依折麦布调脂治疗新策略

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,依折麦布调脂治疗新策略,内容,2,CHD,伴,DM,患者调脂治疗新策略,1,CHD,伴,DM,患者应重视调脂治疗,3,CHD,伴,DM,患者调脂治疗的瓶颈,CHD,伴,DM,患者心血管事件绝对风险最高,1,1. Robinson JG, et al. Am J Cardiol 2006;98(10):1405-1408.,DM,患者脂质三联征：小而密,LDL,比例高,2,2.,Drexel H, et al. Diabetes Care 2005;28;106-114.,3.,尹士男,等,.,中国药物应用与监测,2008;5(4):1-4.,2,型糖尿病患者,80%,伴有血脂异常,，,其,低密度脂蛋白胆固醇,(LDL-C),与非糖尿病人群差异不大。但甘油,三酯,(TG),升高，高密度脂蛋白胆固醇,(,HDL-C),降低，,LDL-C,亚,型,小,而密,LDL,比例,增高，形成所谓脂质三联症，也称之为致动脉粥样硬化蛋白谱,3,升高或正常；,LDL-C,亚型小而密,LDL,比例增高,LDL-C,升高,甘油三酯,(TG),降低,HDL-C,小而密,LDL,是重度冠心病更强的决定因素,4,与轻度冠心病患者比较，重度冠心病患者小而密,LDL-C,增高明显，而大的,LDL-C,两者无明显差别。,多因素回归分析显示：小而密,LDL-C,水平升高与重度冠心病明显相关,(Odds:1.022, 95%CI: 1.005-1.039, P=0.0092),4. Shinji Koba et al. J Atheroscler Thromb 2008;15:250-260.,未接受治疗患者的,LDL-C,水平,CHD,合并,DM,人群为高危,/,极高危人群,国内外各大指南设立严格的,LDL-C,目标值,2007,2011,2013,2014,国际,IAS,指南,7,70mg/dl,(1.81mmol/L),美国,NLA,指南,8,70mg/dl,(1.81mmol/L),中国血脂指南,5,80,mg/dl,(2.07mmol/L),欧洲血脂指南,6,70mg/dl,(1.81mmol/L),5.,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会,等,.,中华心血管病杂志,2007; 35(5): 390-419.,6. Reiner , et al. European Heart Journal 2011; 32: 17691818.,7. Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society Panel members. J Clin Lipidol 2014; 8(1):29-60.,8. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: 473488.,内容,2,CHD,伴,DM,患者调脂治疗新策略,1,CHD,伴,DM,患者应重视调脂治疗,3,CHD,伴,DM,患者调脂治疗的瓶颈,CHD,合并,DM,患者的血脂控制现状不容乐观,DYSIS,研究糖尿病亚组分析结果显示,9,：,将近,40%,的,CHD,合并,DM,患者经过治疗，,LDL-C,仍未达标（,LDL-C,目标值：）,9. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: 473488.,注：,LDL-C,：低密度脂蛋白胆固醇；,HDL-C,：高密度脂蛋白胆固醇；,TG,：甘油三酯,中国血脂达标率评估：,DYSIS-China,研究,10,研究目的,评估在真实世界中，中国使用降脂药物治疗的患者持续血脂异常的发生率,研究方法,多中心、横断面、非干预性研究，共纳入,25317,名已接受了至少,3,个月降脂药物（,LLD,）治疗的门诊患者（年龄,45,岁）,中国血脂领域的实效研究之一,研究人员来自大内科、心内科、神经内科、内分泌科、老年科；,122,个中心参与；,25317,例患者入选研究,。,10. Zhao SP, et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469.,患者分布情况,东北地区,18.0%,西北地区,15.5%,西南地区,16.0%,中南地区,16.1%,东部地区,16.8%,北部地区,17.6%,10. Zhao SP, et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469,DYSIS-China,研究提示：,调脂治疗后，仍有近,4,成患者未达标,将近,40%,的患者经过治疗，,LDL-C,仍未达标,10,患者危险程度越高，达标率越低,10,LDL-C,目标值,2.07 mmol/L,80 mg/dL,2.59 mmol/L,100 mg/dL,3.37 mmol/L,130 mg/dL,160 mg/dL,* LDL-C,目标值参照,2007,版中国血脂指南进行。,超过,60%,的冠心病合并糖尿病的患者经过治疗，,LDL-C,仍未达标,10,DYSIS-China研究提示：冠心病合并糖尿病患者达标率仅为39.7%,糖尿病,冠心病,糖尿病但非冠心病,冠心病但非糖尿病,冠心病合并糖尿病,* LDL-C,目标值参照,2007,版中国血脂指南进行。,10. Zhao SP, et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469,如何帮助CHD伴DM患者LDL-C达标？,8. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: 473488.,11. Weng, T-C et al. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2010; 35, 139-151.,他汀单药治疗的局限性：只有少数高强度他汀能达到LDL-C50%降幅,A,：阿托伐他汀；,F,：氟伐他汀；,L,：洛伐他汀；,P,：普伐他汀；,S,：辛伐他汀；,R,：瑞舒伐他汀,一项,Meta,分析结果显示,11,：,只有少数高强度他汀单药治疗，如阿托伐他汀,80mg,和瑞舒伐他汀,20-40mg,，才能达到,LDL-C,超过,50%,的降幅,注：基于,2014,年,NLA,指南，高强度他汀包括：阿托伐他汀,40-80mg,，瑞舒伐他汀,20-40mg,8,他汀单药治疗的局限性：他汀单药治疗LDL-C降幅有限,他汀“,6,规则”决定他汀单药治疗,LDL-C,降幅有限,12,12. Stein E, et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16,.,8,倍剂量进一步降低约,18%,的,LDL-C,他汀单药治疗存在的问题：FDA指出他汀治疗增加新发糖尿病的风险,13.,他汀类药物的不良事件包括“有报道显示会升高血糖和糖化血红蛋白,(HbA,1c,),”,他汀单药治疗存在的问题：SFDA指出他汀治疗增加新发糖尿病的风险,14. .,他汀单药治疗的局限性：大剂量他汀单药治疗增加新发糖尿病的风险,一项纳入,5,项临床研究，,32,752,名患者平均年随访的荟萃分析结果显示,15,：,大剂量他汀治疗增加,12%,糖尿病发生风险,15. Preiss D, et al. JAMA 2011;305(24):2556-2564.,糖尿病发生率,心血管疾病发生率,例数,/,总人数,(%),强化,剂量,中等剂量,大剂量他汀单药治疗显著增加不良事件,16.,Silva M, et al. Clin Ther 2007;29:253-260.,药物相关不良事件,OR,95% CI,Z,P,OR,和,95% CI,任何不良事件,1.437,1.329-1.553,9.131,0.001,任何需停用他汀的不良事件,1.282,1.182-1.390,6.008,0.001,肝功能试验异常,(,AST/ALT3ULN),4.484,3.265-6.159,9.268,0.001,肌酸激酶,10ULN,9.972,1.276-77.919,2.192,0.028,横纹肌溶解症,1.661,0.604-4.570,0.983,0.326,总计,1.413,1.337-1.493,12.287,0.001,大剂量治疗更佳,中等剂量治疗更佳,0.1,0.5,1.0,2.0,5.0,10.0,0.2,一项荟萃分析显示,16,：,大剂量他汀单药,治疗不良事件发生风险高于中等剂量治疗,内容,2,CHD,伴,DM,患者调脂治疗新策略,1,CHD,伴,DM,患者应重视调脂治疗,3,CHD,伴,DM,患者调脂治疗的瓶颈,体内胆固醇的两大来源：,肝脏合成和肠道吸收,17,饮食,胆固醇,粪胆汁酸和中性固醇类,吸收,(,约,50%),肝脏,合成,小肠,肝外组织,胆汁胆固醇,17. Infirmary R, et al. Eur Heart J Supplements 2001; 3 (Suppl E): E2E5.,18,.,中国老年学学会心脑血管病专业委员会,等,.,中华内科杂志,2011;50(11):985-989.,1000 mg,饮食胆固醇,胆汁中的胆固醇,肠腔中的胆固醇,胆汁酸,胆固醇微团,胆固醇转运蛋白,(NPC1L1),胆固醇,酯化胆固醇,肠粘膜细胞内,乳糜微粒,300700 mg,肠道内胆固醇的吸收过程NPC1L1参与细胞内胆固醇转运,肠内胆固醇吸收过程中，,NPC1L1,参与细胞内胆固醇转运,19,17. Infirmary R, et al. Eur Heart J Supplements 2001; 3 (Suppl E): E2E5.,19.,Davis JP, et al. Genomics 2000;65:137145.,糖尿病患者肠道NPC1L1表达增加胆固醇吸收增加,肠道内胆固醇转运系统,20,ABCG5/ABCG8,蛋白将胆固醇从细胞内排泄至肠腔,NPC1L1,蛋白从肠腔摄入胆固醇向细胞内转运,临床对照试验提示,21,，糖尿病患者中,ABCG5/ABCG8,表达明显降低，,NPC1L1,表达明显升高,20. Sudhop T, et al. Pharmacol Ther 2005; 105(3):333-41.,21.,Lally S, et al.,Diabetologia 2006; 49(5):1008-16.,高胆固醇吸收的人群给予他汀单药无额外的心血管获益,4S,研究亚组分析结果显示,22,：,高胆固醇吸收的冠心病患者心血管事件发生风险并没有减低,22. Miettinen TA, et al. BMJ 1998;316:112730.,胆固醇吸收比例,4,分位,I,148,胆甾烷醇,(10,2,mmol/mol,胆固醇,),N=868,胆固醇水平,(mmol/l),LDL-C,水平,(mmol/l),HDL-C,水平,(mmol/l),辛伐他丁,6.45,安慰剂,(n=106),(n=111),4.50,1.18,6.67,4.71,1.15,辛伐他丁,6.64,安慰剂,(n=106),(n=111),4.70,1.19,6.62,4.70,1.19,辛伐他丁,6.60,安慰剂,(n=113),(n=104),4.68,1.25,6.51,4.58,1.21,辛伐他丁,6.60,安慰剂,(n=110),(n=107),4.68,1.32,6.65,4.71,1.33,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（,NPC1L1,）,依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的,54%,导致,:,减少肠内胆固醇向肝脏输送,减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除,不影响胆酸、,TG,和脂溶性维生素的吸收,照片提供者,Harry R. Davis, PhD.,同位素标记的依折麦布,局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,依折麦布,是强效肠道胆固醇吸收抑制剂,23,23. Sudhop T, et al. Circulation 2002;106:19431948.,依折麦布与他汀机制互补，强效降低,LDL-C,依折麦布与他汀机制互补，,分别抑制胆固醇的吸收与合成,18,18,.,中国老年学学会心脑血管病专业委员会,等,.,中华内科杂志,2011;50(11):985-989.,他汀,依折麦布,依折麦布与他汀联合治疗，可以获得他汀,3,次剂量翻倍的降脂疗效,12,依折麦布与他汀联合治疗，LDL-C降幅相当于他汀3次剂量翻倍,12. Stein E, et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16,.,依折麦布单药或与他汀联合,明显降低糖尿病患者的,LDL-C,和,sdLDL,24. Winkler K et al. Atherosclerosis 2012; 220(1):189-93.,一项多中心、随机、开放性研究提示,24,：,依折麦布单药或与辛伐他汀联合均可明显降低糖尿病患者的,LDL-C,和,sdLDL,IN-CROSS,研究,25,依折麦布,/,辛伐他汀,10/20mg VS,瑞舒伐他汀,10mg,一项,多中心，随机，双盲，平行组研究,患者：,618,名心血管高危患者且他汀单药治疗未达标的高胆固醇血症患者,(2.59mmol/L LDL-C 4.14mmol/L),，,其中,173,名,2,型糖尿病患者,研究设计,主要研究终点：,6,周后,LDL-C,自基线变化的百分比,25.,Farnier M, et al. Int J Clin Pract. 2009;63(4):547-559.,S,普通剂量的他汀治疗,较大剂量的他汀治疗,依折麦布,/,辛伐他汀,10/20mg,治疗,瑞舒伐他汀,10mg,治疗,6,周筛选期,6,周治疗期,筛选期后仍未达标的患者随机分组,依折麦布与他汀联合治疗， LDL-C降幅优于换用瑞舒伐他汀,IN-CROSS,研究结果显示,25,：,6,周后，换用依折麦布,/,辛伐他汀联合治疗的患者，,LDL-C,降幅显著优于换用瑞舒伐他汀的患者,依折麦布,/,辛伐他汀,10mg/20mg,(n=314),瑞舒伐他汀,10mg,(n=304),25.,Farnier M, et al. Int J Clin Pract. 2009;63(4):547-559.,-,1 %,IN-CROSS,研究事后分析结果显示,26,：,6,周后，换用依折麦布,/,辛伐他汀联合治疗的心血管高危的,2,型糖尿病患者，,LDL-C,降幅显著优于换用瑞舒伐他汀的患者,对于心血管高危的,2,型糖尿病患者，,依折麦布与他汀联合,LDL-C,降幅较瑞舒伐他汀更显著,26.,Vaverkova H, et al. Cardiovasc Ther. 2012;30:61-74.,-,1 %,IN-CROSS,研究事后分析结果显示,26,：,6,周后，换用依折麦布,/,辛伐他汀联合治疗的心血管高危的,2,型糖尿病患者，,LDL-C,达标率显著优于换用瑞舒伐他汀的患者,26.,Vaverkova H, et al. Cardiovasc Ther. 2012;30:61-74.,对于心血管高危的,2,型糖尿病患者，,依折麦布与他汀联合,LDL-C,达标率更高,荟萃分析显示：依折麦布联合他汀显著降低T2DM患者LDL-C,27.,Leiter LA, et al.,Diabetes Obes Metab 2011;13(7):615-628.,一项纳入,27,项随机、双盲、对照研究的汇总分析结果显示,27,：,对于,2,型糖尿病患者，接受依折麦布,/,他汀治疗的患者,LDL-C,达标率显著优于接受他汀单药治疗的患者,-,1 %,一项多中心、随机、双盲研究结果显示,28,：,与阿托伐他汀单药治疗相比，依折麦布,联,用辛伐他汀出现肝酶异常的患者比例更少,依折麦布与他汀联合治疗肝酶异常发生率更低,阿托伐他汀：,10/20/40/80mg,；依折麦布,+,辛伐他汀：,10/10, 10/20, 10/40, 10/80mg,ALT,：谷丙转氨酶；,AST,：谷草转氨酶；,ULN,：正常上限；,CK,：肌酸激酶,28,. Ballantyne CM, et al. Am Heart J 2005;149(3):464-473.,ALT3,x ULN,AST3,x ULN,ALT,和,/,或,AST3,x ULN,CK10,x ULN,CK10,x ULN,伴肌肉症状,总结,冠心病合并糖尿病患者5年内心血管事件绝对风险最高，但LDL-C达标率低,2型糖尿病患者小而密LDL-C比例增高，其与严重冠心病关系更加密切,NPC1L1是肠道内胆固醇吸收的重要转运蛋白，糖尿病患者中NPC1L1表达增加，胆固醇吸收增加,依折麦布/他汀的联合治疗，双重抑制的独特作用机制，有效降低LDL-C及小而密LDL-C，安全性良好，为冠心病合并糖尿病患者降脂达标治疗提供新途径,益适纯,(,依折麦布,),简明处方资料,【适应症,】,原发性高胆固醇血症,纯合子家族性高胆固醇血症,纯合子谷甾醇血症,【,用法用量,】,本品推荐剂量为每天一次，每次,10mg,，可单独服用、或与他汀类联合应用、或与非诺贝特联合应用。本品可在一天内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。,老年患者不需要调整剂量。年龄,10,岁的儿童及青少年不需要调整剂量。,轻度肝功能不全患者不需要调整剂量,；,肾功能,受损患者不,需调整剂量。,【不良反应】,在为期,112,周的临床研究中，患者每天单独（,n=2396,）或与他汀类,(n=11,308),或与非诺贝特,(n=185),联合应用本品,10mg,，研究结果表明：患者普遍对本品耐受性良好，不良反应轻微且呈一过性，其副作用的总体发生率与安慰剂相似，试验组由不良反应导致的试验终止率与安慰剂组相当。,【,禁忌】,对本品任,何,成份过敏者。,活动性肝病，或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者。,【,注意事项,】,本品与他汀类或非诺贝特联合应用时，请参考该他汀类及或非诺贝特药物的使用说明书。,【,孕妇及哺乳期妇女用药,】,动物实验表明，本品对妊娠，胚胎及胎儿发育、分娩及出生后新生儿发育均无直接或间接的不良反应。然而，孕妇仍应谨慎使用本品。,【,药物相互作用,】,临床前研究表明本品无诱导细胞色素,P450,药物代谢酶的作用。未发现本品与已知的可被细胞色素,P450,、,1A2,、,2D6,、,2C8,、,2C9,、,3A4,或转,N-,乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学相互作用。,【,生产企业,】,MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd.,【,进口药品注册证号,】,进口药品注册证号：,H20130837,葆至能, (,依折麦布,/,辛伐他汀,),简明处方资料,【适应症,】,原发性高胆固醇血症,纯合子家族性高胆固醇血症,【,用法用量,】,本品为每日一次，晚上服用，可空腹或与食物同时服用。一般推荐的起始剂量为每日,10/20mg,。,轻度肝功能不全患者不需要调整剂量,；,轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。然而，对于严重肾功能不全的患者,除非患者已经对,5mg,或更高剂量的辛伐他汀耐受，否则不应使用本品。老年患者不需要调整剂量,。,【不良反应】,在本品国外临床研究中，对大约,12,000,名使用,VYTORIN,（或与,VYTORIN,等效的依折麦布与辛伐他汀联合使用）的患者进行了安全性评价。患者普遍对本品耐受性良好,。,【,特殊人群用药,】,妊娠及哺乳期妇女：尚未证实对怀孕妇女的安全性，一旦确定怀孕应立即停止治疗。育龄妇女在不可能受孕的情况下才可使用本品，并告知可能造成的损害,。,儿童：用药的安全性和有效性尚未确定,。,老年：临床试验中，接受本品的患者中，有,792,名患者为,65,岁以上。本品对这些患者的有效性与安全性同年轻患者是相似的。,【,禁忌】,对本品活性成份或任一成份过敏的患者。,活动性肝病，或原因不明的血清转氨酶持续升高的患者。,本品禁用于妊娠和哺乳期妇女。,育龄妇女在不可能受孕的情况下才可以使用本品。,如果患者在服用本品期间怀孕，应立即停止使用本品，且应被告知本品对胎儿的潜在危害,。,【,药物相互作用,】,应避免本品与,CYP3A4,抑制剂，贝特类药物,(,非诺贝特除外,),合用。,依折,麦布与辛伐他汀联合使用，未发现有临床意义的药代动力学相互作用。未进行本品的特殊药代动力学药物相互作用研究。,【,生产企业,】,MSD Pharma (Singapore) PTE. LTD.,【,进口药品注册证号,】,VYTORIN 10/20mg: H20140517(5,片,/,盒,7,片,/,盒,),，,H20140518,（,10,片,/,盒）,汇报结束,谢谢大家,!,请各位批评指正,