沈阳药科大学药剂学缓释控释制剂

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,大纲要求,掌握：缓释、控释制剂释药原理和方法，缓释、控释制剂的设计原理，缓释、控释制剂体内、体外评价方法,熟悉,:,口服定时、定位释药系统概念与特点，各种靶向制剂,了解：口服定位、定时释药系统分类,2020/11/3,1,第一节 概 述,指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂,其中药物释放主要是一级速度过程,对于注射型制剂，药物释放可持续数天至数月,口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计,缓释制剂,2020/11/3,2,控释制剂,指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂,广义地讲,，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴,狭义的控释制剂,则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂,2020/11/3,3,缓释、控释制剂的特点,（,l,）对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数,（,2,）使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用,（,3,）可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效,2020/11/3,4,不适合制成缓控释制剂的药物,剂量很大（,lg,）,半衰期很短（,l,小时）、半衰期很长（,24,小时）,不能在小肠下端有效吸收的药物,溶解度极差的药物,(,效果不好）,虽然缓释、控释制剂有其优越性，但并不是所有药物都适合,2020/11/3,5,缓释、控释制剂有不利的一面,在临床应用中对剂量调节的灵活性降低,缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案,制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵,2020/11/3,6,一、缓释、控释制剂释药原理和方法,缓、控释制剂主要有,骨架型,和,贮库型,两种,药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂,药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂,两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有,溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用,2020/11/3,7,（一）溶出原理,通过减小药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用,具体方法有下列几种：,1,制成溶解度小的盐或酯,2,与高分子化合物生成难溶性盐,3,控制粒子大小,2020/11/3,8,（二）扩散原理,以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制,药物的释放以扩散为主的结构有以下几种,：,2020/11/3,9,1,水不溶性包衣膜,如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂其释放速度符合,Ficks,第一定律,：,式中，,dM,dt,释放速度；,A,面积；,D,扩散系数；,K,药物在膜与囊心之间的分配系数；,L,包衣层厚度；,C,膜内外药物的浓度差,若,A,、,L,、,D,、,K,与,C,保持恒定，则释放速度就是常数，系零级释放过程。若其中一个或多个参数改变，就是非零级过程,。,2020/11/3,10,2020/11/3,11,2,含水性孔道的包衣膜,乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材具有这种性质，其中甲基纤维素起致孔作用。其释放速率可用下式表示：,式中，各项参数的意义同前,与上式比较，少了,K,，这类药物制剂的释放接近零级过程,2020/11/3,12,2020/11/3,13,3,骨架型的药物扩散,假设方程右边除,t,外都保持恒定，则上式可简化为：,式中，,kH,常数，即药物的释放量与,t,1/2,成正比,药物的释放符合,Higuchi,方程,2020/11/3,14,膜控型缓释、控释制剂可获得,零级释药,，其释药速度可通过不同性质的聚合物膜加以控制,其,缺点,是贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多，因此，任何制备过程的差错或损伤都可使药物贮库破裂而导致毒副作用,2020/11/3,15,骨架型结构中药物的释放特点是不呈零级释放，药物首先接触介质，溶解，然后从骨架中扩散出来，显然，骨架中药物的溶出速度必须大于药物的扩散速度。,这一类制剂的优点是制备容易，可用于释放大分子量的药物。,2020/11/3,16,利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有下列几种,1,）包衣：,用阻滞材料包衣 ，包厚度不同的衣 膜，以延长作用,2,）制成微囊,3,）制成不溶性骨架片剂,：一水不溶性骨架材料，适合于水溶性药物,4,）增加粘度以减少扩散速度：,液体制剂,5,）制成植入剂：,如孕激素的植入剂,6,）制成乳剂 ：,水溶性药物制成乳剂具有缓释作用,2020/11/3,17,（三）溶蚀与扩散、溶出结合,如生物溶蚀型骨架系统、亲水凝胶骨架系统,不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程,此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制,第一种情况：,2020/11/3,18,过化学键将药物和聚合物直接结合制成的骨架型缓释制剂,药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来,此类系统载药量很高，而且释药速率较易控制,第二种情况：,2020/11/3,19,药物溶于聚合物中，聚合物为膨胀型的,首先水进入骨架，药物溶解，从膨胀的骨架中扩散出来,其释药速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分的大小,由于药物释放前，聚合物必须先膨胀，这种系统通常可减小突释效应,第三种情况：,采用膨胀型控释骨架,2020/11/3,20,（四）渗透压原理,利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越,2020/11/3,21,渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压,从小孔中流出的溶液与通过半透膜的水量相等,片芯中药物未被完全溶解，则释药速率按恒速进行，即以零级速率释放药物,；当片芯中药物逐渐低于饱和浓度，释药速率逐渐以抛物线式徐徐下降,2020/11/3,22,胃肠液中的离子不会渗透进入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与,pH,值无关，在胃中与在肠中的释药速率相等,此类系统一般有两种不同类型， 见图,17-2,此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用,2020/11/3,23,（五）离子交换作用,树脂,+,一药物,一,+ X,树脂,+,X,+,药物,树脂,一药物,+,+ Y,+,树脂,Y,+,+,药物,+,阳离子交换树脂与有机胺类药物的盐交换，或阴离子交换树脂与有机羧酸盐或磺酸盐交换，即成药树脂,干燥的药树脂制成胶囊剂或片剂供口服用，在胃肠液中，药物再被交换而释放于消化液中,药物从树脂中的扩散速度受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性的控制,2020/11/3,24,二、缓释、控释制剂的设计,（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素,1,理化因素,（,1,）剂量大小,一般认为,0.5,1,0g,的单剂量是口服制剂的最大剂量,随着制剂技术的发展，已有很多超过此限,有时可采用一次服用多片的方法降低每片含药量,2020/11/3,25,（,2,）,pKa,、,解离度和水溶性,由于大多数药物是弱酸或弱碱，而非解离型的药物容易通过脂质生物膜，因此了解药物的,pKa,和吸收环境之间的关系很重要,整个胃肠道中的,pH,值是变化的，所以必须了解,pH,对释放过程的影响,溶解度很小的药物（,0.01mg.ml-1,）本身具有内在的缓释作用,设计缓释制剂时，对药物溶解度要求的下限已有文献报道为,0.1mg.ml-1,2020/11/3,26,（,3,）,分配系数,药物口服后须穿过各种生物膜才有可能在机体的其它部位产生治疗作用,生物膜为脂质膜,药物的分配系数对其能否有效地透过膜起决定性的作用。,具有适宜分配系数的药物不仅能透过脂质膜，而且能进入血液循环中,2020/11/3,27,（,4,）稳定性,对于易被酸碱或酶水解的药物选用固体制剂为好,在胃中不稳定的药物，将制剂的释药推迟至到达小肠后进行比较有利,对在小肠中不稳定的药物，服用缓释制剂后，其生物利用度可能降低，这是因为较多的药物在小肠段释放，使降解药量增加所致,2020/11/3,28,2,生物因素,（,1,）生物半衰期,通常口服缓释制剂的目的是要在较长时间内使血药浓度维持在治疗的有效范围内，因此，药物必须以与其消除速度相同的速度进入血液循环,半衰期太长或太短都不适合制成缓释制剂,口服药物的在胃肠道中的吸收时间很难超过,812,小时,如果在结肠有吸收，则可能使药物释放时间增至,24,小时,2020/11/3,29,（,2,）吸收,制备缓释制剂的目的是对制剂的释药进行控制，以控制药物的吸收。因此，释药速度必须比吸收速度慢,对于缓释制剂，本身吸收速度常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂,如果药物在各个肠段的吸收速度不一样，制成缓释制剂则不利于药物的吸收,对于吸收部位在十二指肠和空肠上端的药物可以设计为胃漂浮制剂或胃粘附制剂，从而增加药物在胃中的滞留时间,2020/11/3,30,（,3,）代谢,在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。,大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具有饱和性，当药物缓慢地释放到这些部位，由于酶代谢过程没有达到饱和，使较多量的药物转换成代谢物,2020/11/3,31,（二）缓释、控释制剂的设计,1,药物的选择,缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物,半衰期小于,1,小时或大于,12,小时的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂,剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂,抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂,2020/11/3,32,2,设计要求,（,1,）生物利用度,缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂,80,120,的范围内,若药物吸收部位主要在胃与小肠，宜设计每,12,小时服一次，若药物在结肠也有一定的吸收，则可考虑每,24,小时服一次,在处方设计时选用合适的材料以保证生物利用度,2020/11/3,33,（,2,）峰浓度与谷浓度之比,缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂,根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每,12,小时服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可,24,小时服一次,若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。,2020/11/3,34,3,缓释、控释制剂的剂量计算,关于缓释、控释制剂的剂量，一般根据普通制剂的用法和剂量 （经验）,根据药物动力学方法进行计算，但涉及因素较多，计算结果仅供参考,2020/11/3,35,（,1,）仅含缓释或控释部分，无速释部分的剂量计算,1,）缓释或控释制剂零级释放,在稳态时，为了维持血药浓度稳定，要求体内消除的速度等于药物释放的速度,缓释或控释剂量,Dm,可用下式计算：,Dm =CVktd,例：茶碱,k=0.0834h,1,，,V=28.8L,，,C=10g,ml,，,td=12h,，,则,Dm,CVktd,1028,80,083412=288,（,mg,）,市售产品有,250mg,与,300mg,的产品,。,2020/11/3,36,2,）缓释制剂一级释放,：,在稳态时,Dmkr,l,=CVk,，故,Dm= CVk,kr,l,式中，,kr,l,为一级释放速度常数。,3,）近似计算：,D,m,=X,o,k t,d,，,X,o,为普通制剂剂量,D,m,= X,o,（,0,693/t,1/2,）,t,d,由于,t,1/2,不同，,t,d,不变，则,D,m,也不同。,2020/11/3,37,以,D,T,代表总剂量，,D,i,代表速释剂量，则,D,T,=D,i,+D,m,若缓释部分没有时滞，即缓释部分与速释部分同时释放，速释部分一般采用普通制剂的剂量,Xo,，此时加上缓释部分，则血药浓度势必过高，,因此要进行校正，设达峰时为,Tmax,，缓释部分为零级释放时，,DT=Di+Dm = Xo,CVkTmax + CVktd,（,2,）既有缓释或控释部分，又有速释部分的剂量计算,2020/11/3,38,4,缓释、控释制剂的辅料,辅料是调节药物释放速度的重要物质。制备缓释和控释制剂，需要使用适当辅料，使制剂中药物的释放速度和释放量达到设计要求,缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂控制药物的释放速度,阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等,2020/11/3,39,骨架型阻滞材料,溶蚀性骨架材料，常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程；,亲水性凝胶骨架材料，有甲基纤维素（,MC,）、羧甲基纤维素钠（,CMC,Na,）、羟丙甲纤维素（,HPMC,）、聚维酮（,PVP,）、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖（壳聚糖）等,不溶性骨架材料，有乙基纤维素（,EC,）、聚甲基丙烯酸酯（,Eu RS,，,Eu RL,）、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等,2020/11/3,40,包衣膜阻滞材料,不溶性高分子材料，如用作不溶性骨架材料的,EC,等,肠溶性高分子，如纤维醋法酯（,CAP,）、丙烯酸树脂,L,、,S,型、羟丙甲纤维素酞酸酯（,HPMCP,）和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（,HPMCAS,）等。主要利用其肠液中的溶解特性，在适当部位溶解,2020/11/3,41,增稠剂,增稠剂是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液粘度随浓度而增大,根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂,常用的有明胶、,PVP,、,CMC,、,PVA,、右旋糖酐等,2020/11/3,42,控释或缓释，就材料而言，有许多相同之处，但它们与药物的结合或混合的方式或制备工艺不同，可表现出不同的释药特性。,应根据不同给药途径，不同释药要求，选择适宜的阻滞材料和适宜的处方与工艺,2020/11/3,43,（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺,1,骨架型缓释、控释制剂,（,1,）骨架片的处方与工艺,1,）亲水性凝胶骨架片,羟丙甲纤维素（,HPMC,）、,甲基纤维素（,400cPas,，,4000cPas,）、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠,骨架材料,2020/11/3,44,羟丙甲纤维素,（,HPMC,）,其规格应在,4000cPas,以上，常用的,K4M,和,K15M,HPMC,遇水后形成凝胶，水溶性药物的释放取决于扩散速度，而水中溶解度小的药物，由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定,生物利用度高,调节,HPMC,在处方中的比例及,HPMC,的规格来调节释放速度,处方中药物含量高时，药物释放速度主要由凝胶层溶蚀所决定,直接压片或湿法制粒压片都可以,2020/11/3,45,例：阿米替林缓释片（,50mg,片）,【,处方,】,阿米替林,50mg,柠檬酸,10mg,HPMC,（,K4M,160mg,乳糖,180mg,硬脂酸镁,2mg,【,制备,】,将阿米替林与,HPMC,混匀，柠檬酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得,2020/11/3,46,2,）蜡质类骨架片,水不溶但可溶蚀的蜡质材料,巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等,骨架材料,通过孔道扩散与蚀解控制释放,释药机理,部分药物被不穿透水的蜡质包裹，可加入表面活性剂以促进其释放,通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或硬脂酸结合使用，调节熔点,2020/11/3,47,制备工艺,溶剂蒸发技术,熔融技术,药物与十六醇在温度,60,o,C,混合，团块用玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片剂释放性能稳定,2020/11/3,48,硝酸甘油,0.26g,硬脂酸,6.0g,十六醇,6.6g,聚维酮（,PVP,）,3.1g,硝酸甘油缓释片,【,处方,】,微晶纤维素,5.88g,微粉硅胶,0.54g,乳糖,4.98g,滑石粉,2.49g,硬脂酸镁,0.15g,共制,100,片,【,制法,】 ,将,PVP,溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加微粉硅胶混匀，加硬脂酸与十六醇，水浴加热到,60,o,C,，使熔,将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌,1,小时；将上述粘稠的混合物摊于盘中，室温放置,20,分钟，待成团块时，用,16,目筛制粒。,30oC,干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。本品,12,小时释放,76,。开始,1,小时释放,23,，以后释放接近零级,2020/11/3,49,3,）不溶性骨架片,聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素甲基丙烯酸,丙烯酸甲酯共聚物,骨架材料,此类骨架片药物释放后整体从粪便排出此类片剂,有时释放不完全，大量药物包含在骨架中，大剂量的药物也不宜制成此类骨架片，现应用不多,2020/11/3,50,不溶性骨架片,亲水凝胶骨架片,溶蚀性骨架片,2020/11/3,51,（,2,）缓释、控释颗粒（微囊）压制片,缓释颗粒压制片在胃中崩解后类似于胶囊剂，并具有缓释胶囊的优点，同时也保留片剂的长处,制备方法,第一种方法是将三种不同释放速度的颗粒混合压片：分别以明胶、醋酸乙烯、虫胶为粘合剂制颗粒,第二种方法是微囊压制片,将药物用阻滞剂微囊化，再压片,第三种方法是将药物制成小丸，然后再压成片子，最后包薄膜衣,2020/11/3,52,（,3,）胃内滞留片,它一般可在胃内滞留达,5,6,小时,此类片剂由药物和一种或多种亲水胶体及其它辅料制成，又称胃内漂浮片,实际上是一种不崩解的亲水性凝胶骨架片,为提高滞留能力，加入疏水性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类,指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物吸收，有利于提高药物生物利用度的片剂,2020/11/3,53,例：呋喃唑酮胃漂浮片,【,处方,】,呋喃唑酮,100g,（主药）,十六烷醇,70g,（骨架材料，低密度）,HPMC 43g,（骨架材料）,丙烯酸树脂,40g,（骨架材料，减速）,十二烷基硫酸钠 适量（增加亲水性）,硬脂酸镁 适量（润滑剂）,【,制备,】,将药物和辅料充分混合后用,2,HPMC,水溶液制软材，过,18,目筛制粒，于,40,干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片。每片含主药,100mg,。,2020/11/3,54,（,4,）生物粘附片,用生物粘附性的聚合物作为辅料制备片剂，这种片剂能粘附于生物粘膜，缓慢释放药物并由粘膜吸收以达到治疗目的,生物粘附性高分子聚合物,卡波普（,carbopol,）、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠等,特点：,加强药物与粘膜接触的紧密性及持续性，因而有利于药物的吸收,生物粘附片既可安全有效地用于局部治疗，也可用于全身,2020/11/3,55,（,5,）骨架型小丸,采用骨架型材料与药物混合，经用适当方法制成光滑圆整、硬度,适当、大小均一的小丸，即为骨架型小丸,另可加入一些其它成形辅料，如乳糖等,或调节释药速率的辅料有,PEG,类、表面活性剂等,可采用旋转滚动制丸法（泛丸法）、挤压,-,滚圆制丸法和离心,-,流化制丸法制备,喷雾冻凝法、喷雾干燥法和液中制丸法,制备工艺,2020/11/3,56,2,膜控型缓释、控释制剂,膜控型缓、控释制剂主要适用于水溶性药物，用适宜的包衣液，采用一定的工艺制成均一的包衣膜，达到缓释、控释目的,包衣液的组成,包衣材料、增塑剂和溶剂（或分散介质）组成,致孔剂、着色剂、抗粘剂和遮光剂,水分散体包衣材料,一类是乙基纤维素水分散体,另一类是聚丙烯酸树脂水分散体,2020/11/3,57,（,1,）,微孔膜包衣片,胃肠道中不溶解的聚合物,包衣材料,醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯,-,醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂 等,致孔剂,PEG,类,、,PVP,、,PVA,、,十二烷基硫酸钠、糖和盐等水溶性的物质,微孔膜包衣片中药物的释放过程,2020/11/3,58,（,2,）膜控释小片,膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约为,23mm,，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用,每粒胶囊可装入几片至,20,片不等,同一胶囊内的小片可包上不同缓释作用的包衣或不同厚度的包衣,此类制剂无论在体内外皆可获得恒定的释药速率，是一种较理想的口服控释剂型,其生产工艺也较控释小丸剂简便，质量也易于控制,2020/11/3,59,（,3,）肠溶膜控释片,药物片芯外包肠溶衣，再包上,含药的糖衣层而得,含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长了释药时间,2020/11/3,60,（,4,）膜控释小丸,由丸芯与控释薄膜衣两部分组成,丸芯含药物和稀释剂、粘合剂等辅料，所用辅料与片剂的辅料大致相同,包衣膜亦有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣,微孔膜包衣的阿司匹林缓释小丸的制备,以,40,目左右的蔗糖粒子为芯核,制成药芯小丸,干燥,含致孔剂,PEG6000,的,EC,的小丸,2020/11/3,61,3,渗透泵片,渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成,常用的半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素渗透压活性物质：调节药室内渗透压的作用，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物,推动剂能吸水膨胀，产生推动力，将药物层的药物推出释药小孔,除上述组成外，渗透泵片中还可加入助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等,2020/11/3,62,4,植入剂,皮下植入方式给药,生物利用度高,血药水平比较平稳且持续时间可长达数月甚至数年,皮下组织对外来异物的反应性较低 ，痛苦小,不足之处是 需要手术植入和取出,植入剂按其释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型,主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿痛、胰岛素、麻醉药拮抗剂等,2020/11/3,63,三、缓释、控释制剂体内、体外评价,（一）体外释放度试验,（二）体内生物利用度和生物等效性试验,（三）体内外相关性,2020/11/3,64,（一）体外释放度试验,中国药典,2000,年版规定缓释、控释制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度仪进行,1,释放度试验方法,释放介质,以去空气的新鲜水为最佳的释放溶剂,稀盐酸（,0.0010.1mol/L,）或,pH38,的磷酸盐缓冲液,对难溶性药物，在释放介质中加少量表面活性剂，以满足漏槽条件,介质的选择以能反应体内状况为原则,2020/11/3,65,2,取样点的设计,除肠溶制剂外，体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到,90,以上,做出释药全过程的累积释放率,-,时间的,释药速率曲线图,从图上至少选出三个时间点,一般：,0.52h 30%,中间点,50%,最后取样点,75%,2020/11/3,66,（二）体内生物利用度和生物等效性试验,生物利用度是指剂型中的药物吸收进入人体血液循环的速度和程度,生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异,2020/11/3,67,中国药典,规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在,单次给药与多次给药两种条件下进行,单次给药,（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并确认受试制剂的缓释、控释药物动力学特征,多次给药,是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况,2020/11/3,68,（三）体内外相关性,体内外相关性反映整个体外释放曲线与整个血药浓度,-,时间曲线之间的关系,只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况,2020/11/3,69,点对点相关,体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关,将一个释放时间点（,t50,、,t100,）与一个药代动力学参数（如,AUC,、,Cmax,或,tmax,）之间单点相关，但它只说明部分相关,体内外相关性可归纳为,3,种,2020/11/3,70,中国药典,2000,年版,的指导原则中缓释、控释制剂体内外相关性系,指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性,2020/11/3,71,1,体内,-,体外相关性的建立,（,1,）体外累积释放率,-,时间的释放曲线,如果缓释、控释制剂的释放行为随外界条件变化而变化，就应该制备两种供试品（一种比原制剂释放更慢；另一种更快），研究影响其释放快慢的外界条件,并按体外释放度试验的最佳条件，得到体外累积释放率,-,时间的释放曲线,2020/11/3,72,（,2,）体内吸收率,-,时间的吸收曲线,根据单剂量交叉试验所得血药浓度,-,时间曲线的数据，对在体内吸收呈现,单室模型,的药物,可按以下,Wagner-Nelson,方程计算：,Fa=(Ct+kAUC0t)/(kAUC0)100,Fa,（）,:,体内任一时间药物的吸收率,Ctt,时间的血药浓度；,k,消除速度常数,双室模型,药物可用简化的,Loo-Rigelman,方程计算各时间点的吸收率,2020/11/3,73,2,体内,-,体外相关性检验,当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线回归方程,如果直线的相关系数大于临界相关系数（,P,0.01,），可确定体内外相关,2020/11/3,74,当血药浓度（或主药代谢物浓度）与临床治疗浓度（或有害浓度）之间的线性关系明确或可预计时，可用血药浓度测定法，否则可用药理效应法评价缓释、控释制剂的安全性与有效性,2020/11/3,75,第二节 口服定时和定位释药系统,一、口服定时释药系统,人体的许多生理功能和生理、生化指标呈现生物节律性的变化,定时治疗（择时治疗）,是根据疾病发作的时间规律及药物的特性来设计不同的给药时间和剂量方案，选用合适的剂型，从而降低药物的毒副作用，达到最佳疗效,口服定时释药系统或称择时释药系统,是根据人体的这些生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统，已成为药物新剂型研究开发的热点之一,2020/11/3,76,文献报道该系统的其它名称有脉冲释药、定时钟、闹钟和时控,-,突释系统等,按照制备技术的不同，可将口服脉冲制剂分为渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统和柱塞型定时释药胶囊等,2020/11/3,77,（一）,渗透泵定时释药系统,美国上市的产品,Covera-HS,治疗原发性高血压,晚上,10,点服药，凌晨,3,点开始释药，防止清晨多发的心血管意外事件,2020/11/3,78,（二）包衣脉冲系统,1.,膜包衣技术,（,1,）膜包衣定时爆释系统,是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间,（,2,）薄膜包衣片,可采用普通片薄膜包衣技术制成,如,Pozzi,等采用此法制备了硫酸沙丁胺醇定时释药系统,2020/11/3,79,2020/11/3,80,2,压制包衣技术,压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类,半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂,溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素,膨胀型脉冲压制包衣片选用的材料主要有高粘度的,HPMC,，羟乙基纤维素,2020/11/3,81,（三）柱塞型定时释药胶囊,2020/11/3,82,二、口服定位释药系统,指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型,目的：,改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统,治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效，减少剂量，降低全身性副作用,改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象,2020/11/3,83,根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统,胃定位释药系统：胃内滞留片 、胃粘附微球,小肠定位释药系统：包肠溶衣的释药系统,口服结肠定位释药系统 ：结肠的转运时间较长，而且酶的活性较低，因此药物的吸收增加，这种生理环境对结肠定位释药很有利，而且结肠定位释药可延迟药物吸收时间，对于受时间节律影响的疾病，如哮喘、高血压等有一定意义,2020/11/3,84,第三节 靶向制剂,靶向制剂又称靶向给药系统（,targeting drug system ,TDS,），是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统,将药物制成能到达靶区的靶向制剂，就可以提高药效，降低毒副作用，提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺应性,2020/11/3,85,靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用,成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素,2020/11/3,86,靶向制剂的分类,可以分为三级,第一级指到达特定的靶组织或靶器官,第二级指到达特定的细胞,第三级指到达细胞内的特定部位,从到达的部位分类,可分为以下三类,1,被动靶向制剂,2,主动靶向制剂,3,物理化学靶向制剂,从方法上分类,2020/11/3,87,