人体试验伦理问题

单击此处编辑母版文本样式,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版文本样式,单击此处编辑母版标题样式,涉及人类受试者的生物医学研究中的伦理,课前调查,实验、研究、试验、临床研究、临床实验、临床试验,Study,、,research,、,experimentation,、,Trial,、,investigation,以上的词当中，给您感觉最好的词是哪些,？,主要内容,一、涉及人类受试者的生物医学研究的伦理论证,二、涉及人类受试者的生物医学研究的历史教训,三、涉及人类受试者生物医学研究的国际和国家伦理准则,四、人体试验（临床试验）中的若干伦理问题,案例,1,食管癌术后放疗实验,2003,年,75,卷国外某胸外科杂志发表中国某著名肿瘤研究所的一篇文章,Value of Radiotherapy After Radical Surgery for Esophageal Carcinoma: A Report of 495 Patients,（,食管癌手术后放疗的价值：,495,病例报告）。文后的编者按说：“这篇文章违反了十分重要的伦理标准，病人没有知情，没有表示自愿的同意，他们同意的只是参加治疗。但编者认为该研究提供的信息（医学科学信息）非常有价值。该杂志表示：本杂志坚定支持,赫尔辛基宣言,及其对参加研究的病人的保护，不会轻易发表违反研究伦理原则的研究。” 在发表的文章前面发表了一篇题为“不合伦理的研究：知情同意的重要”的长篇评论，说： “这是不合伦理的研究的一例。 ”进而说：由于中国是个“专制国家”，“政治压迫、社会控制、破坏人权、强迫绝育和流产”, “,不讲知情同意”。“虽然杂志决定发表这篇文章，但要同时发表评论，指出论文不符合伦理。”,该文的作者的解释：这是一项长达,12,年之久的,前瞻性研究项目,，观察对手术后的食管癌患者继续放疗的效果。结果表明继续放疗的效果明显好。因为考虑到我国患者对,实验,一词的反感，因此没有告诉病人这是一项实验、研究，只是让病人选择手术后放疗与否。该作者表示：“我们出于对病人最佳利益的考虑，希望找到更好的治疗办法。” 该院伦理审查委员会没有审查这个研究方案，因为他们只审查国际合作研究项目。,问题,：,1,、这项研究是否“不符合伦理”？,2,、伦理审查委员会只审查国际合作科研项目，不审查国内项目的做法是否可取？,案例,2,脑外科立体定向手术戒毒,我国某医院自,2001,年起用立体定位技术、激光导向仪和射频仪毁损双侧伏隔核，进行毒品戒断治疗。这是一项经过省卫生厅批准的科研项目。,本研究的目的与意义：毒瘾是一个迫切需要解决的严重的健康问题和社会问题。一般戒毒后复吸率在,95,以上，通常吸毒者本人及其家庭有强烈的戒毒要求。按照神经科学的知识，中枢神经系统内存在着一个与药物依赖性有关的“奖赏中枢”，位于中脑边缘系统，包括中脑腹侧被盖区、伏隔核等。手术毁损伏隔核有可能消除毒瘾。据该院介绍，俄罗斯已经进行了,1000,余例戒毒手术，取得了很好的效果。,作为科研立项的立体定向脑外科戒毒手术，对患者的要求是这样的：,病人入院时要签一份“,入院知情同意书,”，说明“本人自愿入住,医院手术戒毒，我已知晓住院规则和医护人员为我安排的治疗方案及应承担的风险，我愿意配合医护人员对我实施的治疗”。手术前还要签一份与一般脑部手术前相仿的“知情同意书”。,在,科研设计,上：没有提供文献综述，没有动物实验结果，没有手术技术的设计与评估，没有治愈标准，没有手术后的心理康复计划，没有具体的术后长期随访计划。该院引用了大量媒体报道来证明手术戒毒的有效性，尚为发现有份量的科学文献作为有效的证据。,没有,进行手术利益与风险的伦理分析,：强调手术的效果和成功率，对于手术的远期影响，特别是对认知能力、人格、神经系统功能方面的影响没有充分的估计。,该院,对每例手术收费,2,4,万元,，从,2004,年,2,月到,2005,年,11,月已做了,190,余例。据统计，近年在全国几个医院有,700,余名或者接受了这样的手术。,一、涉及人类受试者的生物医学研究：是否可以得到伦理辩护？,合理性论证：,假设两种情形,A,和,B:,情形,A:,不进行涉及人类受试者的生物医学研究和实验，也就没有所谓受试者的风险存在 。不过对整个社会的风险和代价则要高得多。,情形,B:,进行涉及人类受试者的生物医学研究和实验 。存在对受试者的风险，但是对整个社会而言，风险和代价则要低得多。,涉及人类受试者的生物医学研究,/,实验是医学发展所以必须的，也是在道德上可以接受的，并且也是道德所要求的。理由：,人类需要团结互助，需要相互支持，特别需要支持和帮助那些遭受疾病和痛苦折磨的人们。,缺乏严格设计的科研,/,实验，会导致大规模无序而有风险的临床实验,不过，就研究,/,实验而言，,我们需要在发展医学知识,VS.,不伤害受试者之间做出最佳的平衡：只有对受试者可能造成的风险是最低的，才是在伦理学上可以接受的,。,因此，在涉及人类受试者的生物医学研究中，试验的设计要有最好的质量保证和最严格的控制，包括严格的伦理学标准，这是绝对必要,的。,DR. CLAUDE BERNARD(1813-1878),19,世纪最杰出的生理学家,(,法国,),现代试验医学之父。他死之后甚至一个世纪,他的方法学基本理论仍然是生物医学理论与实践的核心。他所 建立的试验医学原则至今仍然被科学家广泛地引用。,诺贝尔奖金得主,Peter Medawar,称赞道,: “Claude Bernard,提供了迄今为止对科学方法最明智的判断,.,DR. CLAUDE BERNARD,“道德并不禁止在其邻居或他自己身上做实验,.,医学的原则和手术道德性就在于决不在人体身上进行可能会有任何伤害的实验,即使实验的结果可能对科学的进步,(,例如对他人的健康,),极有意义也是如此,”,(1865).,“Wrong to injure one person regardless of the benefits that might comes to others”.,“,伤害一个人是错误的，尽管这样做可能有利于他人”。,-An Introduction to the Study of Experimental Medicine,(1865),二、涉及人类受试者的生物医学研究的历史教训,19,世纪欧洲人体实验,纳粹的医学战争罪行,日本,731,部队灭绝人性的“人体实验”,犹太慢性病医院的癌症研究,柳溪（,Willowbrook,）肝炎研究,塔斯基吉梅毒研究,三、涉及人类受试者生物医学研究的国际和国家伦理准则,（一）,纽伦堡法典,1947,（二）,赫尔辛基宣言,1964,WMA,（三）,伦理学与人体研究国际指南,与,涉及人类受试者的医学研究国际性伦理指南,1982,CIOMS,（四）,贝尔蒙报告,美国,1974,（五）,涉及人的生物医学研究伦理审查办法 （试行）,我国卫生部于,2007,年,1,月,11,日,（六）,药物临床试验质量管理规范,2003,四、人体试验（临床试验）中的若干伦理问题,新药、生物制品、医学器械的开发程序,一、,临床试验的基本伦理准则,二、,风险,/,受益分析问题,三、,选择受试者的伦理问题,四、,随机对照试验的伦理问题,五、,利益冲突问题,一、临床试验的基本伦理准则,（一）,维护受试者利益和健康的准则,（二）以动物实验为前提准则,（三）,知情同意准则,（四）,为医学目的准则,（五）,实验对照准则,二、风险,/,受益分析问题,经国家药品管理委员会批准，美国一药厂在中国一些医院进行临床药理试验，检验治疗骨质疏松的新药。试验分两组：一组是试验组，服新药；另一组服安慰剂。参加者都是,中老年有严重骨质疏松症,的病人，时间为,一年,。,有的医院伦理委员会认为这对安慰剂组的病人造成伤害，拒绝批准；但其他医院的伦理委员会认为没有事，批准了。,风险受益分析,有利原则,不是“仁善”而是义务。它既涉及特定研究项目，也涉及整个研究事业。就特定的研究项目而言，研究人员及其研究机构的成员有义务将研究带来的利益最大化和风险最小化。,对谁的利？（确定）,什么样的利？（确定）,利有多大？（估计）,利的意义？（评价）,风险受益分析,对受试者的风险：,药物的毒性反应、对照组得不到医疗、试验组新疗法效果并不好、其他可能的风险（选择不当等）。,对受试者的利益：,获得否则无法得到的医疗、获得研发中的新治疗、周到的医疗、因利他和团结而获得心理满足、经济收益（报酬、补偿）。,对非受试者和社会的风险：,资源分散、研究中感染扩散、不良事件影响受试者家庭、利益冲突或学术腐败对社会的影响,对非受试者和社会的受益,：,获得有效的新疗法、基础科学的进步、预防和治疗的改进、疾病预防或治愈后可避免医疗费用的支出和生产力的损失、因经济发展（提高生产力）和赢利而得益等。,治疗性研究,属于干预性研究，如新药、新的手术技术、新的预防手段或疫苗等，它们无疑可使病人受益，但也会给受试者带来风险甚至较大的风险。,对治疗性程序的伦理学分析实质上是“风险,利益的微积分学”。,非治疗性研究,为非干预性研究，属于解释性,(explanatory),研究，包括问卷调查、心理指数、一些无重大伤害的额外检查如血液或,X,线等，它们完全是为了回答科学上的问题而无治疗意图和作用。,对于非治疗性程序的伦理学分析属于“风险,知识的微积分学,”,采用非治疗性程序必须满足两个条件：,(1),与这些程序有关的风险必须最低化；,(2),这类程序的风险必须和从该研究中获得的知识即其科学价值成适当的比例。,什么是最低风险？,最低风险,仅仅适用于非治疗性程序，是近年来国际上在研究伦理学方面的一个重要概念。,最低风险指研究中预计的风险或伤害,“,应该既不多见于也不大于对这些人的常规医学或心理学检查的风险”，,例如收集外分泌物，做心电图、脑电图、超声检查，以及数量和次数有限的静脉取血等。最低风险不是指某项孤立程序的风险，而必须是该非治疗性程序中,所有风险的总和,。,有些非治疗性研究如流行病学、,遗传学,和社会学研究也会给某些社区、社团、,民族或种族群体带来伤害，使他们遭受轻蔑和歧视，,这类伤害和风险也必须在研究设计中注意防止,。,使研究中的风险最低化,P258,(1),规范化的知情同意程序将促使研究者把风险降至最小,，使病人,/,受试者有可能在充分知情的基础上作出有利于自己的自主选择，并使无行为能力的脆弱人群得到保护；,(2),社区领袖或代表参与研究设计将有助于风险的最低化；,(3),成立一个独立的“数据与安全性监督委员会,(,Data and Safety Monitoring Board, DSMB)”,可督促研究者在研究的全过程中注意风险最低化，并及时发现原先不知道的严重不良反应，避免不必要地长期进行效果较差的临床干预试验；和裁决。,(4),在,研究过程中进行中期分析,，并在研究设计中明确,规定受试者提前退出研究和整个研究项目提前终止的条件,，这将有助于在发现严重问题时及时保护受试者；,(5),伦理审查委员会,在审批研究申请书,时，要特别注意,对利益和风险进行伦理学分析,，某个研究项目是否做到了风险最低化，最终需要由伦理审查委员会作出判断,在保证使研究风险最低化的同时，还要做到研究利益的最大化，包括向受试者及东道国和社区提供相应的医疗保健服务，在研究结束后向他们提供为研究所证明有效的干预措施或科学知识。万一受试者因为参与试验而受到损害，受试者有权索赔，研究资助者有责任给予赔偿。,案例4：风险受益比,研究人员想对,某癌症试验一种新的化疗方法,，首先进行,I,期临床试验。这种癌症发展很快，从诊断到死亡的平均时间为6个月。患这种癌症非常疼痛，病人病情恶化很快。唯一已知的治疗方法是延长病人生命6个月，但由于严重的副作用，生命质量严重降低。,新的化疗方法会引起严重恶心、呕吐和掉头发，以及白细胞减少。,参加试验的受试者得不到任何直接的受益，但他们的参加最终会有助于确定合适的剂量。应该如何评估和权衡受试者的风险和受益？应该批准这项临床试验吗？为什么？,意见1：,这项试验不应批准，因为它给受试者带来的风险已经超过的最低程度的风险；,意见2：,这项试验应该批准，因为它给其他病人和社会带来的效益非常之大。,三、选择受试者的伦理问题,由于人体试验的风险较大，为了保护弱势群体，刚开始的伦理规章将“弱势群体排除”在外，但后来发现保护过度了，反而使其受害。,案例,拜糖平是一种有效的控制糖尿病的药物。但在进行临床试验时没有招募孕妇作为受试者。因此，该药不能用于孕妇。,招募脆弱人群而不加以充分保护是不公正的，不让脆弱人群参与试验，因而使他们享受不到科学进步的好处也是不公正的。,受试者风险、利益和负担的公平分配,所谓,公平分配,，是指任何个人、群体或阶层在参与研究时都不得承受超过其所应承受的公平的负担；同时，任何个人、群体或阶层都不得被剥夺其所应公平享有的研究的利益，包括近期或远期的利益，参与研究的直接利益和研究所产生的新知识带来的利益。,选择弱势群体中的受试者，公平准则需要有强调的或补充的要求。,选择更为特殊的受试者，还必须遵循更为特殊的伦理规则。,受试者的入选与排除标准既有科学问题，也有伦理学问题。,从科学上说，,如果受试者的条件越单纯越严格，就越容易得到有统计学意义的结果，但研究结果的广泛应用性也就越受到限制。例如一项仅以男性或仅以某一年龄段的人为受试者的药物研究，固然可以避免女性激素变化、妊娠以及老年人代谢与器官功能减退等影响，但如果将这样的研究结果应用在妇女或老年人，其效果可能会受到影响；,从伦理学上说,，把妇女和老年人排除在研究之外，是既不符合利益与负担公平分配的公正原则，也剥夺了由妇女、老年人自己来决定是否要参与此类研究的权利，违背了尊重人的准则。,精神或行为疾患而无充分知情同意能力的人的研究,大多数的此类患者有知情同意能力，针对那些无同意能力或由于情况恶化暂时无同意能力者应注意：,如果试验能在智能正常的人身上时行，则这些人绝不应成为研究受试者,研究的目的是为了获得与精神或行为疾患病人的特殊健康需求（严重疾病）有关的知识,对于缺乏同意能力时，可由代理人给予同意,以儿童为受试者问题,研究不能在成人那里进行时,研究目的是为了获得与儿童健康需求有关的知识（如某些儿童预防药物实验）,已在成年人身上进行过同样实验,以儿童为受试者必须得到其监护人的同意,已取得儿童能力范围内的赞同，其意愿受到尊重,四、随机对照试验的伦理问题,P260,所谓随机对照试验,，是指在研究设计中包含一个或一个以上的,对照组,，并按照完全,随机化,的原则把受试者分配到各研究组中，在试验结束之前，无论是研究者或是受试者都不知道受试者所接受的究竟是哪一种干预措施,(,双盲试验,),。,1989,年进行的,CAST,试验,研究：,针对室性心律紊乱是心肌梗塞后猝死的主要原因，而进行了大规模抗心律紊乱药物的随机对照试验,结果：,药物治疗组的死亡率比安慰剂对照组要高出一倍以上,(,分别为,7,和,3%),，提示对于预防心肌梗塞后的猝死而言，安慰剂实际上是比抗心律紊乱药物更好的治疗,这说明医生原来的直觉、假设和临床判断都是错误的。,这一意外结果导致大规模,CAST,临床试验的提前结束，而如果没有随机对照试验，就不可能发现这个错误。,在随机对照研究中，怎样在受试者利益和研究的科学利益之间寻求一个平衡点呢？,检验随机对照试验是否符合伦理学原则的一个最重要标准就是研究者是否遵循了“不确定性”,(Uncertainty),原则或者“,均势性”,(Equipoise),原则。,所谓“不确定性”，,就是该研究者对于被试验的各种干预措施孰优孰劣真正不能确定；在不能确定的条件下进行随机对照试验在伦理学上是可接受的，是不违背医生的责任的。,Freedman,则提出 “,临床均势性,”原则，它要求在,医学社团和专家中间对于各种干预措施孰优孰劣存在着真正的不确定性,(,即均势,),，而不一定要求医生,/,研究者个人不能确定各种干预措施的优劣,对照措施的选择：什么时候可用安慰剂对照？,在某些情况下，使用另外一种对比措施，如安慰剂或无治疗，在伦理上是可接受的。安慰剂可用于：,1,）没有已证明有效的干预措施时；,2,）当不给予已证明有效的干预措施至多只会使受试者暴露于暂时的不适或延缓症状的缓解时；,3,）当用已证明有效的干预措施作为对比不能产生科学上可靠的结果，而使用安慰剂不会增加任何使受试者蒙受严重或不可逆性伤害的风险时”,。,作为一般性规定，随机对照试验应该以已证明有效的干预措施作为对照措施，,即所谓积极对照,(Active control),或等量对照,(Equivalent control),。,它的优点是能为对照组中的受试者提供更大的利益和更多的保护，并把伤害和风险降至最低程度。,，如果使用安慰剂会剥夺对照组受试者获得已证明有效的干预措施的机会，使他们暴露在严重的伤害特别是不可逆的伤害面前时，那么，使用安慰剂显然是不符合伦理学原则的。,AZT,案件,1995,年美国,NIH,和,CDC,启动了一系列临床试验，以寻找预防母婴传播,AIDS,的有效且便宜的方法。试验包括,5,个非洲国家和泰国等,12211,名妇妇。,1994,年就已报告艾滋病孕妇服用,AZT,可将母婴传播减少至,2/3,，美国使用,AZT,后每年出生的,HIV,感染的胎儿降至,500,人。治疗办法就是：怀孕,12,周服用,AZT,，分娩过程中静脉给药，婴儿出生后最初,6,周服药,AZT,（,076,方案）。,AZT,价格昂贵，所以,WHO,准备设计一个便宜和服用方便的,AZT,短期口服方案。但是如何判断这一方案的有效性？,1,、是与,076,方案比较，但这不现实,2,、是与该国标准的治疗办法比较，但这些国家没有标准的治疗。,HIV,妇女根本不治。,3,、是与安慰剂作比较。,以已证明有效的干预措施作为对照，在以下情况可能产生科学上不可靠的结果：,(1),当对照干预措施的有效性并没有在研究东道国的人群中得到验证时；,(2),当疾病在研究东道国人群中的表现不同于资助国，或存在某些不可控制的影响因素时。有些研究者认为在这种情况下应该以安慰剂作为对照，但另一些人却认为即使在这种情况下仍然不应该使用安慰剂，,其主要理由是：,(1),担心研究资助者以此为借口利用贫困国家或地区作为试验场，来进行在发达国家或地区很难或不可能进行的以安慰剂为对照的试验；,(2),认为这会促使医生,/,研究者将他们的病人纳入安慰剂对照组，以取得科学上更可靠的试验结果，从而使病人失去获得有效干预措施的机会；,(3),对于以已证明有效的干预措施为对照是否会产生在科学上不可靠的结果，不同的科学家可能会作出不同的判断。,总之，需做好科研设计的科学，且注重受试者选择的公正，风险,/,利益比的伦理分析，风险最低化及伤害赔偿。,五、利益冲突问题,（一）定义,利益冲突是一种境况，,在这种境况下一个人的某种利益具有干扰他代表另一个人合适作出的判断的趋势,。更形式化地说，利益冲突是一种境况，在这种境况下，某人,P,（不管是个人还是法人）有利益冲突。,P,有利益冲突，当且仅当,(,1)P,与另一个人处于要求,P,代表他作出判断的关系中，且,(2)P,具有某种（特殊的）利益，这种利益具有干扰他在这个关系中作出合适判断的倾向,（二）利益冲突的原因及表现,1,利益冲突会直接危及病人的利益和安康,2,利益冲突会使医生,/,研究者违背“优良临床实践”,(Good Clinical Practice),的道德标准和科学标准，,3,利益冲突会使医疗行业中的,信托关系,和医生的诚信遭到破坏。,原因,表现,1,、医生,/,研究者的利益与病人,/,受试者利益的冲突,(1),医生,/,研究者的物质利益所引起的利益冲突,(2),医生,/,研究者的科研成就、学术前途与病人,/,受试者利益的冲突,(3),医生,/,研究者本人的学术观点、政治倾向与宗教信仰和病人,/,受试者利益的冲突,(4),单位,(,研究所,大学,),利益与病人,/,受试者利益的冲突,2,、企业的商业利益与受试者权益的冲突,3,、利益冲突与医学杂志,(,三,),利益冲突的解决方案,回避：,例如，某医生,/,研究者接受了某公司的科研资助或拥有生产某个新药的公司股份，为了回避利益冲突，他,/,她就不应该参加有关新药的临床试验，或参与有关稿件或项目的评审。,公开：,公开利益冲突可以防止欺骗，如果这种公开是充分完全的话。但与回避不同，公开本身并不能避免或结束利益冲突，它仅仅避免欺骗、疏忽和辜负信任。公开应按一定要求和程序进行。,规则：,为了妥善地解决利益冲突问题，制订一定的规则或规范是完全必要的。,教育与能力建设：,1,维护受试者安康和权益原则,维护受试者安康和权益原则，要求人体试验首先考虑到的是,维护受试者的健康利益,。,当这一原则与人体试验的其它原则发生矛盾的时候，应该遵循考虑这一原则，把这一原则放在更高的位置。,“首要性,”“,第一位”和“至上性”,1.,必须坚持安全第一,对于任何一项人体试验，都要预测实验过程中的风险。必须首先进行毒副作用实验，只有在明确其毒副作用后，方可进行有效性实验,实验过程必须有充分的安全措施，保证受试者身体上、精神上受到的不良影响能降低到最低限度,在实验中一旦出现严重危害受试者利益时，无论实验多么重要，都应该立即终止,人体试验必须在有关专家和具有丰富医学研究及临床经验的医师参与，或指导下进行，寻找比较安全的科学途径和方法。,2.,风险,/,利益分析,4,为医学目的准则,要求人体试验的目的必须是为了研究人体的生理机制和疾病的原因、机制，通过促进医学科学的发展改善人类生存的环境、造福人类,出于政治军事、经济、个人成功等非医学目的的人体试验，要么已经被历史证明是严重违背人类伦理的、要么值得伦理评估,出于经济、个人目的等非医学 目的的人体试验，需要伦理评估,在现实医学科研实践中，这一目的往往与其他目的交织在一起，有时甚至难以区分,应该承认，作为医学科研人员追求自我价值的实现，作为公司的医药企业追求经济效益也是合情合理的,必须把追求经济效益的目的与医学目的性原则有机地统一起来，把,医学目的性原则作为前提和必要条件,此外，不仅注重目的正当，也要注重手段的正当性，防止,“,为医学而医学,”,而走入歧途！,3.,医学目的性原则服从于维护 受试者健康利益原则,人体试验研究合乎伦理的必要条件，但并非充分条件,面对,“,受试者健康利益与科学发展之间,”,的伦理矛盾，必须使医学目的性原则服从于维护受试者健康利益原则,人体试验的四个基本设计原则,1.,对照原则,：,设立对照组的意义在于使试验组和对照组内的非处理因素基本一致，使处理因素的效应得以显示,2.,随机化分组：,使每个受试对象被分配到试验组或对照组的机会均等，分组不受人为因素的干扰和影响。随机数字表和随机排列表,3.,重复原则,：试验要有足够的样本含量,4.,均衡原则,：各组的受试对象除接受的处理因素不同外，其它影响试验效应的非处理因素要基本相同。只有在均衡的条件下，各组才具有可比性，方可客观地反映处理因素的效应,为什么需要知情同意？,保护,Protection,个人可以了解他们参加研究的利益是什么，从而可以保护自己,自我决定,Self-Determination,人权,Human Right,(,消极权利,),道德目标,Moral Ideal,(,积极权利,),尊重的象征,Sign of respect,人是自主选择的主体,People as autonomous choosers,对参与研究的知情同意的信息的揭示,说明参加的是一项,研究,对要求受试者所完成研究,过程,的描述,对受试者可能承担,风险和不适,的描述,对受试者可能的,收益,的描述,对数据,保密,范围的描述,对,补偿,以及对与研究风险有关的可得的医疗的描述,对与,联系人联系方式,的说明（如果受试者个人有任何与研究有关问题）,说明参加研究是,自愿的,，受试者,退出的权利,并且不会受到任何处罚,什么是有效的知情同意？,Disclosure,揭示信息,（告知）,Understanding,理解,Voluntariness,自愿,绝对自愿的参与，有权在任何时候退出研究,，,拒绝参与研究的受试者不会受到任何惩罚（变相的？）,如何获得同意？,禁止不正当的影响,完全知情、理解信息后的同意,一般情况下要求书面同意,(,也可口头同意、有证人证明的同意,),如果研究的条件或程序有变动，那么每个人的知情书也应重签,如果一个长期研究项目有中断，知情同意书也应重签,受试者为文盲无法签署书面知情同意书时，知情同意的获得可以使用录像或者录音作为同意的文件,受试者不识字时怎么办？,不告知信息：有意的欺骗,什么时候允许？,第一，如果其是研究必须的，受试者不会受伤害，以及如果受试者知情的话，一个理性的受试者是不会拒绝参加（就是允许的）,第二，获得伦理委员会的批准,第三，在试验结束后必须告诉受试者（推迟的同意）,免除同意,什么时候允许？,非侵入性急诊研究,在试验的任何阶段寻求同意是不可行的，并且整个程序是完全没有侵入性的，在这种情况下可以免除知情同意。,举例说，流行病学研究，使用匿名的医疗档案和人体组织样本,侵入性急诊研究,危及生命情况下，治疗时间有限，标准干预无效以及试验可能获益的情况下，可以免除知情同意。,虽然在这种情况下免除知情同意是可以的，努力获得书面同意的证据是不可缺少的。,关于个人同意,VS.,集体同意,社区是否有同意的权利？,谁有代表社区说话的话语权,社区领导,/,宗教头领可以代表社区居民,/,教民同意吗？,当局代理：自治？,丈夫,vs.,妻子：尊重自主决定,vs.,尊重文化？,是否必须毫无例外地在知情同意书上签字？,由于害怕，不信任，怀疑等原因,签署知情同意书可能会证实受试者参与了某种敏感的研究（,HIV/AIDS,，,卖淫或者吸毒等非法行为 ）,告知,vs.,教育,知情,vs.,理解,理解的标准？,过低或者过高：项目都无法继续,对研究设计的解释,随机选择（随机化）,Randomization,安慰剂,Placebo,（,双盲,/,揭盲）,因此，知情同意应该由与该研究直接有关的人员获取，以保证受试者得到充分的教育，完全理解了研究者所提供的有关信息,知情同意书既有法律上的要求，也有伦理学上的要求,，研究人员负有法律的和伦理的义务确保预期的受试者对知情同意的内容有充分的认识和全面的理解,上述信息要以书面文字的形式交给受试者，受试者的签字应当意味着受试者已经阅读并且理解了这些信息,受试者签署知情同意书并不意味着他们放弃任何法律权利,书面知情同意书的获得,同意就是一切吗？,（两种观点）,是的：自由选择做我们想做的事,不是：科学家和审查人员有责任不使受试者接触,不应有的风险,可以避免的或者最小化的风险,不能为潜在的效益辩护的风险,同意就是一切吗？,（两种观点）,是的：自由选择做我们想做的事,不是：科学家和审查人员有责任不使受试者接触,不应有的风险,可以避免的或者最小化的风险,不能为潜在的效益辩护的风险,中国的知情同意问题,社会利益与个人权利,肯定的是社会或者整体的利益，容易忽视的是个人应该享有的权利,代理同意的问题,代理同意可以完全取代患者个人的自我决定权,?,社区代表的“允许”可以“取代”个人的知情同意,?,19,世纪欧洲人体实验,许多实验在国家政府机构进行，受试者多为穷人、孤儿、精神病患者,在实验中让受试者感染淋病，梅毒，肺结核等传染病,大多受试者对研究毫不知情，也几乎没有获得受试者同意,此类实验结果公开后，虽遭媒体的批评，但并未受到制裁,对未获受试者同意的研究的批评更多（尤其是致命的感染或外科手术）,人们常用“科学,/,医学的发展”来为实验辩护：“停止实验，医学的进步也必定停止。”,(John V. Shoemaker,JAMA,1883),纳粹的暴行,纳粹人类研究的受害者主要是犹太人，也包括吉普赛人、战俘、政治犯,纳粹残暴的人体实验有：,压力试验：将受试者置于压力试验室，观察他们如何在高压下停止呼吸；,冷冻试验：将受试者浸泡在冰水中作“冷冻”试验；脱光衣服置于户外雪地里直到冻死,缺氧试验：将受试者置于空军的减压舱，抽掉空气，观察受试者缺氧死亡过程和反应，然后解剖尸体,观察吉普赛人单喝盐水能活多长时间；,给受试者注射斑疹伤寒和黄疸病毒使他们感染疾病,.,Dachau,的高海拔实验室,Dachau,的降温试验,纽伦堡审判和,纽伦堡法典,在纽伦堡，美国军事法庭对在集中营犯下暴行的纳粹医生进行了审判（,1946,）,法官们对审判的决议形成了,纽伦堡法典,（,1947,）,医学专家的证词起了很大作用：例如,A.C Ivy,和其他的美国医学专家的证词说，当时流行的标准包括风险最小化，和确保受试者能自由、知情地给予同意等。,日本,731,部队灭绝人性的“人体实验”,日本侵略军在侵华战争期间，建立了一批从事人体细菌战实验的杀人工厂，其中最为臭名昭著的就是位于中国东北辽宁省平坊的,731,部队，即石井支队。该部队的工作人员总数多达约,5000,名，包括,300,500,名医生和科学家，,600,800,名技术员。,大多数受害者是中国爱国者或游击队员，其他是无家可归者、吸鸦片者、智残者、战俘、“外国间谍”和罪犯。国籍包括中国人、俄罗斯人、朝鲜人、蒙古人和欧洲人,实验内容：,强迫使受试者感染鼠疫、炭疽、气性坏疽或伤寒；对染上疾病的人行活体解剖，收集血液和新鲜组织器官以备进一步研究之用；,在严寒和野地进行冷冻和细菌弹联合实验等。,在,1941,1945,年间至少有,3000,人死于石井支队。这个数目不包括,1941,年以前死亡的人以及在日本侵华战争期间死于其他死亡工厂的人。有人估计，至少有,5000,6000,人死于长春、牡丹江、南京等地的细菌战死亡工厂。,案例,1,：犹太人慢性病医院布鲁克林,（,Brooklyn,）,1963,问题（,20,世纪,60,年代）：,癌症是由于免疫系统失灵而引起的吗？,如果是，为什么？有以下几种可能,一些人的内在特征吗？,癌症削弱了免疫系统吗？,由于个人的身体条件，当免疫系统被削弱时，发生癌症？,研究,：注射癌细胞到癌症患者,发现：虚弱的免疫系统不会对癌细胞产生排斥,如何回答其余的问题？,正常人体对癌细胞的反应？,发现：免疫系统对癌细胞产生排斥,那么，患严重疾病的患者对癌细胞反应？,不过：从哪里得到受试者呢？,案例,2,：,Willowbrook,肝炎研究,研究问题,：肝炎是如何引起的，能研制一种疫苗来预防它吗？,需解决的问题,1,需要在对照的情况下引起疾病，并试验疫苗,2,谁会同意做受试者？,解决方案：,在收留智残儿童的纽约,Willowbrook,州立学校中开展这项研究，如果答应进入医院的护理，接触有活性的肝炎病毒，那么学校就让排队的儿童入学（,孤儿院儿童， 故意感染甲肝）,理由：,20,世纪,60,年代，有许多人等着进入专门收留智残儿童的纽约,Willowbrook,州立学校,肝炎是,Willowbrook,的地方病，发病率很高，本来他们也极可能就会感染肝炎,有利于开发疫苗 （而且的确开发出来了）,在,14,年内共从,700,名儿童 获取,25000,份血清标本。研究者还故意使身体健康的新入学的儿童感染肝炎,以获取,感染前、潜伏期、感染期、恢复期,的全面系统资料。这项研究得到纽约州、美国陆军和纽约大学的批准和支持。,案例,3,：,Tuskegee,梅毒研究,塔斯基吉梅毒试验,，是美国公共卫生服务部进行的长期黑人男性研究，是美国最声名狼藉的长期侵犯研究受试者弱势群体权利的例子,该研究开始于,20,世纪,30,年代，研究无治疗条件下的梅毒自然史；该实验一直持续到,1972,年,.,观察二期梅毒的自然病程共,40,年,该研究第一次出现是在,1972,年的全国出版物上。导致的公众愤怒，致使健康、教育和福利部任命特别顾问小组来检查该研究及建议怎样保证这种实验不会再发生。在建议中要求议会,“,成立永久性的组织，授权管理所有联邦资助的涉及人类对象的研究,”,政府承认自己的责任，一直在给予活着的研究受试者和已故的研究受试者家属补偿。,Clinton,总统在,1996,年正式对这些受试者道歉,科学共同体的反应：,该研究并没有对全国医学科学共同体保密。 在,1933,年项目负责人与大量性病专家和相关合并症专家保持着联系。其中,大部分专家的反应是支持该项研究,美国心脏学会,要求澄清科学上的合法性，继而表示了对研究的检测和过程都表示了极大的怀疑和批评。,但项目负责人仍然设法使人相信该研究是有效的而且会证明非裔美国人与欧洲血统美国人之间的梅毒感染有所不同。,到,1943,性病处开始在全国使用青霉素对梅毒患者进行治疗，但是仍然没有考虑对,Tuskegee,研究中的受试患者的治疗,这些患者只被视为实验受试者（,guinea pigs,）,而拒绝对他们进行抗生素治疗。,PHS,的官员仍然坚持认为该项研究提供了更多研究机会,没有任何证据表明该项研究曾经就纽伦堡法典,人体实验的伦理学准则，进行过讨论。于是该项研究仍按照惯例进行,“黑人男子的梅毒没有得到治疗”,Macon,县,阿拉巴马州,（,Alabama,）,1932-1972,“,Tuskegee,梅毒研究,”,腰椎穿刺,，,1933,对历史教训的两种认识,1.,错误在于,：,某些群体受到了错误对待,（,例如囚犯、敌人、残疾人、孤儿、少数民族、穷人等,）,2,.,错误在于：,为了集体的利益，牺牲了受试者的福利,无论（错误）问题出在哪里,，没有,做到,知情同意都是,成,问题,的,对于,认识,1,，如果公平对待（人权得到尊重），那么研究是可行的。,但对于,认识,2,，研究是有问题的,外部监督的开始,Henry K. Beecher,“,Ethics and Clinical Research,”,(,伦理学和临床研究,),New England Journal of Medicine,(1966),Governments (beginning with U.S. Public Health Service in 1966) established requirements for prior review of protocols by committees (usually based at research institutions, but some outside),政府（开始于,1966,年的美国公共卫生署）要求由委员会（通常以研究机构为基础，也有成员来自外部）对研究课题计划书进行事先审查，审查不限,制,科学家参加,Henry Beecher, NEJM, 1966,美国研究伦理方面具有划时代意义的论文,美国研究伦理方面具有划时代意义的论文,比契尔在,新英格兰杂志,的文章中描述了,22,个案例,例子中显示医生“从没有令人满意地向病人解释风险，而且很明显，尽管许多病人已经遭受了严重的后果，但是他们仍旧不知道自己是受试者”：,不给风湿热患者使用抗生素,给慢性病人注射活癌症细胞（犹太慢性病医院 ）,将女儿的黑素瘤（已去世）移植给母亲。,Tuskegee,事件,1932,年，阿拉巴马州梅肯县,400,名感染梅毒的非洲裔， 美国黑人男性和,200,名未感染者对照组参加试验，美国公共卫生服务部竭力阻止他们获得青霉素，,1969,年疾病预防控制中心决定继续该研究。,1972,年媒体报道导致美国卫生、教育与福利部终止该研究。,1972,年,74,名参与者幸存，大约,100,名受试者死于梅毒。,历史的教训，包括,1997,在美国,Tuskegee,的梅毒研究,(1932-1972),引起巨大反响，它时刻提醒美国人和全世界人：,即使是最有意识的研究者对于他们自己的设计方案，在没有外界强加的伦理约束他们的行为时 ，其后果是危险的,右图：,Charlie Pollard,幸存受试者,以“塔斯贝基梅毒实验”,为故事蓝本的电影：,艾佛斯小姐的男孩,生物医学研究与临床医疗的区别,医疗：,为改善个体患者健康而进行的医学干预,是为特定患者提供诊断治疗或预防手段，是有利于患者个人的医学干预。,研究：,为发展和促进可被普遍化的知识而设计的一类活动,研究活动包括,：,研究某一生理、生化、病理过程，或研究健康人或病人对某一具体干预措施（理、化、心理）的反应；,在较大人群中进行诊断、预防或者治疗措施的对照性试验，其目的是在个体生物学差异的背景上显示对这些措施的可普遍化的特异性反应；,研究确定某些具体预防或者治疗措施对个体或者社区产生的后果；,在各种情况和环境条件下与人类健康有关的行为研究,生物医学研究与临床医疗的区别,在生物医学研究范畴内,角色发生了改变,：,作为研究者的医生也不同于一般医生,作为研究受试者的病人不同于一般病人,受试者一旦进入研究项目,就准备接受,在自己身上试验,的,一种可能从未在人类用过的诊疗措施,受试者,可能从新的诊疗措施中受惠获益,但也可能会从中受到伤害甚至发生生命危险,换言之,他,/,她必须承担研究的风险,包括身体的风险和精神、社会方面的风险受试者有权对研究过程充分知情,受试者对于是否参与研究有完全的自主权。,我们,需要在发展医学知识,VS.,不伤害之间做出最佳的平衡,。只有对受试者可能造成的风险是最低的，才是在伦理学上可以接受的。,因此，在医学研究中，涉及人体试验的设计要有最好的质量保证和最严格的控制，包括严格的伦理学标准，是绝对必要的。,涉及人类受试者的研究的基本伦理原则,美国的塔斯克吉事件导致美国国会颁布了,贝尔蒙报告,，并明确规定了,3,个研究伦理学原则，这些原则也成为国际社会广泛接受的研究伦理原则：,Respect for Persons,尊重人,Beneficence,受益,/,有利,Justice,公正,该事件也导致在美国伦理审查委员会的制度化。,1,）发现,2,）临床前研究,3,）药物临床试验分四期,（,I,、,II,、,III,、,IV,期）,I,期临床试验（,n=20-30,例，健康志愿者或病人）,初步的临床药理学及人体安全性评价试验。,在人体上进行新药研究的起始期，为制定给药方案提供依据。,1,、耐受性,Tolerance,2,、,药代动力学,Pharmacokinetics,3,、,生物利用度和生物等效性,Bioavailibility,/Bioequivalence,新药、生物制品、医学器械的开发程序,II,期临床试验（,n100,对，患者）,多中心随机盲法对照临床试验，对新药有效性、安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。,III,期临床试验（试验组, 300,例，患者）,扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照双盲原则，进一步评价有效性、安全性。,IV,期临床试验（,n 2000,例，患者）,新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。,