癫痫与偏头痛

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,癫痫与偏头痛,Epilepsy (Epi) and Migraine (MGR),1,病例摘要,男，,9,岁，辽宁宁口市人，病历号,C878302,因突发视觉改变，头痛，头晕，呕吐,2,年，伴惊厥发作,2,次于,2005,年,11,月,8,日入院。,03,年,10,月（,7,岁）玩耍中，突然眼冒金星，眼前光圈，视物变大，视物模糊伴头痛、头晕、恶心呕吐，行走不稳及双耳鸣，回家睡,2-3h,后完全缓解。,1,个月后再次上述发作后，出现双眼向右凝视，四肢强直，口吐白沫，持续约,10,余分钟。,04,年,12,月以后，上述第,1,次发作表现明显增频，每月数次，每次持续时间延长至,4-5h,。,05,年,5,月在视觉症状、头痛呕吐等症状后，再次出现惊厥发作，持续,1-2,分钟。曾在当地多次,EEG,检查未见异常，头,MRA,（），,TCD,（）。,生后第,3d,诊断为新生儿颅内出血，生长发育如常儿。家族史无特殊。,N.S,检查未见异常。头颅,MRI,（）。血乳酸水平正常。,EEG,示右额叶痫样放电。,05.11.17,开始应用,TPM,，目标剂量,100mg/d,06.7.17,随诊 无头痛及惊厥发作，但每月有,1,次头晕伴乏力发作，持续数分至数,h,。无视觉先兆、头痛及惊厥。药后食欲减退，体重减轻,1kg,。,TPM,加至,112.5mg/d,。,2,癫痫与偏头痛,二种情况同时存在,发作性眩晕（儿童）,发作性腹痛（儿童）,等,二者有什么相似之处,二者有什么关联？,如何鉴别？,治疗上的异同？,临床实践,Epi,？,MGR,？,Epi,MGR,？,为什么讨论,诊断上的困惑,3,共同特征,临床上以发作性、暂时性脑功能改变为特征，二次发作间回到基线状态的慢性,NS,疾病,临床表现有重叠视觉症状、头痛、胃肠道症状、自主神经、感知觉等,二种情况可同时存在于同一患者,诊断和鉴别诊断困难,癫痫与偏头痛,Ottman R, et al. Neurol 1996, 47: 918,Anclermann E, et al editors. Migraine and epilepsy. Butterworth; Boston:1987:281-291,4,关联,高度共患,近,1/4,的癫痫患者患偏头痛，癫痫患者偏头痛比非癫痫人群高,2.4,倍,偏头痛患者癫痫的中位患病率,5.9%,，明显高于普通人群（,0.5%,）,已患其中一种疾病的患者，再患另一种病的可能性增加,2,倍,癫痫与偏头痛,Bigal ME, et al. Epilepsy & Behavior, 2003, 4: S13,Haut SR, et al. Lancet Neurol 2006, 5(2): 148,5,关联,偏头痛可诱发癫痫,（,migralepsy,）,16%,有先兆的偏头痛患者先兆后即出现癫痫发作,癫痫可促发偏头痛,（,postseizure headache,）,癫痫异常放电激活三叉,N.,血管或脑干系统导致偏头痛,。,癫痫与偏头痛,Bigal ME, et al. Epilepsy & Behavior, 2003, 4: S13,Haut SR, et al. Lancet Neurol 2006, 5(2): 148,6,关联,癫痫发作可伴有头痛,发作前,发作期,发作后,二者均是一些特殊综合征的特征,如,BOEP,，良性,Rolandic,癫痫,偏头痛变异型可能与癫痫混淆,儿童良性发作性眩晕,周期呕吐综合征,基底型偏头痛,精神错乱型偏头痛,癫痫与偏头痛,Bigal ME, et al. Epilepsy & Behavior, 2003, 4: S13,Haut SR, et al. Lancet Neurol 2006, 5(2): 148,7,二者关联的临床意义,患其中一种时，患另一种的可能增加,癫痫患者的偏头痛症状常被忽略。（患者更关注癫痫发作或将头痛归因于惊厥发作）,共患时选择治疗方案需考虑药物影响,三环类抗抑郁剂常用来治疗,MG,。有降低发作阈值作用,选择对二种均有效的药物，如偏头痛,Epi,偏头痛高血压,癫痫与偏头痛,AEDs,受体阻滞剂或,Ca,+,拮抗剂,8,癫痫样异常,正常或非特异性异常,EEG,min,hr,持续时间,多种多样,通常为视先兆,先兆,有改变,完整,意识,突然,逐渐,起病,有时,常有,家族史,癫痫,偏头痛,临床特点,鉴别诊断,癫痫与偏头痛,Bigal ME, et al. Epilepsy & Behavior, 2003, 4: S13,Haut SR, et al. Lancet Neurol 2006, 5(2): 148,9,常见,少见,言语障碍,较常见,极少,嗅幻觉,常见,少见,似曾相识,常见（数秒数分）,常见（,5,60min,）,感觉异常,腹部上升感,恶心呕吐常见，偶腹泻,胃肠道症状,CPS,常见,少见,自动症,彩色 圆或球形图案,无色 闪光暗点，黑白锯齿形图案暗点，同向偏盲,视先兆,短暂 多,1min,5,60min,先兆持续时间,癫 痫,偏头痛,临床特点,鉴别诊断（先兆）,癫痫与偏头痛,10,治疗目的,癫痫,控制发作，无明显药物副作用，改善生活质量,偏头痛,减少发作频率，严重性和时限,改善对急性治疗反应,改善功能，减少伤残,预防发作进展为慢性,MGR,Shorvon S, et al editor. The treatment of epilepsy. 2004,Goadsby PJ, et al. N Engl J Med, 2002, 346:257,11,治疗模式,急性治疗 针对发作,预防治疗 发作间期用药，预防发作,Shorvon S, et al editor. The treatment of epilepsy. 2004,Goadsby PJ, et al. N Engl J Med, 2002, 346:257,12,急性治疗,癫痫发作,自限性,偏头痛,急性治疗,有延长发作病史,丛集性,SE,中位持续,1,2min,持续数,h,数日，中位,24h,少数,延长的,MGR,发作,SE,偏头痛持续状态,重叠,(,静脉内,VPA),不同的治疗,癫痫,(BZDs,等,),偏头痛,triptans,非甾体类抗炎剂,止痛剂,几乎所有患者,Norton J. Headache 2000, 40: 755,Bigal ME, et al. Am J Ther 2004, 11:130,13,癫痫 几乎每,1,例癫痫患者均保持预防性治疗,偏头痛 预防治疗标准,(AAFP/ACP-ASIM),2,次，持续,3d/m,的致伤残性发作,急性治疗失败或禁忌,急性治疗,2,次,/w,特殊,MGR,类型，如偏瘫型,MGR,，先兆延长，,MGR,性梗死,急性治疗不良反应,病人选择,急性和预防治疗的花费,预防治疗,Lipton RB. Headache 2005, 45(suppl):219,Snow V,，,et al. Ann. Int. Med 2002, 137,14,取决于二种疾病的病理生理机制,预防治疗,15,癫痫、神经元过度兴奋的机制,电压敏感性,Na,通道,电压敏感性,K,通道,受体,离子通道复合体,GABA-Cl,通道复合体,兴奋性氨基酸受体阳离子通道复合体,Glutamate,Aspartate,16,TGVS=trigeminal vascular sensitization.,Adapted from Pietrobon D, Striessnig J.,Nat Rev Neurosci.,2003;4:386-398.,Vasodilation,Neurogenic Inflammation,Headache,Pain,Abnormal cortical activity,Hyperexcitable brain (,Ca+,Glu,Mg,+,),Cortical Spreading Depression,Activation/Sensitization of TGVS,Abnormal brain stem function,Excitation of brain stem, PAG, etc.,Central Sensitization,MGR,病理生理机制,17,Neuropeptides in migraine pathophysiology,DDT 2006;3: 327-33,18,Effect of CSD on arachidonic acid and NO release,19,减少皮层神经网络的兴奋性,抑制,CSD,MGR,预防的策略,20,偏头痛预防治疗药物临床试验概况,药 物,研究的样本量,研究人群,治疗时间,引用的试验,(N)*,ITT/,完成者,周数,托吡酯,1,538,ITT,26,丙戊酸,176,ITT,12,阿米替林,162,完成者,N=100,12,盐酸氟桂利嗪,58,ITT,12,心得安,55,ITT,12,苯噻嗪,30,ITT,6,*,报道中最大样本量或最常被引用的临床试验,21,EFNS,关于,MGR,药物治疗的指南,依 据,临床试验的科学证据,文献检索,2005.1,以前文献,Medline,，,Chochrane library,等,汇总（主席）讨论汇总讨论指南,专家意见,22,EFNS MGR,预防治疗,首选,次选,第三选择,-,阻滞剂（美托洛尔，心得安）,Ca,+,通道阻滞剂（西比灵）,AEDs,（,TPM,VPA,）,阿米替林,奈普生,Petasites,比索洛尔,ASP,GBP,Magnesium,辅酶,Q,10,等,推荐药物,Evers, et al. Ear J Neurol. 2006,13:560,23,1999,年以来有几个小样本开放和对照研究显示有效,2004,年北美三个较大样本的临床试验（,MIGR,001,，,002,，,003,）,TPM,预防偏头痛的临床试验,24,TPM,预防偏头痛的多中心随机对照临床试验,（,1,）,三个临床研究的共同点,研究目的,评价,TPM,预防治疗偏头痛的有效性和安全性,设 计,多中心（,49,，,52,，,13,中心）、随机、双盲、,安慰剂对照,纳入标准,12,65,岁，,6,个月,IHS,偏头痛病史，,28,天基线期,3,12,次偏头痛发作,/m,，,15d,的头痛,/m,25,治 疗,MIGR001,，,002,四个治疗组,TPM50mg/d,，,100mg/d,，,200mg/d,，,Pla.,MIGR003,四个治疗组,TPM100mg/d,，,200mg/d,，,Pla.,PROP,组,160mg/d.,主要和次要终点,6,个月治疗期平均每月,MG,发作频率减少次数,有效率（,50,减少）,起效时间,平均每月,MG,天数的变化,不良事件,三个临床研究的共同点,TPM,预防偏头痛的多中心随机对照临床试验,（,1,）,26,结 果,MIGR001,和,002,均显示,100mg,和,200mg,组主要和次要指标的变化均明显优于,PLa,组，二个剂量组有效性相当，但,100mg,组耐受性更好。,MIGR003,，,200mg,组由于脱落的病人多未显示有效性。,100mg,组结果同,MIGR001,和,002,组。,由于样本量问题,TPM,未与,PROP,直接比较，二组均与,placebo,组比较显示了相同的有效性。,起效时间在第一个月内。,27,TPM,预防,MG(001),：发作频率减少,/m,*,P0.001,Silberstein SD. Arch Neurol 2004, 61:490,28,TPM,预防,MG,（,002,）,29,TPM,预防,MG,（,003,）,MG,平均频率变化,（,TPM vs Pla.,）,MG,平均频率改变,（,PROP vs Pla.,）,30,TPM100mg/d,预防偏头痛,随机、双盲、对照试验的联合分析,前三个重要研究试验设计相同，主要和次要终点相同,前三个重要的临床试验,（,MIGR001,，,002,，,003,）,均显示：,TPM 50mg/d,有效性低,100mg/d,有效且耐受性好,200mg/d,疗效与,100mg/d,相似，但耐受性相对差,联合分析（,pooled analysis,）目的：,评价,TPM 100mg/d,预防,MG,的有效性及安全性,31,结果（,1,）,TPM100mg/d,预防偏头痛,随机、双盲、对照试验的联合分析,TPM,有效性与,Pla.,比较,Bussone G, et al. Int Clin Prac 2005,59(8):961,32,结果（,2,）,TPM100mg/d,预防偏头痛,随机、双盲、对照试验的联合分析,50%,的减少,33,结果（,3,）,TPM100mg/d,预防偏头痛,随机、双盲、对照试验的联合分析,75%,的减少,34,结果（,4,）,TPM100mg/d,预防偏头痛,随机、双盲、对照试验的联合分析,每月,MG,频率随时间的累积变化,35,耐受性,不良事件发生依次,：,感觉异常,最常见,50.5%,机制碳酸酐酶抑制,轻至中度,8%,退出,多为暂时的，一半病人在,26,周试验结束前消失,疲劳,TPM vs Pla 15% vs 11.8%,退出,TPM vs Pla 4.7% vs 0.8%,认知相关的不良事,件,记忆障碍,6.7%,导致停药,2.6%,注意障碍,6.0%,导致停药,2.1%,情绪障碍,6.0%,；停药,1.3%,肾结石,3,例（,0.8%,）均退出,体重,6m,平均减少,2.5kg,，,Pla.,无改变（,+0.1kg,）,超重的病人减,3.1kg,正常,BMI,者减,1.9kg,36,安全性,无安全性问题,37,TPM,预防偏头痛的长期疗效,（北美,3,个双盲安慰剂对照研究后的开放延长研究）,双盲期（,6,月）,双盲转换期（,7w,）（减停双盲研究药物）,开放扩展期,8,个月（所有病人均给,TPM,医生根据病人反应逐渐加量至有效剂量）,Rapoport A, et al. headache 2006, 46:1151-60,38,TPM,预防偏头痛长期疗效,Mean cumulative change in monthly frequency for patients previously randomized to double-blind topiramate or placebo,Headache 2006;46:1151-60,BL=baseline DB=,双盲,EP=,终点,OLE=open-label extension,39,TPM,预防,MG,机制,MG,TPM,多重作用机制,GABA,及,Mg,+,浓度,谷氨酸浓度,线粒体异常,Ca,+,通道病,与,NO,相关的功能障碍,电压激活的,Na,及,Ca,通道,GABA,受体,谷氨酸受体的,AMPA,或,Kainte,亚型,碳酸酐酶,脑的兴奋性增加,三叉,N.,血管系统功能障碍,实验研究显示可能对三叉,N.,血管系统有抑制作用,Haut SR, et al. Lancet Neurol 2006, 5(2): 148,Slorer RJ, et al. Neurology 2003, 60(suppl1): A238,40,AEDs,预防,MG,有效的临床意义,目前常用的预防,MG,的药物是,-,受体阻滞剂，,5-HT,拮抗剂，,Ca,通道阻滞剂及三环类抗抑郁剂，不同药物伴有的副作用范围不同，因此,AEDs,预防,MG,有效，增加了医生和患者选择的机会。,41,TPM,对哮喘、,DM,无禁忌,TPM,可用于有肝病的患者（实验室检查无肝功能改变）,TPM,可用于超体重及肥胖患者,用于,MG,和,Epi,共患，可减少不必要的多药治疗，一箭双雕,AEDs,预防,MG,有效的临床意义,42,小 结,MGR,和,Epi,均系发作性,NS,慢性疾病，二者临床症状有重叠常共患，一种疾病存在时，另一种疾病共同存在的可能性增加。,二种疾病均系发作性疾病，治疗包括急性期和预防性治疗二种。,二种疾病的发病机理均与神经元的过度兴奋有关，因此针对,Epi,治疗而开发的一些,AEDs,，对偏头痛的预防也有良好效果，,TPM,和,VPA,是具有循证医学证据的,MGR,预防药物。,43,小 结,回顾了,TPM,预防,MGR,的几个重要的多中心、随即、双盲、安慰剂对照研究和开放扩展的临床试验，提示它是有效、安全的药物，延长治疗，有效性进一步改善。目前已被美国等,52,个国家批准。,Epi,与,MGR,共病时，,AEDs,是最好的选择。,44,Thank you for your attention,45,