新生儿真菌感染(程秀永)

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,新生儿真菌感染,郑州大学第三附属医院 河南省妇幼保健院,河南省新生儿重症救护中心,程秀永,2020/11/3,1,流行病学,一项6家NICU调查显示：出生体重3 d的新生儿中发病率约为1.2，极低体重儿约3.1，在超低体重儿约5.5，总病死率为22.9，而未发生真菌感染的新生儿病死率为4.7,2020/11/3,2,病原菌,念珠菌属，,最常见，尤以白色念珠菌为主。近年来，非白色念珠菌如近平滑念珠菌的感染呈上升趋势,曲霉菌属，,仅次于念珠菌的常见病原菌，寄生于人体指甲板、趾间及口咽等部位，可通过皮损或呼吸道侵入人体,隐球菌属，,多存在于鸽粪和腐烂的水果中。感染者多为严重免疫缺陷患者，尤其T细胞功能缺陷(如人类免疫缺陷病毒),组织细胞质菌，,为最主要的真性致病菌，仅存在于鸟类粪便及土壤中，孢子经呼吸道吸入机体引起感染。,2020/11/3,3,酵母菌种的变化进展,菌名 85-92年 () 96-2002年(%),白念珠菌 80-90 43-75,热带念珠菌 10-13 10-15,近平滑念珠菌 1-6 14-21,光滑念珠菌 3-4 12-24,克柔念珠菌 1 5-27,葡萄芽念珠菌 1 2-5,新型隐球菌 1 1-5,2020/11/3,4,57309株酵母菌中前10位的菌株,菌名 株数 ,白念珠菌 38833 67.8,光滑念珠菌 5611 9.8,热带念珠菌 2990 5.2,近平滑念珠菌 2628 4.6,念珠菌属2583 4.5,克柔念珠菌1206 2.1,其它念珠菌1158 2.0,新型隐球菌 688 1.2,季也蒙念珠菌 365 0.6,葡萄牙念珠菌 274 0.5,徐英春，王澎，陈民钧。中国抗感染化疗杂志 2003，3：187-190,2020/11/3,5,临床真菌病原体感染的变迁特点,念珠菌感染为主，但呈下降趋势,白念珠菌为主，呈下降趋势,非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升,曲霉感染的比例逐年上升，已成为重要的致死真菌,隐球菌感染比例上升,同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染,产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株，并有增加的趋势,重症病例日益增多,2020/11/3,6,李秋平等报道，18例机械通气新生儿合 并深部真菌感染(均为尸检证实)，其中早产儿16例。尸检结果显示，曲霉菌8例、白色念珠菌6例、毛霉菌4例,说明曲霉菌感染毒力大于白色念珠菌，在死亡病例组中所占比例大于念珠菌。,2020/11/3,7,高危因素-1,新生儿深部真菌感染最重要的一个高危因素是以前有过真菌感染灶的出现,大约10%的早产儿在生后第1周将会患念珠菌感染，胃肠道是念珠菌移生定植的第一场所,2020/11/3,8,高危因素-2,1998一2005年间收住saniAnna医院所有体重1509的新生儿，通过每周的监测培养确定有真菌定植患者201例：深部真菌感染51例,相关因素有：低体重、胎龄小、使用三代头孢菌素、气管插管、住院时间、细菌感染、留置中心静脉导管、气管插管、胃管以及具有3个多部位真菌定植等因素,logistic回归分析结果:,留置中心静脉导管和有多部位真菌定植,为继发深部真菌感染的高危因素,2020/11/3,9,高危因素-3,Frezza 等回顾分析了1994-2001年住NICU,所有体重1.25kg患儿,233机械通气治疗的患儿中20 例发生肺部念珠菌病,结果提示,机械通气持续时间、羊膜早破,是发生肺部念珠菌病的高危因素。,2020/11/3,10,高危因素-4,sailnan 等进行了更严密的研究、系统地评估了新生儿念珠菌感染的高危因素结果提示:,胎龄32周;,曾有过念珠菌；,移生(特别是胃肠道移生);,应用中心静脉导管;,曾使用静脉,营养和脂肪乳剂;,5分钟APgar评分7d;,休克或凝血功能障碍等。,2020/11/3,11,2020/11/3,12,2020/11/3,13,念珠菌血症的高危因素,血管内插管,和,使用广谱抗生素,是最重要的高危因素,念珠菌血症的发病率(%),2020/11/3,14,高危因素-5,早产儿,机械通气l周以上,应用2种以上广谱抗生素,应用中心静脉导管,使用激素,2020/11/3,15,诊 断,拟诊,：宿主高危因素+临床特征或宿主高危因素+微生物标准；,临床诊断,：宿主高危因素+临床特征+微生物,标准或拟诊+治疗效果；,确诊,：组织病理学检查发现真菌孢子或菌丝或者血液、脑脊液、胸腔液等无菌性体液中真菌培养阳性(金标准)，而非无菌部位分离出真菌则需要和污染及真菌定植进行鉴别,。,2020/11/3,16,深部真菌感染的特点,临床表现的复杂性、多样性,两高：高发病率和高死亡率,两低：低临床诊断率和低实验室诊断率,一快：病情发展快,2020/11/3,17,深部真菌感染的临床表现,应用广谱抗菌素后体温反而升高,体温高而血白分正常或轻度升高，,血小板急速下降,出血：气道出血、上消化道出血、尿道出血、病灶出血,胃肠功能衰竭：,腹胀、肠蠕动消失、应激性溃疡大出血,不能解释的肝功能损害,不能解释的神志改变,2020/11/3,18,新生儿深部真菌感染的临床特点,无有特异性，临床与细菌感染无法鉴别,低体温、喂养不耐受、呼吸困难及频繁,呼吸暂停、心动过缓、血压低、腹胀及无明显原因的病情迅速恶化等都要考虑到真菌感染的可能,2020/11/3,19,实验室诊断的相关问题,-1,-体液培养,深部真菌感染的金标准：血、尿、脑脊液或其他清洁部位的真菌分离标本结合临床表现,血培养证据可靠但阳性率不高，特别对于早产儿,影响因素：血标本量，lmL血检测出微生物的概率是65%或更低，低浓度和低比例的重复试验降低了培养基生长的概率,单纯痰培养的念珠菌阳性意义不大，如镜检发现大量念珠菌的菌丝，说明念珠菌处于致病状态，结合临床症状则具有诊断意义,因尿道内有真菌寄居，尿检阳性时要结合临床资料,组织中发现真菌可明确诊断,2020/11/3,20,实验室诊断的相关问题,-2,-,真菌特有成分和代谢产物的检测,有助于早期诊断。优点：诊断迅速、能定量、采样和分析程序简便,1、,血清半乳甘露聚糖：,是真菌细胞壁上的多聚抗原，,曲霉菌感染早期即可检测到。对曲霉菌肺炎诊断敏,感度达85.7，特异度达95.73,2、,血清l,3一BD葡聚糖：,存在于念珠菌和曲霉菌等细胞壁中, 可通过监测含量变化，提示疗效，不受内毒素或抗生素的影响。敏感度约90，特异度100。但需注意血液透析及使用血浆制品的患者血清l,3一B.D葡聚糖含量可以增高,2020/11/3,21,实验室诊断的相关问题,-2,-,分子生物学方法,聚合酶链反应结合特异性探针检测真菌特异性DNA序列：感染早期诊断的一种敏感且特异的检测方法,与真菌培养的方法比较更加敏感和快捷，培养酵母样真菌需4872 h，丝状真菌需7一14 d，难以满足早期诊断的需要,2020/11/3,22,治 疗,预防治疗,：同种异型骨髓干细胞移植等（无任何表现）,经验治疗,：有高危因素，无临床典型表现，无具体指征,（对非常有可能发生真菌感染的患者先发制人）,早期治疗,：抗生素治疗无效的发热、抗生素使用中出现,肺部新的病灶等,目标治疗,：具有病原学依据后选用敏感药物,综合治疗,：支,持治疗和免疫治疗，同时积极治疗原发病。如,侵袭性曲霉菌感染需手术祛除曲霉菌病灶等。,2020/11/3,23,抗真菌感染防治策略,抗真菌感染防治策略,2020/11/3,24,治 疗-,预防性治疗,适应证,：,新生儿重症监护病房住院时间长；,机械通气1周；,长期应用抗生素；,极低出生体重儿,效果：,Kaufman等在前瞻性双盲对照研究中，对日龄5 d，出生体质量1000 g者氟康唑预防治疗感染率从60降至22,推荐剂量3 mg/kgd，3次周(每隔2周减少1次)，疗程6周,2020/11/3,25,治 疗-,经验性治疗,Benj等提出在出现以下情况时应怀疑存在真,菌感染:,所有孕周25周的患儿，不管是否存在血小板减少症,25一27周的患儿，早期应用过三代头抱菌素或碳青酶烯类7d，甚至不伴血小板减少症,伴有无法解释的血小板减少症，而与孕周无关。,2020/11/3,26,治 疗-,早期,治疗,对于临床诊断患者,新生儿首选氟康唑:剂量5-10mg/kgd，治疗5 d后如临床症状不改善，可以考虑换用其他抗真菌药物,疗程依据患儿病情转归而定,2020/11/3,27,区别“ 早期经验性治疗”和“ 预防”,预防,：,患者无感染症状和体征，可能有发生SFI的高危因素；因担心SFI的发生而给予抗真菌药物的行为,早期经验性治疗,：,患者已有感染的症状和体征，同时具备高危因素，实验室真菌检查可有定植或感染证据（医生可能做血培养，也可能没做），但医生是在血培养结果出来之前就进行了抗真菌治疗。这个行为就定义为早期经验性治疗,2020/11/3,28,早期经验性治疗的概念,对有高危因素的患者,根据其临床症状和体征,高度怀疑为真菌感染的,在未获得血培养结果之前,即开始进行抗真菌治疗,2020/11/3,29,2020/11/3,30,早期经验性抗真菌治疗极大改善患者预后,4.Garey KW et al. Clin Infect Dis 2006;43:25-31.,一项在4个医学中心进行的队列研究结果(n=230),死亡率(%),自首次血培养阳性开始计时,P0.0009,2020/11/3,31,治 疗-,目标,治疗,-,作用于真菌细胞膜的抗真菌药物,多烯类：,两性霉素B,抗菌谱,：念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌、毛霉菌,成人或年长儿童深部真菌感染的首选治疗药,物；但其不良反应较多，尤其是具有肾脏毒,性，因此限制了其在新生儿中的使用,特点,：,半衰期为14.8小时，药物半衰期与新生儿胎,龄有关，胎龄越小，半衰期越长,血清脂蛋白结合率95，不易透过血脑屏障,2020/11/3,32,治 疗-,目标,治疗,-,作用于真菌细胞膜的抗真菌药物,剂量,（美国新生儿药物治疗手册）：,首剂0.250.5mgkg，在26小时内静脉滴注,维持量0.51mgkg静脉滴注，每间隔2448小时用药一次，疗程4周左右。,注意事项：,全身性真菌感染必须静脉滴注，药物先经注射用水溶解后，再稀释于葡萄糖溶液内缓慢滴入，浓度不超过0.050.1mgmL,因其水溶液pH值较低或含过多电解质时可发生凝集而使溶液变混浊，故该药不宜用生理盐水溶液稀释,药物需新鲜配制，不宜过夜，静滴时必须避光。,2020/11/3,33,治 疗-,目标,治疗,-,作用于真菌细胞膜的抗真菌药物,脂质体剂型的两性霉素B,两性霉素B脂质体包裹剂：是用脂质体将两性霉素B,包裹而成。毒性比传统两性霉素B低986；,两性霉素B脂质体复合物(ABLC)，是将脂质与两性霉,素B交织而成；,两性霉素B胶体分散剂(ABCD)，将硫酸胆固醇与等量,两性霉素B混合包裹，肾毒性低,国内目前使用为安浮特克，新生儿剂量:,第1天0.5mgkg,第2天1.Omgkg,第3天2.0mgkg,第4天2.04.0mgkg,5天后一日2.O4.0mgkg,每天静脉滴注时间68小时。,2020/11/3,34,治 疗-,目标,治疗,-,作用于真菌细胞膜的抗真菌药物,唑类:,咪唑类(酮康唑),三唑类(氟康唑、伊曲康唑),特点：与两性霉素B相比毒性较低，大多数真菌对这类药物均敏感。,应用：酮康唑是咪唑类中惟一可用于深部真菌感染的药物，但酮康唑起效慢、生物利用度不稳定限制了其在重症真菌感染中的应用,三唑类药物能够替代酮康唑所有的适应证，因此酮康唑在临床已较少应用。,2020/11/3,35,治 疗-,目标,治疗,-,作用于真菌细胞膜的抗真菌药物,氟康唑,特点,：,1、抗菌谱较广：对白色、热带、近平滑念珠菌最好、对隐球菌很好,对光滑念珠菌剂量依赖、对克柔耐药,对曲菌无效,2、能较好地渗入全身体液，是目前唑类药物中惟一能渗入脑脊液者,3、半衰期长：30 180小时左右，每日用药一次,4、口服、静脉用药，效价相同,为预防和治疗敏感念珠菌感染的一线用药,2020/11/3,36,治 疗-,目标,治疗,-,作用于真菌细胞膜的抗真菌药物,剂量（美国新生儿药物治疗手册）：,首剂：12mgkg，后改为每次6mgkg，口服或静脉滴注，,静脉滴注需30分钟左右,对于在NICU中高风险VLBW预防用量为3mgkg,该药在早产儿血浆半衰期较长，故用药间隔时间随胎龄而异：,足月儿：,出生7天以内，隔日1次，7天以上，一日1次；,胎龄3036周：,出生14天以内，隔日1次，14天以上，一日1次；,胎龄29周：,出生14天以内，隔2日1次，14天以上，隔日1次。,2020/11/3,37,高剂量氟康唑疗效更佳,百分比(%),(n=30),(n=30),Wolfgang G et al. J Infect 1993;26:133-146,20%,2020/11/3,38,Pappas PG et al. Clin Infect Dis.2004 Jan 15;38(2):161-189.,IDSA推荐氟康唑治疗念珠菌感染的疗程,2020/11/3,39,治 疗-,目标,治疗,-,作用于真菌细胞膜的抗真菌药物,伊曲康唑：,适用于治疗芽生菌病、组织胞浆菌病及不能耐受两性霉素B或经两性霉素B治疗无效的曲霉病,特点：服用方便、见效快、复发率低、不良反应轻, 尿液和CSF中均无伊曲康唑原形药，故不宜用于治疗尿路感染和中枢神经系统感染,剂量：口服伊曲康唑一日5mgkg，疗程34周,2020/11/3,40,治 疗-,目标,治疗,-,作用于真菌细胞膜的抗真菌药物,伏立康唑,Pfaller MA et al J Clin Microbiol. 2003;41:1440-1446.,白色念珠菌(,n=916,),光滑念珠菌(,n=235,),近平滑念珠菌(,n=198,),热带念珠菌(,n=150,),克柔念珠菌(,n=43,),葡萄牙念珠菌(,n=24,),99%,93%,100%,100%,100%,100%,2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料显示,伏立康唑浓度,1g/mL,时抑制的菌株数百分比(,%),0,20,40,60,80,100,2020/11/3,41,治 疗-,目标,治疗,-,作用于真菌细胞壁的抗真菌药物,卡泊芬净：,具有广谱抗真菌活性，对耐氟康唑念珠菌、曲霉菌,和孢子菌等真菌均有较好活性,优势,毒性小,半衰期长：每日给药,药物相互作用少,可用于肝、肾功能不全患者,缺点,只能静脉给药,尿路和中枢神经系统药物浓度低,在新生儿应用,：,个案报道接受卡泊芬净治疗取得了一定疗效，但,用于新生儿的临床疗效和安全性需进一步研究,Odio等报道，念珠菌败血症的9例早产儿和1例新生儿均不耐受两性霉素B初始治疗，接受卡泊芬净1 mgkg治疗后，患儿真菌感染均得到缓解，37天内血培养转为阴性，没有出现临床和实验室异常,2020/11/3,42,治 疗-,目标,治疗,-,抑制真菌核酸生物合成的药物啶,5一氟胞嘧,易产生耐药性，单独应用时尤为显著,主要与两性霉素B联合用于治疗念珠菌、隐球菌和少数曲霉菌所致感染,90以原形随尿液排泄，但对肾脏几乎无直接毒性。,推荐剂量为每6小时一次，每次1 2.537.5mgkg。,2020/11/3,43,抗真菌药物活性比较,2020/11/3,44,目前常用的抗真菌治疗药物比较,药 物 主 要 特 点 主 要 缺 点,广谱抗真菌（念、曲、隐、组）,两性,霉素,B,治疗金标准 患者难以耐受,及脂质体,氟康唑,对白念、隐球菌强,曲霉菌属无效,部分念珠菌耐药,伊曲康唑,相对广谱但作用较,弱、不良反应明显、不宜长期应用,伏立康唑,对曲霉菌属和非白念强 视觉异常（,30,）,抑制真菌细胞膜,P450,介导的麦角甾醇合成，均有交叉耐药的可能性。,卡泊芬净,对曲霉菌属强，用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病,对,隐球菌无效,抑制真菌细胞壁,1,、,3-D,葡聚糖合成,广谱抗真菌（念、曲、隐、组）,氟康唑,对白念、隐球菌强,曲霉菌属无效,部分念珠菌耐药,伊曲康唑,相对广谱但作用较,弱、不良反应明显、不宜长期应用,2020/11/3,45,IFIs的药物治疗对比,John R. Wingard, IDSA, 2005,2020/11/3,46,中枢神经系统真菌感染的治疗,两性霉素B:,渗入CSF浓度是血浆的40，鞘内注射时必须和地塞米松或氢化可的松琥珀酸钠联合应用以减少不良反应。,氟康唑:,渗入CSF浓度则为血浆的90,5一氟胞嘧啶:,通过血脑屏障，在脑膜炎患者的CSF中浓度可以达到血浆浓度的50100,策略,：倡联合用药：两性霉素B与氟康唑或5一氟,胞嘧啶联用，CSF检查结果转阴后用氟康,唑维持，效果较好，不良反应相对较轻,2020/11/3,47,谢谢！,2020/11/3,48,