丙型肝炎防治指南

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,丙型肝炎防治指南,1,术语,2.1,流行病学,全球：,丙型肝炎呈全球性流行，不同性别、年龄、种族人群均对,HCV,易感。据世界卫生组织,(WHO),统计，全球,HCV,的感染率约为,2.8%,，约亿人感染,HCV,，每年因,HCV,感染导致的死亡病例约,35,万例,1,2,3,。,中国：,2006,年全国血清流行病学调查显示，我国,1,59,岁人群抗,-HCV,流行率为,0.43%,，在全球范围内属,HCV,低流行地区，由此推算，我国一般人群,HCV,感染者约,560,万，如加上高危人群和高发地区的,HCV,感染者，约,1 000,万例。,基因型：,HCV 1b,和,2a,基因型在我国较为常见，其中以,1b,型为主,(56.8%),，其次为,2,型,(24.1%),和,3,型,(9.1%),，未见基因,4,型和,5,型报告，,6,型相对较少,(6.3%),；混合基因型少见,(,约,2.1%),，多为基因,1,型混合,2,型。我国,HCV,感染者白细胞介素,(IL)-28B,基因型以,rsl2979860 CC,型为主,(84.1%),，而该基因型对聚乙二醇干扰素,(Peg IFN),抗病毒治疗应答较好,6,。,2.1,流行病学,传播途径：,(1),经输血和血制品、单采血浆还输血细胞传播。,(2),经破损的皮肤和黏膜传播。（最主要）,(3),性传播。,(4),母婴传播。抗,-HCV,阳性：危险性约,2%,；,HCV RNA,阳性：,4%,7%,；合并,HIV,感染：增至,20%,。,HCV,高载量可能增加传播的危险性。,预防,目前尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供使用。丙型肝炎的预防主要实行以下措施：,(1),严格筛选献血员,(2),预防经皮肤和黏膜传播,(3),预防性接触传播,(4),预防母婴传播,(5),对高危人群筛查,3,病原学,HCV,属于黄病毒科,(flaviviridae),肝炎病毒属,(hepacivirus genus),，其基因组为单股正链,RNA,，由约,9.610,3,个核苷酸组成。,HCV,基因组含有一个开放读框,(ORF),，编码,10,余种结构和非结构,(NS),蛋白,(NS2,、,NS3,、,NS4A,、,NS4B,、,NS5A,和,NS5B),，,NS3/4A,、,NS5A,和,NS5B,是目前直接抗病毒药物,(direct-acting antiviral agent, DAA),的主要靶位。,HCV,基因易变异，目前可至少分为,6,个基因型及多个亚型,7,。,HCV,基因型与,Peg IFN,联合利巴韦林,(RBV),方案,(PR),，以及,DAA,的治疗应答存在相关性。,因为,HCV,易变异，感染宿主后，经一定时期，,HCV,感染者体内同时存在的、由多种不同序列组成的、具有很高同源性的,HCV,变异株群体称为准种,(quasispecies),，具有某些特定位点变异的准种可能影响,DAA,治疗的敏感性，并可能和治疗失败有关,8,。,HCV,对一般化学消毒剂敏感，甲醛熏蒸等均可灭活,HCV,；,100 5 min,或,60 10 h,、高压蒸气等物理方法也可灭活,HCV,。,自然史,发病机制,损害的主要原因：是,HCV,感染后引起的免疫学应答，其中细胞毒性,T,淋巴细胞,(CTL),起重要作用,26,。,CTL,通过其表面的,T,淋巴细胞受体识别靶细胞的主要组织相容性抗原复合物,I,类分子和病毒多肽复合物，杀伤病毒感染的靶细胞，引起肝脏病变。,丙型肝炎慢性化机制还尚未阐明，考虑是宿主免疫、遗传易感性和病毒共同作用的结果。,体液免疫在保护和清除,HCV,中作用微弱。,5,实验室检查,HCV,血清学检测,抗体检测,:,抗,-HCV,检测,化学发光免疫分析法,(CIA),，或者酶免疫法,(EIA),。血清抗,-HCV,滴度越高，,HCV RNA,检出的可能性越大,33,34,。一些自身免疫性疾病患者可出现抗,-HCV,假阳性，血液透析和免疫功能缺陷或合并,HIV,感染者可出现抗,-HCV,假阴性，急性丙型肝炎患者可因为抗,-HCV,检测处于窗口期出现抗,-HCV,阴性。因此，,HCV RNA,检测有助于确诊这些患者是否存在,HCV,感染。,抗原检测,在缺乏,HCV RNA,检测条件时，可考虑进行,HCV,核心抗原的检测，用于慢性,HCV,感染者的实验室诊断,35,。,HCV RNA,、基因型和变异检测,HCV RNA,定量检测：,应当采用基于,PCR,扩增、灵敏度和精确度高并且线性范围广的方法，其检测结果采用,IU/mL,表示。,HCV RNA,定量检测适用于,HCV,现症感染的确认、抗病毒治疗前基线病毒载量分析，以及抗病毒治疗过程中及治疗结束后的应答评估。在应用,DAA,的治疗方案中，绝大多数患者在短期治疗后，,HCV RNA,迅速降低甚至低于检测下限。在这样的情况下，高灵敏度的,HCV RNA,检测试剂的临床预测价值,(,如预测治疗失败,),的重要性还需要进一步研究,37,。,HCV,基因分型,HCV,基因分型的方法有分子生物学和血清学两大类，前者包括,DNA,测序法、型特异性引物扩增法、基因芯片、探针杂交等，后者是合成,HCV,特异性多肽来检测其特异性的抗体，以区分基因型，但不能区分亚型。,HCV,基因分型应当在抗病毒治疗前进行。,在,PR,治疗基因,1,型、,2/3,型患者中，不同基因型患者,RBV,的用量不同，应答指导的治疗,(RGT),的调整策略也不一样,3,40,；在,DAA,治疗方案中，,HCV,基因型及亚型的检测是确定不同,DAAs,方案的基础，但随着泛基因型,DAA,及,DAAs,组合的应用，基因型对方案选择的作用有可能逐渐不那么重要,41,。,HCV,耐药相关基因检测,DAA,单药治疗容易导致耐药的发生，目前检测耐药相关基因突变的方法有,DNA,测序法，包括,PCR,产物直接测序法、新一代深度测序方法,39,42,，以及体外表型分析法，即测定抑制病毒复制所需的药物浓度，如,EC50,或,EC90,。,1a,型,HCV,感染患者如果在基线时存在,Q80K,耐药突变株，对,Simeprevir,联合,PR,治疗应答不佳,44,。因此，对于,1a,型,HCV,感染者采用上述联合治疗时建议在治疗前检测耐药突变是否存在,32,45,；但对于未采用,Simeprevir,联合,PR,治疗,1a,型,HCV,感染者，及其他基因型感染者，目前认为没有必要在抗病毒治疗前进行病毒的耐药检测，因为目前的研究结果显示，即使预存耐药株的存在也不会对,DAAs,治疗疗效有显著影响,46,。,宿主,IL-28B,基因分型,常用的,IL-28B,基因分型检测方法包括,DNA,直接测序、,TaqMan SNP,探针法等。,在含,Peg IFN,的治疗方案中宿主,IL-28B,基因的多态性与,SVR,相关，特别是在感染了基因,1,型或,4,型病毒的患者中更加明显，但在基因,2,和,3,型病毒感染者中的作用还存有争议,35,47,。,IL-28B,的,rs12979860,的,CC,基因型、,rs8099917,的,TT,基因型以及,rs12980275,的,AA,基因型与,HCV,感染的自发清除和干扰素治疗应答良好具有相关性,43,48,。,在,DAA,治疗方案中，宿主,IL-28B,基因的多态性对治疗应答反应没有预测价值。,6,肝纤维化的无创性诊断,目前常用的方法包括血清学和影像学两大类。血清学方法通常是指包括多种临床指标的模型。其中,APRI,和,FIB-4,简单易行，但敏感度和特异度不高,49,。,APRI,评分：,AST,和,PLT,比率指数,(APRI),，可用于肝硬化的评估,50,。成人中,APRI,评分,2,，预示患者已经发生肝硬化。,APRI,计算公式为,(AST/ULN)100/PLT(10,9,/L),，,ULN,为正常值上限,。,FIB-4,指数：,成人中,FIB-4,指数，预示患者已经发生显著肝纤维化。,FIB-4,(,年龄,AST)(PLT ALT,的平方根,),。,6,肝纤维化的无创性诊断,瞬时弹性成像,(transient elastography,，,TE),TE,作为一种较为成熟的无创检查，其优势为操作简便、重复性好，能够较准确地识别轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化；但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小及操作者的阅历等因素影响，其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积及脂肪变等多种因素影响。,瞬时弹性成像技术：测量时，患者仰卧，右手放在头后，暴露胸部肝右叶区的肋间隙。换能探头将紧贴肋间隙皮肤做检查。每名患者需测,10,个点，每点测定时间不到,1,秒，整个检查时间不到,2,分钟。仪器根据脉冲回声测出低频弹性回波在肝脏组织中的传导速度，通过计算可以得到组织的弹性数值，以千帕（,kPa,）表示。剪切波在组织中的传导速度越快，弹性数值越大，表明肝组织质地越硬。,肝硬度测定值,(LSM)14.6 kPa,诊断为肝硬化，,LSM9.3 kPa,可排除肝硬化；,LSM9.3 kPa,可诊断进展性肝纤维化，,LSM7.3 kPa,排除进展性肝纤维化；,LSM7.3 kPa,可诊断显著肝纤维化,51,。已有较多的研究报道,TE,和血清学标志物联合检测可以提高诊断准确性,49,。,6,肝纤维化的无创性诊断,其他方法：应用有限,推荐意见,1,：可以采用血清学和,/,或,TE,等无创诊断方法帮助判断是否存在肝硬化或纤维化。目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤维化。,(A1),推荐意见,2,：血清学和瞬时弹性成像等影像学无创指标联合应用，可以提高显著肝纤维化的诊断准确率。当两者结果不一致时，建议进行肝活组织检查明确诊断。,(A1),7,影像学诊断,目前常用的影像学诊断方法包括腹部超声,(US),检查、电子计算机断层成像,(CT),和核磁共振,(MRI,或,MR),等，主要目的是监测慢性丙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质，尤其是监测和诊断,HCC,。,8,病理学诊断,肝活组织检查病理学特征包括：肝窦内可见单个核细胞串珠样浸润；汇管区可见淋巴细胞聚集性浸润，甚至淋巴滤泡样结构形成；可见小胆管损伤，甚至小胆管结构破坏；可见肝细胞大小泡混合或大泡性脂肪变，区带分布不明显，基因,3,型、,1,型和,4,型较易见,53,54,。,急性丙型肝炎无肝纤维化，肝细胞脂肪变较轻或无，一般无界面炎,(,旧称碎屑样坏死,),。,慢性丙型肝炎：可见不同程度的汇管区周围界面炎，汇管区内较常见淋巴细胞聚集性浸润及淋巴滤泡形成，较易见小胆管损伤，往往存在不同程度的肝纤维化，包括汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成等。进一步发展，可出现小叶结构失常，肝细胞结节性再生，假小叶结构形成，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎症病变消退，组织学上肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的逆转,58,59,60,。,8,病理学诊断,8,病理学诊断,9,临床诊断,急性丙型肝炎的诊断,流行病学史,有明确的就诊前,6,个月以内的流行病学史，如输血史、应用血液制品史或明确的,HCV,暴露史。,临床表现,可有全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部痛苦等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疽。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。,实验室检查,ALT,可呈轻度和中度上升，也可在正常范围之内，有明确的,6,个月以内抗,-HCV,和,(,或,)HCV RNA,检测阳性结果的检测史。,HCV RNA,可在,ALT,恢复正常前转阴，但也有,ALT,恢复正常而,HCV RNA,持续阳性者。,有上述,1,2,3,或,2,3,者可诊断。,9,临床诊断,慢性丙型肝炎的诊断,诊断依据,HCV,感染超过,6,个月，或有,6,月以前的流行病学史，或发病日期不明。抗,-HCV,及,HCV RNA,阳性，肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。,病变程度判定,肝活检病理学诊断可以判定肝脏炎症分级和纤维化分期。,HCV,单独感染极少引起重型，,HCV,重叠,HIV,、,HBV,等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。,慢性丙型肝炎的肝外表现,肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致，包括类风湿性关节炎、眼口干燥综合征、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、,B,细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。,10,治疗目标,抗病毒治疗的目标是清除,HCV,，获得治愈，清除或减轻,HCV,相关肝损害，逆转肝纤维化，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌,(HCC),，提高患者的长期生存率与生活质量，预防,HCV,传播,65,。,其中进展期肝纤维化及肝硬化患者,HCV,的清除可降低肝硬化失代偿的发生率，可降低,HCC,的发生率但不能完全避免其发生，需长期监测,HCC,的发生情况；,失代偿期肝硬化患者,HCV,的清除有可能降低肝移植的需求，对该部分患者中长期生存率的影响需进一步研究；,肝移植患者移植前抗病毒治疗可改善移植前的肝功能及预防移植后再感染，移植后抗病毒治疗可提高生存率,32,。,11,抗病毒治疗的适应证,PR,治疗的适应证,在,DAA,上市之前，,PR,方案仍是我国现阶段,HCV,感染者接受抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型,HCV,现症感染，同时无治疗禁忌证的患者,43,。,该方案的治疗禁忌证包括绝对禁忌证和相对禁忌证,(,表,5,),。如患者具有绝对禁忌证，应考虑使用以,DAAs,为基础的方案。如患者具有相对禁忌证，而,DAAs,药物获取困难，则应充分考虑患者的年龄、对药物的耐受性、伴随的非,HCV,感染相关的其他疾病的严重程度、患者的治疗意愿及,HCV,相关肝病进展情况等综合因素，全面衡量后再考虑是否应用,PR,方案。,11,抗病毒治疗的适应证,DAAs,治疗的适应证：,DAAs,在多个国家已有多种药物获批上市，部分,DAAs,在我国尚处于临床试验阶段，但不久将获批应用于临床。,以,DAA,为基础的抗病毒方案包括,1,个,DAA,联合,PR,、,DAAs,联合,RBV,，以及不同,DAA,联合或复合制剂,32,。除了部分,DAAs,将失代偿肝硬化列为禁忌证外，目前的临床研究暂未有关于,DAAs,药物绝对禁忌证的报道，上述,DAAs,的三种方案基本可以涵盖所有类型的,HCV,现症感染者的治疗。,慎用：严重肾功能受损者、儿童。,这些含,DAAs,的方案尤其适用于,PR,治疗后复发或是对,PR,应答不佳的患者。初治患者也可考虑使用含,DAAs,的方案，以缩短疗程，提高耐受性和,SVR,率。,DAA,与不同药物联合后有的适用于所有基因型，有的仅适用于部分基因型。,治疗人群,所有,HCV RNA,阳性的患者，只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受抗病毒治疗。,优先治疗：,1.,具有重度肝纤维化或肝硬化的患者,68,69,70,71,72,，合并,HIV,73,、,HBV,感染,74,，同时存在其他肝病,(,如非酒精性脂肪性肝炎,),的患者,75,76,，实体器官移植指征的移植前,HCV,感染者，或器官移植后出现,HCV,复发的患者,77,78,，存在病情加重的高风险。,2.,有显著的,HCV,感染相关肝外表现的患者,(,包括,HCV,感染相关冷球蛋白血症及其导致的系统性血管炎,79,80,、,HCV,免疫复合物相关的肾炎,81,、非霍奇金,B,细胞淋巴瘤,82,、合并,2,型糖尿病的患者,83,84,、合并迟发性皮肤卟啉病,85,以及疲劳虚弱的患者,86,，发生了严重并发症。,3.,活动性静脉用药者,87,、有高危性行为者,88,、处于育龄期有妊娠意愿的女性,89,、血液透析患者,90,、服刑人员等,91,，以及进行暴露性操作的医务人员存在传播,HCV,感染高风险。,上述优先治疗人群，如果存在,IFN,和,RBV,的禁忌证或者不能耐受,IFN,和,RBV,的治疗，需要尽早获得,DAAs,治疗。,治疗人群,推荐意见,3,：所有,HCV RNA,阳性患者，只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受抗病毒治疗,(A1),。,推荐意见,4,：,PR,方案是我国现阶段,HCV,现症感染者抗病毒治疗的首先推荐方案，可应用于所有基因型,HCV,感染同时无治疗禁忌证的患者,(A1),。,推荐意见,5,：以,DAAs,为基础的抗病毒方案包括,DAA,联合,PR,、,DAAs,联合,RBV,，以及不同,DAAs,联合或复合制剂，三种方案可涵盖几乎所有类型的,HCV,感染者。即使医疗资源有限，也要在考虑患者意愿、病情及药物可及性的基础上，再决定优先接受抗病毒治疗的患者。,(A1),12,PR,治疗初治患者及监测,一旦确诊为慢性丙型肝炎且血液中检测到,HCV RNA,，即应进行规范的抗病毒治疗。治疗前应根据病毒载量、基因分型、肝纤维化分期，以及有无抗病毒治疗禁忌证等综合评估,94,。,目前，我国批准用于慢性丙型肝炎治疗的药物为,Peg IFN,、普通,IFN,和,RBV,95,。,Peg IFN-2a,给药剂量为,180 g,，每周,1,次皮下注射；按中国国家处方集,Peg IFN-2b,推荐剂量为,1. 5 g/kg,、每周,1,次皮下注射,96,。,国外临床试验结果显示，,PR,治疗,48,周，停药后,24,周,SVR,率,(54 %,56 %),明显高于普通,IFN,联合,RBV(44 %,47 %),97,。国外研究数据表明,HCV,基因,2,或,3,型接受,Peg IFN-2a,联合,RBV,或,Peg IFN-2b,联合,RBV,治疗,24,周，其,SVR,率为,76%,和,82%,；基因,3,型,SVR,率略低于基因,2,型,98,。,12,PR,治疗初治患者及监测,在,DAA,上市前，,Peg IFN,联合,RBV,仍然是我国目前慢性丙型肝炎主要的抗病毒治疗方案，其次是普通,IFN,与,RBV,联合疗法，均优于单用,IFN,。,国家十一五重大传染病专项丙型肝炎的临床研究结果表明，对于基因,1b,型或高病毒载量,(HCV RNA410,5,IU/mL),的初治患者，采用,Peg IFN-2a,联合,RBV,治疗,48,周，在治疗,12,周时,HCV RNA15 IU/mL,的患者，,90.8%,的患者可以获得,SVR,；若未达到,cEVR,者，,Peg IFN-2a,联合,RBV,治疗,72,周和,96,周，其,SVR,率差异无统计学意义,99,。,对基因,2/3,型患者治疗,24,周，,SVR,率为,90.0%,，基因,6,型患者,SVR,率为,100%,。因此，如无,RBV,的禁忌证，均应采用联合治疗。,12,PR,治疗初治患者及监测,治疗方案,在,Peg IFN,联合,RBV,治疗过程中，治疗前及治疗,4,、,12,、,24,周应采用高灵敏度实时定量,PCR,方法监测,HCV RNA,以评估病毒学应答来指导治疗。,基因,1,型或基因,6,型的治疗方案,(1),首先推荐使用,PR,治疗，基本疗程为,48,周。在治疗过程中应根据不同应答给予相应处理，见,图,2,35,94,100,。,(2),或在医师指导下使用,DAAs,治疗。,基因,1,型或基因,6,型的治疗方案,基因,2,型、,3,型治疗方案,(1)PR,治疗方案：这是,HCV,基因,2,型或,3,型的首先推荐方案。,RBV,给药剂量为,800 mg/d,；但若患者存在低应答的基线因素，如胰岛素抵抗、代谢综合征、重度肝纤维化或肝硬化、年龄较大，,RBV,则应根据体质量给药,35,94,100,。在接受,Peg IFN,联合,RBV,治疗过程中应根据不同应答给予相应处理，见,图,3,35,94,100,。,(2),或在医师指导下使用,DAAs,治疗。,基因,2,型、,3,型治疗方案,接受,IFN,联合,RBV,治疗过程中患者的随访和监测,治疗前监测,治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、自身抗体、血糖、尿常规、眼底，可检测,IL-28B,基因分型。,生物化学指标检测,治疗期间每个月检查,ALT,，治疗结束后,6,个月内每,2,月检测,1,次。即使患者,HCV,未能清除，也应定期复查,ALT,。,病毒学检查,在治疗过程中采用敏感、准确的,HCV RNA,检测方法监测疗效。在基线及治疗,4,、,12,、,24,、,48,周以及治疗结束后,24,周，检测血清,HCV RNA,水平有助于监测疗效并指导疗程的决策。,不良反应的监测,不良反应：严重乏力、抑郁、失眠、皮肤反应和呼吸困难等。,血液学的不良反应,:,中性粒细胞减少、贫血、血小板计数,(PLT),降低和淋巴细胞减少。,在开始治疗后的第,1,个月内应每周检查,1,次血常规，以后间隔,4,8,周检查,1,次直至,6,个月，然后每,3,个月检查,1,次，如遇血细胞明显减低者，可以增加血常规的检测频率。一过性外周血细胞减少中性粒细胞绝对计数,0.7510,9,/L,和,(,或,)PLT 5010,9,/L,，应降低,IFN,剂量；,1,2,周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。中性粒细胞绝对计数,0.510,9,/L,和,(,或,)PLT2510,9,/L,，则应暂停使用,IFN,。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子,(G-CSF),或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,(GM-CSF),治疗。,不良反应的监测,出现贫血,:,在患者无明显心血管疾病时，出现血红蛋白,100 g/L,且,85 g/L,，或在治疗期间的任意,4,周内血红蛋白下降,20 g/L,时,RBV,应减量至,600 mg/d(,早晨,200 mg,，晚上,400 mg),。不推荐恢复至最初的用药剂量。患者无明显心血管疾病时，血红蛋白下降至,85 g/L,以下，或在减量治疗,4,周后血红蛋白仍持续低于,120 g/L,，应该停用,RBV,。当恢复正常值后可重新开始使用,RBV 600 mg/d,，可根据临床实际情况进一步增加到,800 mg/d,，但不推荐恢复至最初的剂量。,所有患者在治疗过程中每,12,周、治疗结束后每,3,6,个月检测甲状腺功能；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者，治疗前应做心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应停药并密切防护，给予相应治疗,35,94,95,100,。,12,PR,治疗初治患者及监测,推荐意见,6,：抗病毒治疗前应根据病毒载量、基因分型、肝纤维化分期以及有无抗病毒治疗禁忌证等综合评估,(A1),。,推荐意见,7,：在接受,Peg IFN,联合,RBV,治疗过程中应根据治疗中病毒学应答情况进行个体化治疗。治疗前及治疗,4,、,12,、,24,周应采用高灵敏度方法监测,HCV RNA,水平，评估病毒学应答情况以指导治疗。,(B1),推荐意见,8,：无论何种基因型，如治疗,12,周,HCV RNA,下降幅度,2 log,，或,24,周仍可检测到，则考虑停药,(B1),。,推荐意见,9,：在治疗过程中应定期监测血液学、生物化学指标、,HCV RNA,水平，以及不良反应等,(B1),。,13,PR,经治未获得,SVR,患者,经过,PR,抗病毒治疗后仍有部分患者不能获得,SVR,，尤其是既往抗病毒治疗方案不规范，如单用普通,IFN,或,Peg IFN,；使用普通,IFN,联合,RBV,或使用,Peg IFN,联合,RBV,，但是普通,IFN,、,Peg IFN,和,(,或,)RBV,的剂量不够、疗程不足。,抗病毒治疗未获得,SVR,的患者可根据病毒应答情况分为以下两类：,(1),病毒学复发,(virological relapse),：治疗结束时,HCV RNA,未检测到，但是停药后,24,周内出现,HCV RNA,阳转。,(2),无应答,(null response),：治疗中从未出现过,HCV RNA,阴性，其中部分患者治疗,12,周,HCV RNA,下降,2 log IU/mL,。,复发患者的再次治疗,应该首先考虑,DAAs,治疗方案。,在,DAAs,不可及的情况下，既往单用普通,IFN,或,Peg IFN,治疗复发的患者，再次给予,Peg IFN-2a,联合,RBV,治疗,48,周，其,SVR,为,93%,；既往使用普通,IFN,联合,RBV,治疗复发的患者，再次给予,Peg IFN,联合,RBV,治疗,48,周，其,SVR,率为,85%,。既往经过规范,Peg IFN,联合,RBV,治疗复发的患者，再次给予,Peg IFN,联合,RBV,治疗,48,周，,SVR,率为,71%,。,cEVR,（完全早期病毒学应答）是,SVR,的重要预测因子，获得,cEVR,的患者，,86.4%,获得,SVR,101,。,复发患者（治疗结束,24,周内），不存在迫切治疗的需求，例如没有以下情况：显著肝纤维化或肝硬化,(F3-F4),、,HIV,或,HBV,合并感染等、等待肝移植、肝移植后,HCV,复发、明显肝外表现、传播,HCV,的高危个体等，可以选择等待更多的药物，获得更多可选的治疗方案后再治疗。,无应答患者的再次治疗,（治疗第,12,周下降,2log,）,应该首先考虑,DAAs,治疗方案。,在,DAAs,不可及的情况下，既往单用普通,IFN,或,Peg IFN,治疗无应答的患者，再次给予,Peg IFN-2a,联合,RBV,治疗,72,周，其,SVR,率为,75%,；既往使用普通,IFN,联合,RBV,治疗无应答的患者，给予,Peg IFN,联合,RBV,治疗,72,周，其,SVR,率为,76%,。既往经过规范,Peg IFN,联合,RBV,治疗无应答的患者，再次给予,Peg IFN,联合,RBV,治疗,72,周，,SVR,率为,47%,。,12,周能获得,cEVR,的患者,91%,获得,SVR,103,。,无应答患者再次用,Peg IFN,联合利巴韦林治疗时，,24,周仍未出现应答者，则应停止治疗,104,。,无应答患者的再次治疗,（治疗第,12,周下降,2log,）,推荐意见,10,：既往,PR,治疗复发或无应答的患者应首先考虑,DAAs,治疗,(A1),。,推荐意见,11,：既往治疗未采用,Peg IFN,联合,RBV,，或者治疗的剂量不够、疗程不足而导致复发的患者，可给予,Peg IFN,联合,RBV,再次治疗，疗程,48,周，治疗监测及停药原则同初治患者,(B2),。,推荐意见,12,：既往治疗复发的患者，如果不存在迫切治疗的需求，例如没有以下情况：显著肝纤维化或肝硬化,(F3-F4),、,HIV,或,HBV,合并感染等、等待肝移植、肝移植后,HCV,复发、明显肝外表现、传播,HCV,的高危个体等，可以选择等待，获得适合的可及药物再治疗,(A2),。,无应答患者的再次治疗,（治疗第,12,周下降,2log,）,推荐意见,13,：既往治疗未采用,Peg IFN,联合,RBV,，或者治疗的剂量不够、疗程不足无应答的患者，可给予,Peg IFN,联合,RBV,再次治疗，疗程延长至,72,周，治疗监测及停药原则同初治患者,(B2),。,推荐意见,14,：既往规范,PR,治疗无应答患者，可等待获得适合的可及药物再治疗，但是有迫切治疗需求的患者应尽早进行,DAAs,治疗,(A2),。,14,DAAs,初治及经治患者,我国目前,HCV,感染的标准治疗方案是,Peg IFN,联合,RBV,，按此治疗仍有相当一部分患者不能达到,SVR,或者不能耐受该治疗方案。自,2011,年以来，,DAA,中的多种药物已经陆续在美国和欧洲等地上市，上市的药物见,表,6,。,14,DAAs,初治及经治患者,不同,HCV,基因型患者，采用的,DAAs,治疗方案和疗程不同。因此，患者用,DAA,抗病毒治疗前，一定要检测,HCV,基因型，甚至针对基因,1,型患者，需要区分是,1a,型还是,1b,型。,如果患者能够获得,DAAs,，可以考虑采用以下的治疗方案。,基因,1,型初治或者,PR,治疗失败的患者,(1)Peg IFN(1,次,/,周,),、,RBV(75 kg,，,1 000 mg 1,次,/d,；,75 kg,，,1 200 mg 1,次,/d),、,simeprevir 150 mg 1,次,/d,，先联合治疗,12,周，之后，对于初治和既往复发的患者再单独应用,Peg IFN,和,RBV,治疗,12,周,(,总疗程,24,周,),，对于既往部分应答或无应答者应再治疗,36,周,(,总疗程,48,周,),。经直接测序检测到基线存在,NS3,蛋白酶序列,Q80K,变异的基因,1a,型感染者，不采用该联合方案，但是国内基因,1a,型患者比例仅为,1.4%,左右,6,。在中国和韩国开展的该方案的,期临床试验数据显示初治基因,1,型患者采用该方案治疗的,SVR,率为,91%,，并且耐受性良好。,IL-28B CC,患者,SVR,率为,94%,，非,CC,患者为,79%,；,METAVIR,评分为,F4,的,5,例患者均获得了,SVR,105,。在治疗,4,、,12,周或,24,周时，,HCV RNA 25 IU/mL,，应该停止治疗。,(2)Peg IFN(1,次,/,周,),、,RBV,、,sofosbuvir 400 mg 1,次,/d,，治疗,12,周。国外数据显示初治患者采用该方案，总体,SVR,率为,89%,，基因,1a,型患者为,92%,，而基因,1b,型患者为,82%,106,；既往,Peg IFN,联合,RBV,治疗失败的患者,SVR,率估计为,78%,107,。,基因,1,型初治或者,PR,治疗失败的患者,(3)sofosbuvir 400 mg,和,ledipasvir 90 mg,复合片剂，,1,片，,1,次,/d,。无肝硬化患者疗程,12,周，甚至无肝硬化的基线低病毒载量,(HCV RNA610,6,IU/mL),初治患者可考虑缩短疗程至,8,周。代偿期肝硬化患者应联合,RBV,，疗程,12,周；代偿期肝硬化患者如有,RBV,禁忌或不耐受，则不使用,RBV,，但是疗程延长至,24,周；如果为代偿期肝硬化经治患者及存在不利于应答因素，应联合,RBV,且疗程延长至,24,周。国外数据显示使用该方案治疗患者的总体,SVR,率为,93%,99%,108,109,110,。,基因,1,型初治或者,PR,治疗失败的患者,(4)paritaprevir(12.5 mg)/ritonavir(50 mg),、,ombitasvir(75 mg),和复合单片药,(2,片,1,次,/d,，与食物同服,),以及,dasabuvir 250 mg 2,次,/d,。基因,1b,型无肝硬化患者疗程,12,周；基因,1b,型肝硬化患者疗程,12,周，并且联合,RBV,。基因,1a,型无肝硬化患者疗程,12,周，并且联合,RBV,；基因,1a,型肝硬化患者疗程,24,周，并且联合,RBV,。国外数据显示使用该方案治疗患者的总,SVR,率为,91%,100%,111,112,113,114,115,。,(5)sofosbuvir 400 mg 1,次,/d,和,simeprevir 150 mg 1,次,/d,，疗程,12,周。肝硬化患者加用,RBV,，对于,RBV,禁忌的肝硬化患者，需将疗程延长至,24,周。国外数据显示该方案的,SVR,率为,93%,96%,44,。,基因,1,型初治或者,PR,治疗失败的患者,(6)sofosbuvir 400 mg 1,次,/d,和,daclatasvir 60 mg 1,次,/d,，疗程,12,周。肝硬化患者加用,RBV,，对于,RBV,禁忌的肝硬化患者，需将疗程延长至,24,周。国外一项,b,期临床试验的数据显示,SVR,率为,95%,100%,116,。,(7)daclatasvir 60 mg 1,次,/d,和,asunaprevir 100 mg 2,次,/d,，疗程,24,周。日本该方案的一项开放,期临床试验数据显示，基因,1b,型患者的,SVR,在,IFN,不适合或不耐受人群为,87.4%,，在既往无应答或部分应答人群为,80.5%,，肝硬化患者和非肝硬化患者,SVR,率相近，分别为,90.9%,和,84.0%,117,。在中国大陆、中国台湾及韩国开展的,期临床试验数据显示，,IFN,不适合或不耐受的基因,1b,型患者的,SVR,率为,91%,99%(,野生株,SVR,率可以达到,99%),，肝硬化患者和非肝硬化患者的,SVR,率相似，分别为,90%,和,92%,118,。,基因,2,型初治或者,PR,治疗失败的患者,(1)sofosbuvir 400 mg 1,次,/d,和,RBV(75 kg,，,1 000 mg 1,次,/d,；,75 kg,，,1 200 mg 1,次,/d),，疗程,12,周。肝硬化患者，特别是肝硬化经治患者，疗程应延长至,16,20,周。该方案总体,SVR,率为,95%,，无肝硬化患者可达,97%,，而肝硬化患者为,83%,106,119,。,(2),肝硬化和,(,或,)PR,经治患者可应用,Peg IFN (1,次,/,周,),、,RBV,和,sofosbuvir 400 mg 1,次,/d,，疗程,12,周，或者,sofosbuvir 400 mg 1,次,/d,和,daclatasvir 60 mg 1,次,/d,，疗程,12,周。,基因,3,型初治或者,PR,治疗失败的患者,(1)Peg IFN(1,次,/,周,),、,RBV(75 kg,，,1 000 mg 1,次,/d,；,75 kg,，,1 200 mg 1,次,/d),和,sofosbuvir 400 mg 1,次,/d,三联治疗，疗程,12,周。,(2)RBV,和,sofosbuvir 400 mg 1,次,/d,，疗程,24,周。非肝硬化初治患者采用此方案的,SVR,率为,94%,，非肝硬化经治患者为,87%,，而肝硬化经治患者,SVR,率仅为,60%,，因此，肝硬化经治患者不建议选择此方案,120,。,(3)sofosbuvir 400 mg 1,次,/d,和,daclatasvir 60 mg 1,次,/d,，无肝硬化患者疗程,12,周；有肝硬化患者，联合,RBV,疗程为,24,周。,基因,4,型初治或者,PR,治疗失败的患者,对于基因,4,型患者，含,IFN,和两个,DAA,的三联方案同基因,1,型患者。使用无,IFN,方案,sofosbuvir 400 mg,和,ledipasvir 90 mg,复合片剂，或者,sofosbuvir 400 mg 1,次,/d,和,simeprevir 150 mg 1,次,/d,，或者,sofosbuvir 400 mg 1,次,/d,和,daclatasvir 60 mg 1,次,/d,的方案，同基因,1,型。采用,paritaprevir(12.5 mg),、,ombitasvir(75 mg),和,ritonavir(50 mg),复合单片药,(2,片,1,次,/d,，与食物同服,),治疗时，需要联合,RBV,，但是不联合,dasabuvir,，无肝硬化患者疗程,12,周；肝硬化患者疗程,24,周,121,。,基因,5/6,型初治或者,PR,治疗失败的患者,(1)Peg IFN(1,次,/,周,),、,RBV(75 kg,或,75 kg,的患者剂量分别为,1 000,或,1 200 mg/d),和,sofosbuvir 400 mg 1,次,/d,，疗程,12,周。,(2)sofosbuvir 400 mg,和,ledipasvir 90 mg,固定剂量联合片剂，,1,片,1,次,/d,，具体方案同基因,1,型,122,。,(3)sofosbuvir 400 mg 1,次,/d,和,daclatasvir 60 mg 1,次,/d,，疗程,12,周。肝硬化患者加用,RBV,，,RBV,禁忌的肝硬化患者需将疗程延长至,24,周。,患者治疗过程中应进行疗效监测和安全性监测。疗效监测主要是检测,HCV RNA,水平，应采用灵敏度高的实时定量,PCR,试剂,(,检测下限,60 mL/min,，,DAAs,无需调整剂量，如果患者的,GFR30 mL/min,或终末期肾病，一般不能应用,DAAs,，因为以,sofosbuvir,为代表的,DAAs,药物都是经肾脏排泄，目前还没有关于其在肾功能不全患者中应用的安全性资料。如果一定要应用需在专家指导下，调整剂量后应用,46,。,其次也可以选择,PR,的治疗方案，但,RBV,和,Peg IFN,都需要调整剂量。如果患者的,GFR,为,20,40 mL/min,，应该将,Peg IFN-2a,的剂量降至,135 g/,周，,Peg IFN-2b,的剂量降至,1 gkg,1,周,1,，同时,RBV,的剂量也应该调整为,200 mg/d,或,200 mg,隔日,1,次,125,126,127,。,肝移植患者的治疗和管理,对于肝移植后患者,HCV,再感染或复发，及时进行抗病毒治疗与患者的全因死亡密切相关,128,。移植后由于需要长期应用免疫抑制剂，,HCV,复发或再感染后可以明显加速肝脏纤维化，导致移植肝发生肝硬化甚至肝衰竭。因此，肝移植的患者一旦出现,HCV RNA,阳性，应该及时抗病毒治疗。,首选无,IFN,的,DAAs,联合治疗方案，肝移植超过,3,个月的患者也可以应用,PR,治疗方案。等待肝移植的患者至少应该在移植前,30 d,进行抗病毒治疗，以防止移植肝感染。如果肝功能为,Child-Pugh A,级可以选择,RBV(1 000,或,1 200 mg,，对应体质量,75 kg),联合,sofosbuvir (400 mg),，直到肝移植。如果是,HCC,准备移植的患者，且肝功能为,Child-Pugh A,级，也可以选择,Peg IFN/RBV/sofosbuvir,的治疗方案，治疗至少,12,周。如果肝功能为,Child-Pugh B,和,C,级，选择,sofosbuvir/RBV,或,sofosbuvir,ledipasvir,或,sofosbuvir/daclatasvir/RBV,方案治疗,12,周，但要密切观察药物的不良反应,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,。,肝硬化患者的治疗,大量的队列研究和系统综述分析显示，伴有明显肝纤维化和肝硬化的患者获得,SVR,后临床上出现失代偿和,HCC,的概率明显降低,129,130,。然而有明显肝纤维化或肝硬化的患者获得,SVR,的概率，即使采用新的,DAAs,治疗方案也低于轻、中度纤维化患者。同时对于肝硬化患者治疗时，还应该密切观察药物的不良反应。因为这些患者一般年龄相对较大，容易伴发其他疾病，或者同时应用其他药物，患者的依从性也相对较低。此外，对于肝硬化患者即使清除了病毒，仍然需要监测,HCC,及门静脉高压等相关的并发症,131,。,肝硬化患者的治疗,一般来说，对于肝功能代偿较好的肝硬化患者，根据病毒基因型的不同，可以选择以,IFN,为基础的,二联,或,三联,治疗方案。如果在可以获得,DAAs,的情况下，应该首先选择无,IFN,的,DAAs,联合治疗方案，可以选择,sofosbuvir/daclatasvir(,全部基因型,),，或,sofosbuvir,ledipasvir(,基因,1,、,4,6),治疗,12,24,周。应该强调的是对于,Child-Pugh B/C,级的失代偿期肝硬化患者，首选治疗是尽早进行肝移植。如果不能进行肝移植，抗病毒治疗的目的就是要改善肝功能和延长生存期。由于患者处于疾病的晚期，多伴有其他器官受累，抗病毒治疗需要在专家指导下进行,130,131,。尽管失代偿期肝硬化患者应用,sofosbuvir/RBV48,周的治疗已经取得了较好的疗效并在一定程度上改善肝功能，但长期预后和是否改善门静脉高压还需要进一步观察。,sofosbuvir/daclatasvir,可以用于治疗所有基因型的失代偿期肝硬化患者。,静脉注射毒品感染,HCV,患者治疗和管理,应该关注吸毒与疾病进展、吸毒与疗效的关系。重点强调吸毒人群,HCV,感染的监测，同时治疗期间必须戒毒。由于吸毒人群应用,Peg IFN,治疗的依从性差且疗效低于一般人群，因此，如果可以获得,DAAs,，最好选择无,IFN,的治疗方案，并强调个体化治疗。,血友病,/,地中海贫血等血液疾病患者的治疗和管理,对于血友病等血液系统疾病患者合并,HCV,感染时，早期予以,IFN,联合,RBV,治疗,HCV,的总清除率达,53%,，其中基因,2/3,型为,86%,；而基因,1/4,型为,30%,132,。血友病等凝血功能紊乱的患者合并,HCV,感染时，其抗,HCV,治疗的方案与非凝血功能紊乱患者相同，但要注意补充相应凝血因子，同时针对疾病进展的监测建议选用纤维弹性成像等无创性检查。抗,HCV,的,DAAs,可用于该类患者,32,。,地中海贫血、镰刀细胞贫血的患者合并,HCV,感染时，,PR,治疗可能引起贫血进一步加重。因此，针对该类患者，建议选用无,IFN,和无,RBV,的,DAAs,联合治疗方案。若必须含有,RBV,的联合方案时，要注意定期监测血常规，必要时予以输血等支持治疗。,精神疾患患者的治疗和管理,慢性,HCV,感染可引起中枢或外周神经系统、精神异常，常见为焦虑、抑郁、失眠等，应与肝性脑病鉴别,133,134,。既往有精神病史的患者，为,Peg IFN,治疗禁忌，根据该类患者的病情，可考虑予以无,IFN,的,DAAs,抗,HCV,治疗。若治疗期间出现精神症状，可予以抗精神类药物治疗。在使用抗精神药物和抗,HCV,药物治疗时，要注意药物间的相互作用，如,simeprevir,可增加咪达唑仑的血药浓度，对于这类患者应定期复查。,HBV,合并感染患者的治疗和管理,合并,HBV,感染时，患者,HBV DNA,多处于低复制水平或低于检测值，而,HCV,多为肝病进展的主要因素,32,。因此，对于该类患者要注意检测,HBV,和,HCV,的活动状态，以决定如何选择抗病毒治疗方案,135,。如果患者,HCV RNA,阳性且,HBV DNA,低于检测值时，应根据,HCV,基因型选用抗,HCV,药物；该类患者在经治疗,HCV,获得,SVR,后，,HBV DNA,有再次活动的风险，因此，在治疗期间和治疗后要注意监测,HBV DNA,水平，若,HBV DNA,水平明显上升应加用核苷,(,酸,),类似物抗,HBV,治疗,135,。若,HBV DNA,阳性而,HCV RNA,也阳性，可考虑先予以,PR,抗,HCV,治疗，但在治疗期间注意监测,HBV DNA,水平，若,HBV DNA,活动可考虑加用核苷,(,酸,),类似物抗,HBV,治疗。若,HCV RNA,阴性而,HBV DNA,阳性，可考虑予以,IFN,或核苷,(,酸,),类似物抗,HBV,治疗。若,HBV DNA,和,HCV RNA,均低于检测值，可定期复查肝功能、肿瘤标志物、肝脏,B,超、,HBV DNA,和,HCV RNA,等，暂缓予以抗病毒治疗,136,。,HIV,合并感染患者的治疗和管理,合并,HIV,感染时可能引起病情进展，尤其是伴有免疫功能不全或,CD4,细胞明显降低的患者，