新药人体耐受性试验须注意事项

BioTell Consulting Co., Ltd,*,12,BioTell Consulting Co., Ltd,*,*,BioTell Consulting Co., Ltd,*,*,BioTell Consulting Co., Ltd,*,*,BioTell Consulting Co., Ltd,*,*,BioTell Consulting Co., Ltd,*,*,BioTell Consulting Co., Ltd,*,*,BioTell Consulting Co., Ltd,*,*,BioTell Consulting Co., Ltd,*,*,BioTell Consulting Co., Ltd,*,*,BioTell Consulting Co., Ltd,*,*,BioTell Consulting Co., Ltd,*,*,*,BioTell Consulting Co., Ltd,*,BioTell Consulting Co., Ltd,*,浅谈新药,人体耐受性试验,须关注的事项,新药临床试验的分期,新药临床试验是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程；,早期小规模研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的后续研究；,新药临床试验分为,4,个阶段，即,、,、,、,期临床试验；,各期临床试验的目的和试验设计是不相同的。,期临床试验,设计与实施,研究的内容,人体耐受性试验,(tolerance trial),人体药代动力学试验,(pharmacokinetics trial),人体耐受性试验研究目的,首次观察人体对新药的耐受程度；,不良反应的发生情况,剂量与不良反应发生的关系,实验室指标异常与剂量间的关系,得到人体能够耐受新药的剂量范围；,为人体药代动力学和,期临床试验提供参考的给药剂量范围。,关注人体耐受性试验研究的意义,期临床试验是,新,药早期研发的重要阶段，而人体耐受性试验,是新药,期临床试验,在人体内的初试，因此密切,关注人体耐受性试验中各环节的设计与实施，可以尽早的发现药物的特点，尽可能降低受试者的风险，获取,新,药风险和受益比的信息和资料。,注意,!,耐受性试验中须关注的事项,如何选择受试者,参照指导原则来建立,入选和排除标准；,男女各半,?,男科和妇科用药特殊处理。,健康受试者,（,1,）,国外多选择男性作为受试者，原因可能如下：,女性为弱势，有自身生理特点，从伦理学方面考虑不宜纳入；,女性在临床试验实际实施过程较容易受到心理暗示，在知情同意书中所告知的的不良反应，有可能在女性患者中较易出现；,如果试验疗程超过,4,周，难以避开女性月经周期，则女性作为受试者也不适宜参加。,健康受试者,（,2,）,农民或民工,偏僻的山区找农民、或在民工当中选择受试者，这些人群也是弱势人群，选择他们进行人体耐受性试验是否有违赫尔辛基原则,?,其代表性又如何,?,健康受试者,（,3,）,当毒性较大应选择符合药物治疗指征的患者作为对象；,耐受性在正常人与患者间差异较大时宜选择符合药物治疗指征患者；,烧伤患者,某些高血压、心律失常、精神科的患者,在正常人试验的基础上实施,?,病人受试者,按照法规试验的最低受试者例数要求,20-30,例；,试验例数往往是预先难以确定的，仅满足法规要求是不够的，应根据临床试验实际情况进行调整。一个严谨而周密的试验结束时的最终例数往往超过,30,例。,人体耐受性试验的受试者例数,（,1,）,原则是在尽可能少的受试者中尽快的发现不良反应出现的剂量；,从最小剂量到最大剂量之间设若干（,3-7,）组，低剂量组可用,2-4,例，随着剂量的增加，则受试者数量可逐渐递增，接近治疗量时，每组可增至,6-8,人。,人体耐受性试验的受试者例数,（,2,）,伦理问题和药厂负担,耐受性试验中须关注的事项,起始剂量如何确定,有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量,1/2,作为起始剂量；,有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量,1/4,作为起始剂量；,同类药临床治疗量的,1/10,。,首先参考临床应用资料,改良,Blach well,法,(,考虑安全性,),：,两种动物急毒试验,LD50,的,1/600,两种动物长毒的有毒量的,1/60,以其中最低者为起始剂量，是目前常用的方案,Dollry,法,(,考虑有效性）：,最敏感动物最小有效量的,1/50-1/100,改良,Fibonacci,法,(,起始量较大，用于抗癌药,),：,小鼠急毒,LD10,的,1/100,或大动物最低毒性剂量的,1/40-1/30,变化幅度太大，难取合适的值,由动物试验结果估算起始剂量,NOAEL(no observed adverse effect level),：,相关动物研究得到的无明显不良反应最高剂量,换算系数：,依据体表面积标准化,(mg/m2),在不同种属间的比例,HED (human equivalent dose),：,成人等效剂量的,1/10,MRSD(maximum recommended starting dose),：,临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量,SF(safety factor),根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称为安全系数。,将,NOAEL,乘以标准系数等于,HED,，再根据科学判断,从最合适动物得到的,HED,除以,SF,得出,MRSD,FDA,推荐的药物安全起始剂量估计,确定起始剂量应注意的问题,（,1,）,注意选择相关的适应症参考,最合适的动物种属不一定是最敏感动物，而是与评价人类危险度最相关的。,?,确定起始剂量应注意的问题,（,2,）,注意体重、体表面积与药物剂量间关系,单次给药量可在一天之内分次给予,?,耐受性试验中须关注的事项,最大耐受剂量的估计,同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量；,动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的,1/10,；,动物长期毒性试验中最大耐受量的,1/5-1/2,；,最大剂量范围内应包括预期的有效剂量；,最大给药剂量的估计,不宜从假想的,II,期临床试验拟用的给药剂量来反推耐受性试验设计的最大给药剂量,也应注意选择相关的适应症参考,估计最大给药剂量须关注的问题,耐受性试验中须关注的事项,终止试验标准的可操作性,！,在剂量递增过程中出现了下列不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。,剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作学习，生活等）,半数受试者（如,3/6,4/8,）,出现轻度不良反应,抗癌药半数（如,3/6,4/8,）出现较重的不良反应,在达到最大剂量时，虽无不良反应，亦应终止试验。,终止试验标准,不良反应程度的判断标准,（,1,）,不良反应的程度可按下列标准划分,轻度不良反应：,略有不适，可耐受，不影响日常活动，不必处理。如恶心，思睡,中度不良反应：,有不适，较难耐受，影响日常活动，需对应处理。如呕吐，哮喘,重度不良反应：,严重不适，难耐受，应停药并进行及时处理或抢救。,不良反应程度的判断标准,（,2,）,也可参照,预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则,：,四级分级标准,试验有,1/2,受试者发生分级标准中的,2,级或,2,级以上不良反应则为终止试验标准。,不良反应程度的判断标准,（,3,）,细胞毒类抗肿瘤药：,多采用,WHO,急性或亚急性毒性分级标准,剂量限制性毒性,-,DLT,：,按,WHO,的分级标准：受试者接受治疗后出现与药物有关的达到一定程度的毒性反应,细胞毒类药物试验：,有,1/3,受试者发生,DLT,此剂量的前一剂量视为最大耐受剂量（,MTD,）,生命指征、临床症状体征及不良事件应处于监护状态下，观察,24,48,小时。,个别药物可观察,2,5,天，应根据药物代谢的规律制定详细的观察时点，出现不良反应者应追踪随访，直到恢复。,试验前和服药,24,、,72,小时临床和实验室指标。必要时，,7,10,天对某些指标进行复查。,观察时间的界定,耐受性试验中须关注的事项,剂量递增的考虑,剂量递增的基本原则,递增系数过小，会增加不必要的试验例数；递增系数过大，会增加受试者的危险性,。,安全性大的药物剂量递增幅度大，有的可成倍增量；安全性小的药物剂量递增幅度应小些。,递增的原则：初期递增幅度可较大，后期则渐小。,决定剂量递增的相关因素,（,1,）,起始剂量,剂量毒性曲线的陡峭程度,起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离。（体重差异控制在,10%,以内）,决定剂量递增的相关因素,（,2,）,如果有药代动力学资料,:,药代动力学变异性,药代动力学的非线性特征,决定剂量递增的相关因素,（,3,）,毒性较大的如细胞毒药物宜改良,Fibonacci,法，即组间距由大逐渐缩小。,(1),费氏递增法,(,改良,Fibonacci,法,):,特点：开始递增快，以后按,+1/3,递增。,即,+100%,，,+67%,，,+50%,，,+30%+35%,，,以后均按,+1/3,递增,(2),定比递增法,特点：,+1/1,危险，,+1/3,太慢，,+1/2,也少用,试验递增方案（爬坡试验）,费氏递增的剂量绝对值递增示意图,费氏递增的剂量递增比例示意图,剂量递增的步骤和顺序,每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。,从起始剂量开始试验，剂量逐步向上递增。,一般每一剂量水平,6,8,例，双盲随机分配其中,1,2,例使用安慰剂。使用盲法及安慰剂对照有利于判断不良事件是否与药物有关，避免受知情同意书所列不良反应或风险的影响。,一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，才可继续下一个较高剂量的试验。,耐受性试验中须关注的事项,对耐受和药代试验的先后顺序的看法,耐受和药代试验的先后顺序,?,先进行耐受性试验,后进行药动学试验,健康受试者通常的研究顺序,耐受和药代试验的先后顺序,有的人体耐受性试验与药代动力学试验可同步进行。,有的人体耐受性,-,药代动力学试验还可与初步药效观察同步进行。,在不增加受试者风险和痛苦的前提下，可进行一些无创性药效检查。如细胞毒类抗肿瘤药物。,病人作为受试者,?,剂量依赖关系：,应着重注意不良反应程度与剂量的关系。如有明显剂量依赖关系，说明该反应确为新药所引起，应予重视。,一旦发现重要不良反应或检验明显异常，更应及时进行剂量相关性分析。,反应的时间关系：,应重视不良反应发生时间，是渐次加重还是自行缓解。并用自身前后对比进行分析。,耐受性试验结果分析应,关注的事项,