《药物合成反应》第5章重排反应课件

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,1,第五章 重排反应,Chapter 5: Rearrangement Reaction,目的要求,1、熟悉重排化反应的类型、掌握重要的人名反应及机理。 2、了解它们在药物合成中的应用。,教学内容：,1.,从碳原子到碳原子的重排反应（,Wagner-Meerwein rearrangement,、,Pinacol-rearrangement,）。,2.,从碳原子到杂原子的重排反应（,Beckmann,、,Hofmann,、,Curtius,、,Schmidt,等人名反应）。,3.,从杂原子到碳原子的重排反应（,Stevens,、,Sommelet-Hauser,、,Wittig,等重排反应）。,4.,键的,3,，,3,迁移重排反应（,Claisen,、,Cope,重排反应）。,课时安排,：,（6学时）,第五章,重排反应,定义:同一分子内部一个原子重排到另一个原子,形成新分子。,A:,重排起点原子,B:,重排终点原子,W:,重排基团,分类: 离子型机理（亲核重排,亲电重排）,自由基重排,周环机理重排（,-,键迁移重排）,第一节,从碳原子到碳原子的重排,一,Wangner-Meerwein,重排,一、,Wangner-Meerwein,重排,醇或卤代烃在酸催化下进行亲核取代或消除反应时,烯烃进行亲电加成时发生的重排,发生的重排,第一节,从碳原子到碳原子的重排,一,Wangner-Meerwein,重排,1 形成,C,+,形式,(,a),卤代烃,Ag+ AlCl,3,(,b),含-,NH,2,重氮化放氮,(,c)-OH,加,H,+,(-H,2,O),第一节,从碳原子到碳原子的重排,一,Wangner-Meerwein,重排,2,迁移基团迁移顺序,第一节,从碳原子到碳原子的重排,一,Wangner-Meerwein,重排,第一节,从碳原子到碳原子的重排,二,频纳醇重排（,Pinacol,）,二,Pinacol,邻二醇（或邻二官能团）合成酮的方法,机理:,第一节,从碳原子到碳原子的重排,二,频纳醇重排（,Pinacol,）,1,四取代乙二醇,(,a),四个取代基相同,单一产物,(,b),对称 得单一产物,第一节,从碳原子到碳原子的重排,二,频纳醇重排（,Pinacol,）,(,C),第一节,从碳原子到碳原子的重排,二,频纳醇重排（,Pinacol,）,(,d),第一节,从碳原子到碳原子的重排,二,频纳醇重排（,Pinacol,）,(,e),羟基位于脂环上的连乙二醇,第一节,从碳原子到碳原子的重排,二,频纳醇重排（,Pinacol,）,Semipinacol,重排,第一节,从碳原子到碳原子的重排,三、二苯基乙二酮,二苯乙醇酸型重排,三、二苯基乙二酮,二苯乙醇酸型重排,机理：,第一节,从碳原子到碳原子的重排,三、二苯基乙二酮,-,二苯乙醇酸型重排,特点：碱（无机碱醇溶液），若有机碱（,CH,3,ONa, t-BuOK),得酯,酮的结构,第一节,从碳原子到碳原子的重排,三、二苯基乙二酮,-,二苯乙醇酸型重排,应用实例：,第一节,从碳原子到碳原子的重排,三、二苯基乙二酮,-,二苯乙醇酸型重排,应用实例：,第一节,从碳原子到碳原子的重排,四,Favorski,重排,四,Favorski (,法沃尔斯基）重排,-,基团迁移到卤素位置,第一节,从碳原子到碳原子的重排,四,Favorskii,重排,四,Favorskii,重排,机理:,第一节,从碳原子到碳原子的重排,四,Favorski,重排,第一节,从碳原子到碳原子的重排,四,Favorski,重排,第一节,从碳原子到碳原子的重排,五,Wolff,重排,和,Arndt-Eistert,Wolff（,沃尔夫）,重排,Arndt-,Eistert,-,重氮酮重排成乙烯酮,第一节,从碳原子到碳原子的重排,五,Wolff,重排,和,Arndt-Eistert,阿恩特-埃斯特尔特（,Arndt-Eistert）,合成,第一节,从碳原子到碳原子的重排,五,Wolff,重排,Arndt-Eistert,第一节,从碳原子到碳原子的重排,五,Wolff,重排,Arndt-Eistert,第二节,由碳原子到杂原子的重排,1 Beckmann,重排,1 Beckmann,重排,醛肟或酮肟在酸性催化剂作用下重排生成取代酰胺的反应,机理:,第二节,由碳原子到杂原子的重排,1 Beckmann,重排,(1)催化剂:质子酸,H,+,H,2,SO,4, HCl, H,3,PO,4,非质子酸,PCl,5, SOCl,2, TsCl, AlCl,3,用质子酸(极性溶剂中）催化时存在异构化问题,第二节,由碳原子到杂原子的重排,1 Beckmann,重排,(2)肟的结构,脂环酮肟发生扩环反应生成内酰胺,芳酯酮肟不易发生异构化，得芳胺酰化产物,第二节,由碳原子到杂原子的重排,1 Beckmann,重排,应用,第二节,由碳原子到杂原子的重排,2,Hofmann,重排,2,Hofmann,重排,酰胺在次卤酸盐（如,Br,2,/NaOH),的作用下，重排后继而水解,生成少一个碳原子的伯胺。又叫霍夫曼降级。,第二节,由碳原子到杂原子的重排,2,Hofmann,重排,机理:,第二节,由碳原子到杂原子的重排,2,Hofmann,重排,当酰胺基的,-,碳上有羟基、氨基、卤素、烯键时,第二节,由碳原子到杂原子的重排,2,Hofmann,重排,当酰胺基的,-,碳上有手性，重排后，构型不变,第二节,由碳原子到杂原子的重排,2,Hofmann,重排,当酰胺分子的适当位置有羟基、氨基存在时，可以成环,第二节,由碳原子到杂原子的重排,2,Hofmann,重排,二元酸的酰亚胺：,Curtius （,库尔悌斯）,反应,酰基叠氮化物在惰性溶剂中加热分解生成异氰酸酯,异氰酸酯水解则得到胺：,Curtius,反应,反应机理,Curtius,反应,实例,Schmidt （,施密特）,反应,羧酸、醛或酮分别与等摩尔的叠氮酸(,HN,3,),在强酸(硫酸、聚磷酸、三氯乙酸等)存在下发生分子内重排分别得到胺、腈及酰胺：,其中以羧酸和叠氮酸作用直接得到胺的反应最为重要。羧酸可以是直链脂肪族的一元或二元羧酸、脂环酸、芳香酸等；与,Hofmann,重排,、,Curtius,反应,和相比，本反应胺的收率较高。,Schmidt,反应,反应机理,本反应的机理与,Hofmann,重排,、,Curtius,反应,和,Lossen,反应,机理相似，也是形成,异氰酸酯中间体,Schmidt,反应,当,R,为手性碳原子时，重排后手性碳原子的构型不变,：,Schmidt,反应,实例,第三节,从杂原子到碳原子的重排,一,Stevens,重排,一、,Stevens,重排,季铵盐（,-,位有吸电子基）在碱催化条件下，重排生成叔胺的反应,（连有活泼亚甲基的季铵盐的重排）,机理：,第三节,从杂原子到碳原子的重排,一,Stevens,重排,第三节,丛杂原子到碳原子的重排,一,Stevens,重排,第三节,从杂原子到碳原子的重排,一,Stevens,重排,第三节,从原子到碳原子的重排,二,Witting,重排,二,Witting,重排,醚类化合物在烃基锂或氨基钠等强碱的作用下,醚分子中的一个烷基发生位移生成醇的反应,第三节从杂原子到碳原子的重排,二,Witting,重排,第四节,键迁移重排,键迁移反应叫,重排反应，是指共轭体系的,键从一端迁移到另一,端。例如,Cope,重排：,1,1,2,3,命名,通常是先将迁移前的,键的两个原子（发生断裂的,键的两个原子）均标定为,1,号，然后从其两端分别开,始编号，连续标记为,2,、,3,，等等，在命名时，把新生成,的,键所连接的两个原子的编号,i,、,j,放在方括号内，记,为,i,，,j-,迁移。习惯上，,i j,。,第四节,键迁移重排,一、,Claisen,重排,一、,Claisen,重排,烯丙基乙烯基醚生成羰基,第四节,键迁移重排,一、,Claisen,重排,1.,脂肪族,Claisen,重排, 烯丙醇+乙烯醚反应,第四节,键迁移重排,一、,Claisen,重排, 烯丙醇与原甲酸酯羧酮（醛）反应,第四节,键迁移重排,一、,Claisen,重排,第四节,键迁移重排,一、,Claisen,重排, 羧酸烯丙酯与烯醇硅醚,第四节,键迁移重排,二、芳香族,Claisen,重排,2.,芳香族,Claisen,重排,注：当苯环的两个邻位都被占据时，反应产物是对位烯丙基取代物,。,Claisen,重排,Cope,重排,第四节,键迁移重排,三,Cope,重排,三,Cope,重排,例,O-Cope,重排,N-Cope,重排,