天然产物化学生物碱

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,天然药物化学,1,2,一、概述,十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离出吗啡碱(morphine),现从自然界中分离得到约10000种,全国医药产品大全中收载的药物及其制剂达六十余种,植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如：,3,一、概述,鸦片中的,吗啡,镇痛作用,麻黄中的,麻黄碱,止喘作用,长春花中的,长春碱,抗癌活性,黄连中的,小檗碱,抗菌消炎作用,山莨菪碱,抗中毒性休克作用,生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：,4,一、概述,植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是,毒性较大,，久用容易成瘾,普鲁卡因,procaine,(,合成品,),局麻药,古柯碱,cocaine,（可卡因）,5,指天然产的一类,含氮,的有机化合物；,多数具,有碱性,且能和酸结合生成盐；,大部分为杂环化合物且,氮原子在杂环内,；,多数有较强的,生理活性,。,一、概述,分布,存在于一百多个科中如：豆科、茄科、防己科、罂粟科、毛茛科等植物中。,生物碱的定义,6,一、概述,1.,游离碱,：,碱性极弱，以游离碱的形式存在。,2.,成 盐,：,有机酸,有：柠檬酸、酒石酸等；,特殊的酸,类：乌头酸、绿原酸等；,无机酸,：硫酸、盐酸等。,3.,苷 类,：以苷的形式存在于植物中；,4.,酯 类,：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在。,5.,N-氧化物,：植物体中的氮氧化物约一百余种。,存在形式,7,一、概述,命名规则,1.,类型的命名,基核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等；,以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。,2.单体成分的命名,以植物来源的属、种的名称命名；如,一叶萩碱,也有以生理活性或药效命名，如：吗啡,(,使睡眠,),以人名命名的；如：,pelletierine,8,一、概述,分类方法,1.按植物来源分类；,如：石蒜生物碱，长春花生物碱；,2.按化学结构分类；,如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；,3.按生源结合化学分类；,如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。,9,本,章,内,容,10,结构特点,二、分类,有机胺类,氮原子不结合在环内的一类生物碱。,ephedrine,pseudoephedrine,11,麻黄碱,麻黄碱通过激动受体,加快心率,增加收缩力。,麻黄碱及伪麻黄碱均有升高血压、增加心输出量的作用。,麻黄碱兴奋中枢神经系统,增加大鼠自发活动次数。,伪麻黄碱与解热、镇痛及抗炎药配伍, 作为抗感冒药在临床应用。,12,二、分类,吡咯衍生物,由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱。,重要的分：简单的吡咯衍生物,吡咯里西啶衍生物（又称双稠吡咯啶）,吲哚里西啶衍生物。,13,二、分类,吡咯衍生物,简单的吡咯衍生物,红古豆碱,cuscohygrine,红古豆苦杏仁酸酯,（无活性）,（有活性）,似阿托品药物,的散瞳等作用,14,二、分类,吡咯衍生物,野百合碱,monocrotaline,（有抗癌活性）,吡咯里西啶,吡咯里西啶（,pyrrolizidine,）衍生物,15,二、分类,吡咯衍生物,吲哚里西啶（,indolizidine,）衍生物,吲哚里西啶,indolizidine,一叶萩碱,securinine,16,二、分类,吡啶衍生物,由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。,分：简单吡啶衍生物、喹诺里西啶（,quinolizidine,）,17,二、分类,吡啶衍生物,actinidine,ricinine,cytisine,18,二、分类,吡啶衍生物,matrine,oxymatrine,19,二、分类,莨菪烷（tropane）衍生物,由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。,分：颠茄生物碱（,belladonna alkaloids,）,古柯生物碱（,coca alkaloids,）,20,二、分类,莨菪碱是由莨菪醇（,tuopine,）与莨菪酸（,tuopic acid,）缩合而生成的酯：,莨菪醇,莨菪酸,莨菪碱,（阿托品）,+,缩合,21,二、分类,喹啉衍生物,喜树碱,camptothecine,治白血病和直肠癌,内酯结构,碱化开环,成盐溶于水,22,二、分类,原小檗碱型,protoberberine,小檗碱（黄连素）,berberine,药根碱,jatrorrhizine,小檗碱、药根碱是黄连、黄柏中的有效成分,23,二、分类,原小檗碱型,四氢黄连碱,tetrahydrocoptisine,延胡索乙素,Corydalis B,24,二、分类,吗啡烷型,吗啡烷,morphinane,吗啡碱,morphine,青藤碱,sinomenine,25,本,章,内,容,26,三、理化性质,（一）一般性质,（一）一般性质,1.,形态,多为结晶固体，少为粉末；有熔点。,少数常温下,液体（多不含氧，若含多成酯键）,毒藜碱,dl-anabasine,菸碱,nicotine,槟榔碱,arecoline,27,三、理化性质,（一）一般性质,2.,颜色,多为无色或白色，少数有色。,28,三、理化性质,（一）一般性质,3.,味 觉,多具苦味。,4.,挥发性,多无挥发性，少数具挥发性。,5.,旋光性,多为左旋光性。,有的产生变旋现象。,如：菸碱,中性溶液,左旋光性,酸性溶液,右旋光性,多数左旋体呈显著生理活性。,29,三、理化性质,（一）一般性质,*,酸、碱均为,1%,。,6.,溶解度,(1),游离碱,类别,极性,溶解性,H,2,O CHCl,3,H,+,OH,-,非酚性,较弱,脂溶性,+ +,季铵碱,强,水溶性,+,+ +,氮氧化物,半极性,中等水溶,+,+ +,两性,: Ar-OH,较弱,脂溶性,+ + +,-COOH,强,水溶性,+,+ +,30,三、理化性质,（一）一般性质,6.,溶解度,(1),游离碱,少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶碱水中。,如：,31,三、理化性质,（一）一般性质,6.,溶解度,(2),成盐,多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。,含氧酸盐的水溶性往往较大。,与大分子有机酸所形成的盐水溶性差,与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。,32,三、理化性质,（二）碱性,（二）碱性,1.,碱性的来源,2.,碱性强弱的表示方法,33,三、理化性质,（二）碱性,2.,碱性强弱的表示方法,34,三、理化性质,（二）碱性,3.,影响碱性强弱的因素,（,1,）杂化方式,35,三、理化性质,（二）碱性,3.,影响碱性强弱的因素,（,2,）电子效应,连接供电基团则使碱性增强。,36,三、理化性质,（二）碱性,3.,影响碱性强弱的因素,（,2,）电子效应,A,B,a,b,37,三、理化性质,（二）碱性,3.,影响碱性强弱的因素,（,2,）电子效应,氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。,38,三、理化性质,（二）碱性,3.,影响碱性强弱的因素,（,2,）电子效应,氮原子孤电子对处于,P,共轭体系时，碱性减弱。,39,三、理化性质,（二）碱性,3.,影响碱性强弱的因素,（,4,）分子内氢键,若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。,（,指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）,40,三、理化性质,（二）碱性,3.,影响碱性强弱的因素,碱性强弱：,41,三、理化性质,（五）沉淀反应,用途：,鉴别试管、TLC或PPC显色剂；,提取分离检查是否提取完全。,主要内容：,1.沉淀试剂,2.反应原理,3.反应条件,4.结果判断,42,三、理化性质,（五）沉淀反应,1.,沉淀试剂,金属盐类,碘,-,碘化钾,（,Wagner,）,KI-I,2,棕褐色,沉淀,碘化铋钾,（,Dragendoff,）,BiI,3,KI,红棕色,沉淀,碘化汞钾,（,Mayer,试剂）,HgI,2,2KI,类白色,沉淀,若加过量试剂，沉淀又被溶解,氯化金,(3%),（,Suric chloride,）,HAuCl,4,黄色,晶形沉淀,43,三、理化性质,（五）沉淀反应,1.,沉淀试剂,酸类,硅钨酸,(Bertrand,试剂,)SiO,2,12WO,3,乳白色,酚酸类,苦味酸,(Hager,试剂,) 2,4,6-,三硝基苯酚,黄色,复盐,雷氏铵盐,(Ammoniumreineckate),硫氰酸铬铵试剂,生成难溶性复盐,紫红色,44,三、理化性质,（五）沉淀反应,3.,沉淀反应条件,（,1,）,通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行；,（若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀）,（,2,）,在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量50%；,（当醇含量,50%,时可使沉淀溶解）,（,3,）,沉淀试剂不易加入多量。,（如：过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）,45,三、理化性质,（五）沉淀反应,4.,结果的判断,（,1,）,鉴别时每种,Alk,需采用三种以上沉淀试剂；,（沉淀试剂对各种,Alk,的灵敏度不同）,（,2,）,直接对中药酸提液进行沉淀反应，则,阳性,结果,不能判定,Alk,的存在,阴性,结果可判断无,Alk,存在,氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等,+,沉淀试剂,沉淀,46,三、理化性质,常规提纯方法（排除水溶性成分的干扰）,中草药水提液,CHCl,3,H,2,O,H,+,/H,2,O,OH,-,/ CHCl,3,萃取,H,2,O,CHCl,3,氨基酸、蛋白质,多糖、鞣质等,47,三、理化性质,（六）显色反应,Labat,反应,5%,没食子酸的醇溶液,具有,亚甲二氧基,结构呈翠绿色,Vitali,反应,发烟硝酸和苛性碱醇溶液,结构中有,苄氢,存在则呈阳性反应,深紫,暗红,最后颜色消失,48,三、理化性质,（,一）一般性质,（二）碱性,（三）成盐,（四）涉及氮原子的氧化,（五）沉淀反应,（六）显色反应,49,本,章,内,容,50,四、提取分离,（一）提取,1.酸水提取法,（离子交换树脂法、沉淀法）,2.醇类溶剂提取法,3.与水不相混溶的有机溶剂提取法,51,四、提取分离,（一）提取,1.,酸水提取法：冷提法（渗漉法、冷浸法）,酸性水,0.1% 1%H,2,SO,4,、,HCl,、,HOAc,等,生药,H,+,/H,2,O,药渣,Alk,OH,-,/H,2,O,H,+,/H,2,O,OH,-,弱碱及杂质,亲水性,Alk,52,四、提取分离,（一）提取,1.,酸水提取法,此法缺点：,提取液体积较大（浓缩困难）,提取液中水溶性杂质多,解决方法：,（,1,）离子交换树脂法,（,2,）沉淀法,53,四、提取分离,（一）提取,1.,酸水提取法,（,1,）离子交换树脂法,54,四、提取分离,（一）提取,1.,酸水提取法,（,2,）沉淀法,酸提碱沉法,药,材,沉,淀,H,2,O,H,+,/H,2,O,提取；加碱碱化,水溶性,Alk,、杂质,不溶或难溶性,Alk,55,四、提取分离,（一）提取,1.,酸水提取法,（,2,）沉淀法,盐析法：适用中等弱碱,。,黄藤,1%H,2,SO,4,水溶液,H,2,O,沉淀,碱化至,pH=9,；加,NaCl,达饱和,掌叶防已碱,56,四、提取分离,（一）提取,2.,醇类溶剂提取法,生,药,H,+,/ H,2,O,药,渣,醇,液,OH,-,/H,2,O,醇或酸性醇,挥醇；加酸水,碱性较弱的碱,亲水性,Alk,CHCl,3,沉,淀,Alk,OH,-,/H,2,O CHCl,3,57,四、提取分离,（一）提取,3.,与水不相混溶的有机溶剂提取法,生,药,残,渣,CHCl,3,CHCl,3,H,+,/H,2,O,碱化（如,NH,4,OH,）（使,Alk,游离）,渗滤（或浸渍）（如,CHCl,3,等）,H,+,/H,2,O,OH,-,/H,2,O,Alk,沉淀,亲水性,Alk,碱性较弱的,Alk,58,四、提取分离,（一）提取,1.,酸水提取法,2.,醇类溶剂提取法,3.,与水不相混溶的有机溶剂提取法,（二）分离,溶解性,重结晶法,碱性强弱,pH,梯度萃取,色谱法,59,四、提取分离,（二）分离,生物碱的分离,系统分离,特定分离,多用于基础研究,侧重于生产实用,总 碱,单体Alk的分离,类别,指酸碱性强弱,部位,指极性不同,依据,Alk,的理化性质,60,四、提取分离,（二）分离,1.,根据,Alk,及其盐的溶解度不同进行分离,（,1,）已知成分,查文献选择结晶溶剂,（,2,）未知成分,色谱方法进行溶剂的选择,2.Alk,碱性不同,pH,梯度萃取法,首先考虑的问题：,所选溶剂,pH,值多少为宜？,萃取几次能完全？,萃取溶剂的最佳体积？,61,四、提取分离,（二）分离,3.,色谱法,吸附剂,：柱色谱法常用,氧化铝,（偶用硅胶）；,展开剂,：游离,Alk,常以苯、乙醚、氯仿等溶剂洗脱,化合物极性判断,：,相似结构：,双键多、含氧官能团多,则极性大,在含氧官能团中：,62,THE END,苦 参,63,