、更稳定，更安全,Rasagiline,正处于,III,期临床试验中,早期治疗,Rasagiline,雷沙吉林,药代动力学,:,口服经肠道吸收通过血脑屏障,通过肝脏,CYP1A2,介导形成,1-R-,氨基茚满,平均终末半衰期,t,1/2,为,1.3h,代谢,62.6%,由尿排出，,21.8%,经粪排出,药理学,:,不可逆,MAO-B,抑制剂,抑制,MAO,强度为司来吉兰的,5,10,倍,早期治疗,Rasagiline,雷沙吉林,临床观察,:,早期,PD,患者：单一治疗，,1,2mg/d,中晚期,PD,患者：已使用,L-dopa,治疗有运动波动者，,1mg/d,“关”期缩短,1.18h,“开”期延长,0.85h,改善运动波动症状,早期治疗,Rasagiline,雷沙吉林,安全性,:,精神症状与直立性低血压少见,干酪样反应：,1mg/d,未见干酪样反应,血清素样反应：与杜冷丁、,SSRI,合用可引起血清素样反应,早期治疗,Rasagiline,雷沙吉林,药物相互作用,:,与,CYP1A2,抑制剂合用（环丙沙星、西米替丁、氟伏沙明）会增加,AUC,，慎用！,与,CYP1A2,诱导剂合用（奥美拉唑）会降低,AUC,有报道服药后出现头痛、关节痛、睡眠障碍、幻觉以及呕吐、食欲下降、体重减轻、平衡障碍等,早期治疗,早期治疗,DA,受体激动剂,麦角类衍生物,溴隐亭(,bromocriptine),培高利特(,pergolide),麦角乙脲(,lisuride),-,二氢麦角隐亭(,-DHEC，Cripar),卡麦角林(,cabergoline),非麦角类衍生物,吡贝地尔(,piribedil),缓释剂（泰舒达）,罗匹尼罗(,ropinirole),普拉克索(,pramipexole),阿朴吗啡(,APOKYN，Apomorphine)：,针剂,罗替戈汀(,Rotigotine),：硅树胶贴剂（透皮贴片）,早期治疗,DA,受体激动剂,适用于：年轻的早期患者,国内上市的药物,溴隐亭,培高利特（协良行）,吡贝地尔缓释剂（泰舒达）,二氢麦角隐亭（克瑞帕）,普拉克索（森福罗）,激活的受体,Nigrostriatal nerve terminals,纹状体多巴胺,受体,纹状体神经元,多巴胺,正常的神经元功能,未激活的受体,激活的受体,Nigrostriatal nerve terminals,纹状体多巴胺,受体,纹状体神经元,多巴胺,正常神经元功能,Nigrostriatal nerve terminals,纹状体,多巴胺受体,纹体神经元,未激活的受体,激活的受体,正常神经元功能,普拉克索,Nigrostriatal nerve terminals,早期治疗,DA,受体激动剂,急性副作用与左旋多巴类似,易引起,精神症状（幻觉和精神病）,红斑性肢痛症,肺或腹膜纤维化,雷诺现象,突发睡眠发作,限制性瓣膜心脏病,(培高利特),少见,推,荐的一线治疗药物选择,:,与,下列指南一致,:,The American Academy of Neurology,Clinical-practise guideline,The Movement Disorder Society,Evidence based recommendation for PD therapy,Start therapy with a,non-ergot dopamine agonist,because of the low risk of motor complications during the first 5 treatment years.*,循证医学推荐,N.N.: Neurology 1993 43:1296-7; Miasaki JM.: Neurology 2002 58:11-17,Goetz CG.: Movement Disorder 2002 (17) Suppl4:S1-166;,Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39,*,no patient preference;,70 years old, cognitive ability intact,. Nutt JG.: NEJM,2005,(333) 10:1021-27,剂量灵活，滴定简便,有效剂量从,1.5,mg,到,4.5 mg/,天,每日,3,次，单独使用或与左旋多巴联合使用,当与左旋多巴联合使用时，应适当降低左旋多巴的剂量,3,周内快速滴定到有效剂量,(,剂量增加期,),Pramipexoel Product Information,周,剂量,(mg),每日总剂量,(mg),10.125 tid0.375,2,0.25 tid0.75,30.5 tid1.5,建议肾功能正常的病人使用,3,周滴定方案,普拉克索,剂量和给药方法,药物名称 半衰期,(,小时,),息宁,卡比多巴,/,左旋多巴,1- 1,森福罗,(,普拉克索,) 8- 12,Requip,(,罗匹尼罗,)6- 8,Permax,(,培高利特,)* 7- 16,Cabeser,(,卡麦角林,),65-100,*,培高利特的半衰期未经最后确认,多巴胺能药物的半衰期,非麦角类多巴胺受体激动剂药理学特性比较,与吡贝地尔相比，普拉克索除了特异性作用于多巴胺,D2,，,D3,受体外，对肾上腺素及,5-HT,几乎没有作用，减少了临床不良反应的发生。临床应用更安全有效。,非麦角类多巴胺受体激动剂药代动力学比较,Dopamine receptor agonist in the therapy of Parkinsons Disease,J Neural Transm(2004)111:1375-1446,生物利用度最高,-,药物有效性高,血浆蛋白结合率最低,-,减少与血浆蛋白结合，可增加游离血药浓度，药物活性高,不经肝脏代谢,-,以原形从肾脏排泄，减少肝脏负担，减少与其他经肝脏代谢药物相互作用，安全性更高,从药代动力学数据可以看出，普拉克索是最好的非麦角类多巴胺受体激动剂,口服生物利用度,血浆蛋白结合率,代谢,/,清除,排泄,线性动力学,分布容积,(L.Kg-1),每日剂量,(mg/dose),吡贝地尔,90,1520,肾,肾,: 90%,Yes,67,0.3754.5/3,罗匹尼罗,50,1040,肝,/,肾,肾,: 88%,Yes,78,324/3,非麦角类多巴胺受体激动剂循证医学证据比较,Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39,与吡贝地尔相比：森福罗无论在单药治疗，与左旋多巴联合治疗，预防和治疗运动并发症方面都具有充分的循证医学数据；,森福罗在症状控制和预防运动并发症的方面也都具有,A,级的推荐级别。因此为临床用药选择提供了充分依据。,吡贝地尔,普拉克索,多巴胺激动剂剂量换算原则,:,溴隐亭,(bromocriptine ): 30 mg,罗匹尼罗,(ropinirole),：,15 mg,普拉克索,(pramipexole): 4.5 mg,协良行,(pergolide): 3.0 mg,Hobson DE, et al. Can J Neurol Sci 1999 Aug;26 Suppl 2:S27-33,腺苷,A2A,受体拮抗剂,双盲、安慰剂对照，观察时间为,6,周，所有患者头两周均,给予安慰剂，然后接受,2,周,40mg/,日和,2,周,80mg/,日,KW-,6002,胶囊。,15,例中至重度,PD,患者，男,8,例，女,7,例，年龄,63,12,岁，,平均病程,8.1,6.2,年。在研究前均稳定单用左旋多巴或短,时间与多巴胺受体激动剂联用达,4,周以上。,所有患者均有症状波动，,6,名有剂峰异动症。,于第,2,、,4,、,6,周进行疗效评定。,结果：试验组,12,例，安慰剂组,3,例。服用,KW-,6002 40mg,和,80mg,时的血浆浓度分别为,3,23,35ng/mL,和,668,54ng/mL,。,左旋多巴剂峰浓度时并不影响,KW-6002,血浆浓,度（,40mg,时为,343,24ng/mL,，,80mg,时为,725,65ng/mL,）。,腺苷,A2A,受体拮抗剂,临床效果：,PD,核心症状均有改善：,震颤改善,72,强直改善,43,运动徐缓改善,38,腺苷,A2A,受体拮抗剂,唑尼沙胺（,Zonisamide,）,抗癫痫药,增加纹状体多巴胺合成；减少谷氨酸的释放,1,例癫痫伴,PD,患者应用有效,9,例开放性观察，,50-200mg/,日治疗,12,周,观察指标：,UPDRS(,), Yahr, off time,运动波动,关期显著，开期改善，但无统计学差异,早期治疗,安坦（,Artane）,适用于静止性震颤为主且认知功能完好年轻患者,起始用量为,1,mg BidTid,2,mg Tid,前列腺增生或闭角型青光眼的患者需慎用,撤药效应,（,withdrawal effects）,PD,症状的急性恶化,（,acute exacerbation,）,早期治疗,金刚烷胺（,Amantadine,）,有一定的抗,PD,效果,（有限）,可能有神经保护作用,初始用量为,50,mg,，,BidTid,必要时可增至,100,mg BidTid,中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇,外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、视力模糊,撤药效应,晚期治疗,晚期,PD,的各种表现,（1）运动并发症,症状波动,运动障碍,（2）神经精神障碍,（3）自主神经功能紊乱,（4）摔跤,（5）睡眠障碍,运动并发症治疗,症状波动,处理原则,加用,COMT,抑制剂/,MAO-B,抑制剂,替换,DR,激动剂,增加复方左旋多巴次数,改用左旋多巴控释片,合用,DR,激动剂,改用左旋多巴水溶剂,手术治疗,药物调整,调整蛋白饮食,运动并发症治疗,异动症,处理原则,复方左旋多巴减量，增加次数,复方左旋多巴减量，加用,DR,激动剂,复左旋多巴减量，加用,COMT,抑制剂,改用复方左旋多巴控释片,金刚烷胺,药物调整,手术治疗,运动并发症治疗,冻结,大部分情况与给药无关,非药物技巧可能有所帮助,抗焦虑治疗,运动并发症治疗,药物治疗无效时可考虑手术治疗,其它症状的治疗,神经精神症状,依次减少或停用,抗胆碱能药,金刚烷胺,司来吉兰,DA,受体激动剂,其它症状的治疗,认知障碍和痴呆,纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常等,回顾用药史，停用不必要的药物,如有可能，停止镇静药和抗焦虑药的应用,若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉，则将左旋多巴逐步减量,还可以考虑应用胆碱酯酶抑制剂,安理申（,aricept）,或艾斯能（,exelon）,等,其它症状的治疗,幻觉和谵妄,药物调整,神经安定剂,禁忌：氟哌啶醇、奋乃静,、,氯丙嗪,（阻滞纹状体,D,2,受体而加重,PD,症状）,适用：氯氮平、奥氮平、喹硫平,（选择性阻断边缘和皮质的,D,3,、D,4,和,D,5,受体）,其它症状的治疗,行为和情绪障碍,抑郁,更好地抗,PD,治疗,心理治疗,抗抑郁治疗,选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂（,SSRI,）,其它症状的治疗,行为和情绪障碍,易激惹,更好地控制症状波动,抗焦虑治疗 阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮,焦虑和惊恐发作,更好地抗,PD,治疗,抗抑郁治疗,抗焦虑治疗,其它症状的治疗,自主神经功能障碍,（1）便秘,饮食调整,增加运动,停用抗胆碱能药,大便软化剂多库酯钠或乳果糖,番泻叶，龙荟丸,西沙必利,其它症状的治疗,（2）泌尿障碍,减少晚餐后的摄水量,外周抗胆碱能药物,奥昔布宁,溴丙胺太林,托特罗定,莨菪碱,泌尿道功能评估以寻找病因,其它症状的治疗,（3）位置性低血压,确定和去除引起低血压的药物（抗高血压药或利尿剂）,缓慢加药（左旋多巴、,DA,受体激动剂）,健康宣教（增加盐和水的摄入量睡眠时应抬高头位等）,药物治疗,肾上腺皮质激素类药物（氟氢可的松 ）,-,肾上腺素能激动剂（米多君 ）,促红细胞生成素,其它症状的治疗,摔跤,姿势反射障碍,冻结和慌张步态,目前缺乏有效的措施,其它症状的治疗,睡眠障碍,（1）失眠,a),与夜间的,PD,症状相关,加用左旋多巴控释片,长效,DA,受体激动剂,COMT,抑制剂,若由运动障碍引起的，睡前服用的抗帕金森药,司来吉兰或金刚烷胺减量或停用,b),特发性失眠,短效的镇静安眠类药物,其它症状的治疗,（2）梦魇,减量或停用睡前服用的抗,PD,药,小剂量服用氯氮平,（3）不宁腿综合征（,RLS,）,和周期性肢动症（,PLMS,）,DA,受体激动剂,增加睡前左旋多巴控释片的剂量,小剂量服用氯硝西泮、阿片类药物,其它症状的治疗,(4)醒觉不全和无意识睡眠,将日间服用的具镇静作用的药物减量,抗抑郁药,睡前服用小剂量,TCA,类药物或曲唑酮,康复治疗,重要的辅助治疗手段,特殊的训练和指导（语言、进食、行走等）,辅助工具的运用,其他研发中的抗帕金森病药物,E2007 (AMPA-,型谷氨酸受体拮抗剂,),SCH 420814,(,腺苷,A,2A,受体拮抗剂,),fipamezole (,2,-,肾上腺素受体拮抗剂,),L,-threo-,DOPS (,去甲肾上腺素前体,),safinamide (B,型单胺氧化酶抑制剂,),BIA-3202 (,儿茶酚,-,氧位,-,甲基转移酶抑制剂,),数个左旋多巴缓释剂,Thanks !,麦角类衍生物,溴隐亭(,bromocriptine),培高利特(,pergolide),麦角乙脲(,lisuride),-,二氢麦角隐亭(,-DHEC，Cripar),卡麦角林(,cabergoline),非麦角类衍生物,吡贝地尔(,piribedil),缓释剂（泰舒达）,罗匹尼罗(,ropinirole),普拉克索(,pramipexole,，森福罗,),阿朴吗啡(,APOKYN，Apomorphine)：,针剂,罗替戈汀(,Rotigotine),：硅树胶贴剂（透皮贴片）,多巴胺受体激动剂,Stalevo,Carbidopa+ Levodopa+Entacapone,Stalevo 50:,Carbidopa12.5mg+ Levodopa50mg+,Entacapone200mg,Stalevo 100:,Carbidopa 25mg+ Levodopa 100mg,+ Entacapone 200mg,Stalevo 150:,Carbidopa 37.5mg+ Levodopa,150mg + Entacapone 200mg,关于PD,药物的,EBM,汇总分析,推迟进展,单药治疗,与左旋多巴联合治疗,预防运动并发症,治疗运动并发症,Insufficient data investigat.,Efficacious,Clinical useful,Efficacious,Clinical useful,Efficacious,Clinical useful,Efficacious,Clinical useful,Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39,普,拉克索,Insufficient data investigat.,Efficacious,Clinical,useful,Insufficient,data; possibly useful,Efficacious,Clinical,useful,Efficacious,Clinical useful,Insufficient data investigat.,Insufficient,data investigat,Efficacious,Clinical useful,Efficacious,Clinical useful,Likely Efficacious,Possibly useful,麦角卡林,罗匹尼罗,Insufficient data,investigat.,Efficacious,Clinical useful,Efficacious,Clinical useful,Insufficient,data investigat.,Efficacious,Clinical useful,培高利特,溴隐亭,5,10,15,20,25,30,培高利特,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,二氢麦角隐亭,30,60,90,120,麦角乙脲,0.5,1,1.5,2,卡麦角林,0.8,1.5,2.25,3,3.75,4.5,5.25,6,罗匹尼罗,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,普拉克索,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,DA,受体激动剂剂量转换（,mg）,分类,半率期,初始剂量,通常剂量范围,溴隐亭,(,bromocriptine),58,0.625 qd,7.515,培高利(,pergolide),7-16,0.025,qd,0.5-1.5,麦角乙脲(,lisuride),1-3,0.2,qd,1-2,二氢麦角隐亭,(,-DHEC, Cripar ),15,5,bid,30-60,卡麦角林(,cabergoline),69,0.25,qd,0.5-10,吡贝地尔(,piribedil),1.7-6.9,50,qd,150-250,罗匹尼罗(,ropinirole),6-8,0.25,tid,0.5-24,普拉克索,(,pramipexole),8-12,0.125,tid,0.75-3,DA,受体激动剂的分类、半衰期和常用剂量,早期治疗,复方左旋多巴,COMT,抑制剂,症状波动的,PD,患者,增加“开期”,减少“关期”,对稳定的,PD,患者,进一步改善症状,预防或延迟运动并发症的发生,持续性纹状体,DA,能刺激,早期治疗,恩他卡朋(,Entacapone),珂丹(,Comtan),托卡朋(,Tolcapone),答是美(,Tasmar),需与左旋多巴合用,单用无效,每次给药,100-200,mg,主要副作用运动障碍,降低左旋多巴剂量可避免,Goals of Therapy in Parkinsons disease,Neuroprotection,:,Delay or prevent disease worsening,Symptomatic therapy,:,Stop/decrease symptoms of disease,Prevention,:,Current: Minimize side effects of treatments,Future?: Prevent disease,When Should Treatment Be Started in PD?,1,st,Goal of treatment: Neuroprotection,BUT,no known neuroprotective agent,2,nd,Goal of treatment: Motor benefit,BUT,not needed if quality of life not impaired,3,rd,Goal of treatment: Prevention of side effects,BUT,all symptomatic treatments have risk of side,effects,When Should Treatment Be Started in PD?,Reasons for starting symptomatic therapy:,Impairment in activities of daily living,Impairment in occupational status,帕金森病的,UK,脑库诊断标准,UK Parkinsons Disease Society,Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria,步骤,：帕金森症状的诊断,运动减少：,随意运动在始动时缓慢，,疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低。,至少符合下述一项：,A,.,肌肉强直,B,.,静止性震颤（,4,6Hz,）,C,.,直立不稳（非原发性视觉，前庭功能， 脑功能及本体感受功能障碍造成）,步骤,：帕金森病的排除标准,反复的脑卒中发作史，后逐步出现帕金森症状,反复的脑损伤史,确切的脑炎病史,有眼球运动障碍,在症状出现时，应用精神抑制药物,1,个以上的亲属患病,病情持续性缓解,步骤,：帕金森病的排除标准,(,续,),发病三年后，仍是严格的单侧受累,核上性麻痹,小脑征,早期即有严重的自主神经受累,早期即有严重痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍,锥体束征阳性（,Babinski+,）,CT,扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水,用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）,接触过,MPTP,，一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑质细胞有特异性毒性,步骤,：帕金森病的支持性标准,确诊为帕金森病需要至少符合下列,3,项以上：,单侧起病,静止性震颤,疾病逐渐进展,发病后多为持续性的不对称性受累,对左旋多巴的治疗反应良好（,70-100,）,应用左旋多巴导致的严重异动症,左旋多巴的治疗效果持续,5,年以上（含,5,年）,临床病程,10,年以上（含,10,年）,运动并发症治疗,手术方法与治疗目标,（1）损毁术,丘脑切开主要治疗震颤,苍白球切开对震颤、强直、运动不能、步态异常、,姿势障碍和药物引起的运动障碍均有效,丘脑底核切开同苍白球切开术,运动并发症治疗,（2）深部高频脑刺激,丘脑,DBS,同丘脑切开术,苍白球内侧部,DBS,同苍白球切开术,丘脑底核,DBS,同苍白球切开术,（3）移植,人胎脑黑质移植,猪胎脑黑质移植,功能重塑,神经营养因子移植（如,GDNF）,干细胞,不同手术的优缺点,手术,震颤,强直,/,运动迟缓,运动障碍,副作用事件*,丘脑切开术,+,+/-,+/-,3,苍白球切开术,+,+,+,3,丘脑,DBS,+,+/-,+/-,2,苍白球内侧,DBS,+,+,+,2,丘脑底核,DBS,+,+,+,2,胎脑黑质移植,+,+,+/-,1,+,轻度改善；,+,中度改善；,+,显著改善,*双侧手术的危险性：1 最小；2 较大；3 最大,神经保护治疗,潜在的神经保护剂（未经循证医学验证）,（1）,谷氨酸毒性阻滞剂,兴奋性氨基酸拮抗剂,谷氨酸释放抑制剂（如,利噜唑,）,谷氨酸再摄取增强剂,一氧化氮合成抑制剂,多（,ADP-,核糖）聚合酶抑制剂,神经保护治疗,（2）抗氧化剂,自由基捕获剂（,VitE,，,谷胱甘肽）,谷胱甘肽,铁螯合剂,（3）钙通道阻滞剂,（4）促线粒体生物能转换剂,肌酸,辅酶,Q10,银杏制剂烟碱肉毒碱,维生素,E,一项规模达,800,例、历时长,10,年的治疗临床研究表明维生素,E,无效。,神经保护治疗,神经保护治疗,（5）抗炎制剂,非甾体抗炎剂（如,COX-2,抑制剂）,（6）类固醇,雌激素,（7）营养因子,胶质细胞源性神经营养因子（,GDNF）,免疫菲林（,Immunophillins）,神经保护治疗,（8）移植策略,人胎脑黑质细胞移植,猪胎脑黑质细胞移植,（9）抗凋亡制剂,去甲基司来吉兰，,TCH-346,Caspase,抑制剂,（10）维持线粒体孔关闭的制剂（如环孢霉素),（11）防止蛋白积聚和聚合的制剂,早期治疗,其他对症治疗药物,抗胆碱能药,安坦,东莨菪碱,开马君,苯甲托品,金刚烷胺,运动并发症治疗,剂末现象,左旋多巴与,DA,受体激动剂合用,加用,COMT,抑制剂或,MAO-B,抑制剂,增加服用左旋多巴的次数，减少每次服药剂量,改用控释片,（剂量增加,20%30% ）,减少全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食,严重“关期”皮下注射阿朴吗啡（,Apomorphine,）,手术治疗,运动并发症治疗,延迟“开”或无“开”反应,加用,COMT,抑制剂,增加左旋多巴剂量（易诱导运动障碍）,空腹服用、减少蛋白摄入,提前半小时服用吗丁啉或西沙必利,运动并发症治疗,不可预测的“关期”发作,处理原则基本同剂末现象,运动并发症治疗,剂峰异动症,首先考虑减少左旋多巴剂量,合用,DA,受体激动剂,加用,COMT,抑制剂,应用左旋多巴水溶性制剂,停用控释片，避免累积效应,运动并发症治疗,双向异动症,增加左旋多巴的服药次数或剂量,(发病之初可能有效 ）,最好停用控释片,左旋多巴水溶性制剂（剂初异动症）,手术治疗,运动并发症治疗,肌张力障碍,晨起肌张力障碍,睡前加用控释片或长效,DA,受体激动剂,起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂,左旋多巴治疗后效果最显著时,处理同“剂峰运动障碍”,基因突变,炎性,/,免疫反应,环境毒素,氧化应激,线粒体功能障碍,蛋白降解功能障碍,年龄老化,兴奋性氨基酸,发病机制尚未明确,帕金森病,帕金森病发病机制,神经保护治疗,诊断,PD,神经保护剂治疗,及早,