新型药用辅料产品在口腔崩解片(ODT)技术中的应用

Xxxx,Xxxx,Xxxx,*,Department国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京国际药物制剂与药用辅料发展论坛 南京,国际药物制剂与药用辅料发展论坛,南京,新型药用辅料产品在口腔崩解片,(ODT),技术中的应用,罗盖特公司 杜志永,1,内容,口崩片,(,ODT,),产品及市场,ODT,技术与功能性辅料,甘露醇及淀粉乳糖复合物在,ODT,技术中的应用,2,口崩片,(,ODT,),定义及特性,放入口腔中能在吞咽之前迅速崩解分散的片剂。,(,Pharmeuropa, Vol 10, n4, December 1998, p. 547),see,口服给药,无需用水送服,不用咀嚼,在口腔中迅速崩解,便于吞咽、口感良好,3,ODT,市场情况,上市产品数量及销售额均增长强劲,-,全球上市的,ODT,品牌药物和通用名药物已超过,200,个,- ODT,产品的年销售额,:,2006,年大于,38,亿美元；,2010,年约为,80,亿美元,自,2005,年以来，总体年增长率达到,20%,ODT,产品市场增长受到,药品生命周期管理的驱动,DDS,公司和药用辅料公司持有,许多专利技术,4,适用于,ODT,的药物及病症,药物类型,适应症,快速起效药物,疼痛、发热、烧心、腹泻、偏头痛、焦虑、失眠,用药依从性差的药物,帕金森氏病、阿尔兹海默氏病、精神病、精神分裂症,、高血压、高胆固醇、移植,儿科用药,咳嗽、感冒、过敏、疼痛、发烧、多动症,5,快速崩解,口腔崩解片,紧急,情况,无水,条件,吞咽,困难,口感,掩味技术，患者容易接受，良好的用药依从性（老人、儿童,）,便于携带、服药和吞咽,常见于老年人及儿童,(,约占该类人群的,40%),快速释药,(,舌下给药的可能性,),6,口崩片产品的优势及特点,减少吞咽困难,(,老人、儿童等,),紧急或无水条件下用药,需要快速起效的病症,(,偏头痛,),慢性精神疾病，提高依从性,患者,制药企业,专利到期药物：,延长专利的新剂型,处方药转,OTC,产品,拓宽产品线，树立品牌,及公司形象,7,部分,ODT,上市产品,产品,药物,公司,适应症,Zomig- ZMT,佐米曲普坦,AstraZeneca,偏头痛,Zofran ODT,恩丹司琼,Glaxo SmithKline,手术、化疗、放疗反应,Maxalt,- MLT,雷扎曲普坦,Merck,偏头痛,Claritan,RediTabs,氯雷他定,Schering-Plough,过敏,Takepron,O,D,兰索拉唑,Takeda,胃酸过多、胃食管返流病,Aricept,ODT,多奈哌齐,Eisai,阿尔兹海默氏病,Benadryl,Fastmelt,TM,盐酸苯海拉明,Pfizer,感冒,、过敏,、鼻炎,Zyprexa,Zydis,奥兰扎平,Eli Lilly,双向精神分裂症,Remeron,SolTab,米那普林,Organon,抑郁症,8,ODT,上市产品,Claritin,RediTabs,Loratadine ODT, Catalent (R.P.Scherer)/Schering Plough,成分,:,微粉化氯雷他定,(10mg),、柠檬酸,、,甘露醇,、明胶、薄荷香精,9,ODT,上市产品,Zyprexa,Zydis,Olazapine ODT,，,Catalent (R.P.Scherer) / Eli Lilly,成分,:,奥兰扎平,(5,10,15, 20 mg),、,甘露醇,、明胶、阿斯巴甜、尼泊金甲酯钠、,尼泊金丙酯钠,10,ODT,上市产品,Remeron,Soltab,Mirtazapine ODT,，,C,ima,Labs / Organon,成分,:,米那普林,(15,30 or 45 mg),、,甘露醇,、阿斯巴甜、柠檬酸、,PVPP,、,MCC,、,NaHCO,3,、,HPMC,、硬脂酸镁、,PVP,、,PMA,、淀粉、蔗糖、橙香精,11,ODT,上市产品,ZOMIG-ZMT,zolmitriptan ODT,，,C,ima,Labs,/ AstraZeneca,成分,:,佐米曲普坦,(2.5mg),、,甘露醇,、阿斯巴甜、无水柠檬酸、,PVPP,、,MCC,、,NaHCO,3,、,硬脂酸镁、微粉硅胶、橙香精,12,ODT,上市产品,Gaster,D,Famotidine,ODT,，,Astellas (Yamanouchi),成分,:,法莫替丁,(20mg),、乙基纤维素、,Eudragit NE30D,、乙酸甘油酯、,甘露醇,、阿斯巴甜、,薄荷香精、麦芽糖糖浆粉、硬脂酸钙,13,ODT,上市产品,Takepron,O,D,Lansoprazole,ODT,，,Takeda,成分：兰索拉唑,(15,30mg),、碳酸镁、,甘露醇,、,L-HPC,、,HPC,、,HPMC,、滑石粉、,Eudragit L30D-55,、,Eudragit NE30D,、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、,吐温,80,、氧化铁红、,MCC,、,PVPP,、无水柠檬酸、阿斯巴甜、硬脂酸镁,14,ODT,技术与功能性辅料,-,甘露醇,Orasolv,Durasolv,Wowtab,Flash dose,Zydis,LYOC,15,甘露醇是,ODT,产品中应用最广泛的辅料,:,亲水性较低,:,崩解过程水分直接作用于崩解剂，不与崩解剂竞争水分,清淡的甜味，略有清凉感，片剂崩解后呈乳脂状口感,片剂于口腔内崩解后最终可完全溶解,化学稳定性好，无吸湿性,作为多功能性辅料，可满足多种,ODT,工艺过程的要求,ODT,技术与功能性辅料,-,甘露醇,16,甘露醇的吸湿稳定性,17,甘露醇的感官特性,在,37,时将,150g,产品加入,50ml,水中，测定温度的瞬间降低值。,0,20,40,60,80,100,蔗糖,木糖醇,麦芽糖醇,山梨醇,甘露醇,山梨醇,木糖醇,麦芽糖醇,甘露醇,37,30,20,10,0,温度降低,(,),多元醇的甜度,凉爽效应,甜度（,%,）,18,不同规格甘露醇在水中的溶解速率,PEARLITOL,200 SD,5 s,喷雾干燥直压甘露醇,PEARLITOL,160 C,35 s,结晶甘露醇,PEARLITOL,400 DC,100 s,熔融制粒直压甘露醇,(5 g powder of 100 to 200 m in 150 g water at 20),19,甘露醇溶解过程的特点,起始阶段（,0,时间），甘露醇润湿性差（接触角,90,）,，溶解速度较慢,溶解过程开始后，甘露醇润湿性增强（,3.5,s,后,接触角,=,7,1,）,，溶解速度变快,不与崩解剂竞争水份，同时能快速溶于少量水中,甘露醇溶解过程粘度低，有利于水,份,快速渗透至片芯,20,水份向片芯渗透的影响因素,V,:,液体向多孔固体内渗透的速率,r,:,固体微孔的半径,(m),:,液体的表面张力,(mN/m),:,液体,/,固体接触角,(),K,:,微孔的形状因子,:,液体粘度,(mPa.s),2 r,cos,V,2,=,K ,WASHBURN,方程：,21,口崩片的吸湿崩解,-,芯吸效应测试,1ml water, 20,Digidrop GBX Goniometer,22,口崩片的吸湿崩解,-,芯吸效应测试,*/ WP (ml),0.0 sec,0.5 sec,1.5 sec,3.5 sec,甘露醇片剂,88 / -,85 / 0,78 / 0.1,71 / 0.2,甘露醇,+,PVPP,片剂,87 / -,75 / 0.1,57 / 0.3,31 / 0.4,甘露醇,+,SSG,片剂,95 / -,88 / 0,82 / 0.1,71 / 0.1,甘露醇,+,交联羧甲基纤维素,钠片剂,94 / -,84 / 0,74 / 0,57 / 0.2,*,=,润湿角；,WP,=,水分渗透至片芯的量,23,直接压片工艺,ODT,的崩解机理,1,2,3,1 : to ease the liquid penetration,2 : to target the super disintegrant,3 : to not hamper the liquid penetration,直压辅料,(,非吸水性,),直压辅料,(,吸水性,),崩解剂,(,吸水性,),润滑剂,(,疏水性,),24,甘露醇在,ODT,技术中的应用,PEARLITOL,110 C, 160 C,结晶甘露醇,PEARLITOL,25 C, 50 C, 160 C,结晶甘露醇,PEARLITOL,100 SD, 200 SD,喷雾干燥直压甘露醇颗粒,冻干工艺,ODT(LYOC,),直接压片工艺,ODT,湿法制粒或模制法工艺,ODT,25,甘露醇在,ODT,技术中的应用,PEARLITOL,300 DC, 400 DC,500 DC,熔融制粒直压甘露醇颗粒,PEARLITOL,FLASH,甘露醇淀粉复合物颗粒,含有掩味颗粒的直压工艺,ODT,无需超级崩解剂的直压工艺,ODT,对湿度敏感的,ODT,处方,26,采用不同直压辅料和超级崩解剂的,ODT,空白处方,直压辅料,超级崩解剂*,润滑剂（硬脂酸镁）,磷酸氢钙二水合物,3%,0.5%,喷雾干燥直压乳糖,3%,0.6%,PEARLITOL,300DC,直压甘露醇,3%,1.5%,微晶纤维素,3%,0.7%,直压山梨醇,3%,0.7%,部分预胶化淀粉,3%,0.1%,*各直压辅料的片剂处方中分别加入,交联聚维酮,，,羧甲基淀粉钠,GLYCOLYS,和,交联羧甲基纤维素钠,作为超级崩解剂。,27,ODT,体外崩解时间测定结果（,EP,方法）,直压辅料,体外崩解时间,(,秒,)/,片剂脆碎度,(,%,),磷酸氢钙二水合物,13 / 1.62,19 / 1.6,13 / 0.9,喷雾干燥直压乳糖,49 / 1.42,53 / 1.52,70 / 0.8,PEARLITOL,300DC,直压甘露醇,53 / 1.1,47 / 1.94,42 / 0.92,微晶纤维素,29 / 0.05,25 / 0.05,31 / 0.21,直压山梨醇,148 / 1.52,345 / 0.7,402 /0.63,部分预胶化淀粉,822 / 1.7,1061 / 0.7,1060 / 1.55,3%,交联聚维酮,3%,羧甲基淀粉钠,3%,交联羧甲基纤维素钠,28,ODT,口腔内崩解时间及感官评价,直压辅料,口腔内崩解时间,(,秒,),感官评价,磷酸氢钙二水合物,30,61,43,石灰味,喷雾干燥直压乳糖,31,55,58,牛奶味,PEARLITOL,300DC,直压甘露醇,51,74,77,清淡的甜味、清凉感、口感滑润,微晶纤维素,93,79,66,粗糙口感,直压山梨醇,100,125,129,味甜、清凉感、硬度,部分预胶化淀粉,300,300,300,淀粉味,3%,交联,聚维酮,3%,羧甲基淀粉钠,3%,交联羧甲基纤维素钠,29,ODT,体外及口腔内崩解时间测定结果对比,30,不同,直压辅料制备口崩片的结果分析,PVPP,GLYCOLYS,Croscarmellose Sodium,31,Pearlitol,FLASH,甘露醇淀粉复合物,Nice mouthfeel,sweeteners,Rapid disintegration,Superdisintegrant,Robustness,Highly compressible filler,PEARLITOL,FLASH,32,Pearlitol,FLASH,甘露醇淀粉复合物,Co-processed,mannitol,Starch,Direct,Compression,33,Pearlitol,FLASH,粉体特性,Bulk density (g/ml),0.52,Tapped density (g/ml),0.62,Haussner ratio,1.19,Angle of repose (),43,Ability to settle (ml),16,Flowability (s),5.5,Loss on drying (%),1.10,Indicative values; Hosokawa and Pharmacopoeia funnel test.,34,Pearlitol,FLASH,粉体特性,Particle size,D,10,(m),80,Mean diameter (m),200,D,90,(m),300,Indicative values; Beckman Coulter Laser Particle size analyser.,35,Pearlitol,FLASH,片剂润湿性及吸水性研究,36,Pearlitol,FLASH,在,ODT,处方中的应用,*,In vivo disintegration time was measured by a panel of 8 people.,37,Pearlitol,FLASH,用于杜仲提取物,ODT,处方,组份,% (,重量,),包衣掩味杜仲提取物微丸*,19.50,PEARLITOL,FLASH,，甘露醇淀粉复合物,70.25,CEOLUS,KG 1000,微晶纤维素,7.80,草莓香精,0.50,三氯蔗糖,0.15,CAB-O-SIL M5P,微粉硅胶,0.30,硬脂酸镁,1.50,片重,= 450 mg,* EUDRAGIT,EPO,掩味包衣的含有杜仲提取物的微丸,(,聚合物,EUDRAGIT,EPO,包衣增重,15%,),丸芯材料,: Celphere,TM,CP-102,微晶纤维素丸芯,杜仲提取物含量,: 12.8g/100g,微丸,38,片剂性质及结果评价,:,-,口感良好，无苦味和沙砾感,-,无需加入超级崩解剂即可快速崩解,-,片剂机械强度好，脆碎度低,-,直接压片工艺，易于放大生产,片重,(mg),450.0,直径,(mm),12.08,厚度,(mm),3.25,硬度,(N),38,脆碎度,(%),0.5,口腔内崩解时间,(s),48,Pearlitol,FLASH,用于杜仲提取物,ODT,处方,39,Pearlitol,FLASH,用于杜仲提取物,ODT,处方,杜仲提取物掩味微丸,杜仲提取物,ODT,片剂,40,STARLAC,淀粉乳糖复合物,由优化的专利工艺进行生产,喷雾制粒工艺形成下述组成的,复合物颗粒,- 15%,特白玉米淀粉,*,- 85%,一水乳糖,15%,玉米淀粉作为崩解剂优化崩解性能,* 非转基因玉米淀粉,41,STARLAC,淀粉乳糖复合物,STARLAC,颗粒结构,:,淀粉颗粒,-,一水乳糖晶体,无定形乳糖,淀粉颗粒紧密包裹/嵌合在乳糖中,优异的崩解特性,低脆碎性,-,一水乳糖使颗粒具有很低的,吸湿性,42,STARLAC,淀粉乳糖复合物,-,快速崩解,-,无需加入超级崩解剂,+,3%,羧甲基淀粉钠,未加崩解剂的,StarLac,片剂,+,3%,交联羧甲基纤维素钠,+,3%,交联聚维酮,43,乙酰半胱氨酸,ODT,处方,组份,% (,重量,),STARLAC,79.63,乙酰半胱氨酸,*,16.67,橙香精,2.00,阿斯巴甜,0.60,AK,糖,0.60,硬脂酸镁,0.50,片重,= 1200 mg,*,Acetylcysteine 400 Goodrich,44,乙酰半胱氨酸,ODT,处方,片剂性质及结果评价,:,-,令人愉悦的乳脂状口感,-,无需加入超级崩解剂即可快速崩解,-,片剂可压性良好,-,直接压片工艺,片重,(mg),1200,直径,(mm),16.00,厚度,(mm),4.73,硬度,(N),49.4,口腔内崩解时间,(s),20,45,对乙酰氨基酚,ODT,处方,组份,% (,重量,),STARLAC,46.70,对乙酰氨基酚（微囊化）,50.00,橙香精,1.50,无水柠檬酸,1.00,阿斯巴甜,0.30,硬脂酸镁,0.50,片重,= 1000 mg,46,对乙酰氨基酚,ODT,处方,片剂性质,:,片重,(mg),1000.0,直径,(mm),18.00,厚度,(mm),3.32,硬度,(N),28,口腔内崩解时间,(s),40,47,ODT,崩解测定方法,-,INSTRON,物性测试仪,通过直径,5mm,金属探头向干燥的片面施加,3N,压力,向片剂与金属圈间的环隙加入,2ml,水，测定,200s,内探头受力情况,向片面施加,3N,压力,加入,2ml,水,48,ODT,体外崩解测定,Disintegration (3),Relaxation (2),Swelling (1),49,ODT,体内与体外崩解时间测定的相关性,50,ODT,体内与体外崩解时间测定的相关性,51,ODT,体内与体外崩解时间测定的相关性,52,ODT,体内与体外崩解时间测定的相关性,53,Thank you!,54,