新生儿遗传代谢病筛查

,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,新生儿遗传代谢病筛查、诊治,绵阳市妇幼保健院 黄名寿,新生儿筛查,新生儿听力筛查,新生儿遗传代谢病筛查,要 点,新生儿筛查背景,遗传代谢病概念,新生儿遗传代谢病筛查发展史及存在的问题,新生儿常见遗传代谢病的诊治,一、新生儿筛查背景,背景,-,出生缺陷是全球性的公共卫生问题,红色、棕色、黄色、绿色代表出生缺陷发生率由高到低,6,WHO,报告,:,出生缺陷病种繁多,目前已知,8000-10000,种,低收入国家,-6.42%,中等收入国家,-5.57%,高收入国家,-4.72%,我国总发生率,-5.6%,7,我国每年新增病例,先天性心脏病,-13,万,神经管畸形,-1.8,万,唇腭裂,-2.3,万,先天性听力障碍,-3.5,万,唐氏综合征,-2.3-2.5,万,CH-7600,余例,PKU-1200,余例,背景,-,中国出生缺陷现状,中国每年,90,万出生缺陷儿，发生率达,5.6%,每,30,至,40,秒出生一名出生缺陷儿,出生缺陷为婴儿死亡第二大原因（占比,19.1%,）,出生缺陷是中国面临的严重公共卫生问题和社会问题,背景,-,遗传代谢病现状,遗传代谢病为出生缺陷主要原因之一,单基因,遗传病达,7000,余种,染色体病达,400,余种,常见的遗传代谢病达,500,余种,遗传代谢病,先天畸形,染色体病,遗传代谢病严重影响出生人口素质与与生存质量,遗传代谢病,抽搐、窒息、严重肌无力、胎儿水肿 呼吸衰竭、心脏骤停,无症状,出生,体格、智力发育障碍,CH,患儿,PKU,患儿,出生缺陷分类,病因分类,出生表型,结构异常,先天畸形,染色体异常,基因异常,结构,数目,突变,家族遗传,智力障碍,功能异常,一级预防（防止发生）,：,婚检、健康教育,发 病,（生后早期）,三级预防：,新生儿疾病筛查,（早发现、早治疗）,孕期,二级预防（防止出生）,：,产前诊断,出生,孕前,降低出生缺陷,-,-,-,三级预防体系,二、新生儿遗传代谢病筛查的基本知识,（一）什么是遗传性代谢病？,遗传性代谢病,(IEM),是一类有,代谢功能缺陷,的遗传病；,涉及氨基酸、有机酸、脂肪酸、尿素循环、碳水化合物、类固醇、金属等多种物质代谢障碍的疾病,;,患儿在新生儿期通常没有症状，一旦出现异常表现就表明疾病已进入晚期，身体和智力的损害已,不可逆转,，失去了治疗机会,;,是导致儿童残疾或夭折的主要病因之一,.,人体有一个完善的,生化代谢,体系,人体内生化代谢是处于一个非常完善的,代谢体系,中，犹如一副集成电路板，各个部位控制着不同的代谢，有着不同的功能，相互之间又具有一个非常巧妙的衔接关系；,包括糖代谢、氨基酸代谢、脂肪酸代谢、三羧酸循环、尿素循环体系等；,一旦哪个环节受损，就会导致,系统性,的紊乱，,紊乱的病态统称为遗传代谢性疾病。,人体内生化代谢图,-,集成电路图,每一代谢环节的阻滞都会导致代谢紊乱，这种病态即为,代谢病,（二）遗传代谢病的病因,遗传性代谢病是由于,基因突变,，引起蛋白质分子在结构,和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷；,使机体的生化反应和代谢出现异常，,中间代谢产物在体内,大量蓄积,，引起一系列临床表现的一大类疾病。,造成出生缺陷发生有三大常见的原因：, 遗传因素：,这种情况在上代或家族中可找到相同的患者。,A.,由于精子或卵子发生了异常而导致；,B.,通过带有异常基因的父亲或母亲传递而来。, 环境因素：,环境因素包括的内容很多，主要有,4,个方面。,A.,物理因素：高温、高热、放射线等；,B.,化学因素：药物、农药、化肥等；,C.,生物因素：病原体感染，如细菌、病毒等；,D.,不良生活习惯：如抽烟、酗酒、吸毒等。,遗传因素,+,环境因素：,有的病是有遗传因素作背景，加上环境因素的影响，就会发病，,如蚕豆病（一种溶血性疾病），有遗传因素存在，吃蚕豆就可能发病，,如果他不吃蚕豆，就可能不发病。,（三）遗传代谢病的分类,糖代谢异常,半乳糖血症,、果糖,1,、,6,二磷酸酶缺乏症,氨基酸代谢异常,苯丙酮尿症、,尿素循环异常、支链氨基酸代谢异常,(,有机酸血症,MMA,MSUD),脂肪酸代谢异常,短、中、长链脂肪酸氧化异常,核酸代谢异常,黄嘌呤尿症、尿嘧啶胸腺嘧啶尿症、,-,脲基丙酸酶缺乏症,细胞器官异常,线粒体疾病、过氧化媒体病、溶酶体疾病,（四）遗传代谢病的临床表现,神经系统：,在新生儿期发病者可表现为拒食、呕吐、嗜睡,顽固性惊厥、肌张力亢进或低下,进行性运动失调，脑瘫、智力低下，甚至昏迷、死亡等神经系统严重并发症。,消化系统：,恶心、呕吐、腹泻,脱水,肝脏肿大或肝功能不全。,代谢紊乱呼吸、循环：,喂奶困难,呼吸困难，体重减少,有异味，低血糖,酮症酸中毒,代谢性酸中毒,高氨血症。,其他：,容貌怪异、皮肤和毛发异常、慢性湿疹、黄疸、,色素缺失 、眼部异常、耳聋、头围小、生长发育迟缓等症状。,1,、发病后果严重，致残率及死亡率高,2,、总发病率不低,3,、具有隐匿性与不可逆转性,早期筛查是控制与降低遗传代谢病危害最有效的途径！,（五）遗传代谢病的危害,(,六,),什么是新生儿疾病筛查,？,在新生儿期对,严重危害,新生儿健康的先天性、遗传代谢性疾病进行,群体筛查,，使患儿得到早期诊断和治疗，避免智能残疾的发生，提高人口质量而施行的专项检查,;,即在新生儿出生后体内某些代谢产物出现异常,而尚未出现临床症状、或者症状不明显时就早期明确诊断,并进行及时而有效的对症治疗,以避免患儿的重要脏器出现不可逆性损害,进而保障儿童正常的体格发育和智能发育。,新生儿遗传代谢病筛查,三、新生儿遗传代谢病筛查发展史,1981,年，上海开始进行新生儿筛查,1982,年，北大组织浙江等,11,个省市对,PKU,的筛查,80,年代,1994,年颁布,中华人民共和国母婴保健法,中芬政府新生儿筛查合作项目,卫生部临检中心对,18,个筛查中心进行实验室能力对比检验,成立新生儿筛查学组，召开第一次次全国学术交流会,2009,年,新生儿疾病筛查管理办法,出台,2009,年卫生部成立新生儿筛查专家组,2009,年上海、浙江、广州开始,MS,筛查新生儿遗传代谢病,2004,年,新生儿疾病筛查技术规范,出台,2001,年国务院公布,母婴保健法实施办法,2001-2009,年,新生儿疾病筛查技术规范,2010,版,2010,年,发展历程,（二）中国新生儿疾病筛查,90,年代,2013年,启动“贫困地区新筛补助项目”,2015,年全国各省新生儿疾病筛查率（按照妇幼卫生年报活产数计算筛查率,%,）,氨基酸病,有机酸血症,脂肪酸氧化缺陷,苯丙酮尿症,枫糖尿病,同型胱氨酸尿症,酪氨酸血症,I,型,酪氨酸血症,II,型,组氨酸血症,瓜氨症,甲基丙二酸血症,戊二酸血症,I,型,戊二酸血症,II,型,异戊酸血症,中链酰基辅酶,A,脱氢酶缺乏,长链酰基辅酶,A,脱氢酶缺乏,极长链酰基辅酶,A,脱氢酶缺乏,肉碱棕榈碱转运酶缺乏,肉碱转运体缺乏,N=15,N=13,N=12,约,40,种,趋势：,串联质谱技术筛查的疾病,新生儿遗传代谢病筛查,最成功的公共卫生政策之一 ！,2、各地新筛工作,不均衡,1、新筛组织,网络建设,4、筛查机构,合理布局,5、因地制宜，,扩大筛查病种,3、阳性儿,召回率,(重筛轻治）,新生儿遗传代谢病筛查存在的问题,6、新筛信息管理与监督评估,2014,年全国各地区,PKU,筛查阳性召回率（,%,）,2014,年全国各地区,CH,筛查阳性召回率（,%,）,四、几种常见的遗传代谢病的诊治,先天性甲状腺功能低下症 诊断与治疗,34,何 为,C H ?,儿科最常见的内分泌疾病之一, 胚胎时期和出生前后, 甲状腺轴的发生、发育和功能障碍，引起甲状腺功能减退,是由于甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所致的先天性疾病,35,下丘脑,垂体,甲状腺,促甲状腺素释放激素（,TRH,）,促甲状腺素（,TSH,）,甲状腺素（,T4,、,T3,）,调,节,机,制,摄入碘,36,CH,的后果,?,6-,新生儿,暂时性甲低,5-,碘缺乏,4-,甲状腺或靶器官,反应性低下,3-,促甲状腺素,缺乏,2,甲状腺素合成,途径缺陷,1-,甲状腺不发,育或发育不全,病因,CH如何发生的 ?,38,关于新生儿暂时性甲低,母亲服用抗甲状腺药物-胎盘-影响胎儿甲状腺功能,孕母或婴儿生后接触含碘化合物机体为防止碘过高引起T4升高-形成防御机制-抑制甲状腺球蛋白碘化减少甲状腺素合成,母亲抗甲状腺抗体（如促甲状腺素受体阻断抗体TRBAb）通过胎盘进入胎儿引起胎儿暂时性甲低，但不影响甲状腺功能发育,TRBAb半衰期为6.5天，通常在3个月内消失,39,CH,的风险因素,?,据国内外资料，CH与下列因素有关：,性别-女多于男,出生体重-低出生体重、巨大儿多发,胎龄-过期产多,地区-我国 有地域差异,国外：种族中黑人最低、印第安人最高,40,2012年全国各省,CH,发病率情况（1/万）,41,主要临床特点,生长发育落后,智力低下,基础代谢率,降低,42,不同时期,CH,的临床表现,出生前,胎动少、巨大儿、过期产,新生儿,四肢短小、水肿、黄疸 、便秘、少动、,腹胀、皮肤干燥,婴幼儿,-,儿童期,特殊面容、智力落后、矮小 、消化功能障,碍、心血管功能障碍,43,国外资料统计,黄疸延迟 80%,疝气 71%,喂养困难 61%,嗜睡(不振) 60%,前囟宽 59%,腹胀/便秘 55%,舌大 37%,不正常的哭 35%,粗糙面容 24%,干燥皮肤 22%,其他非特异性症状,44,如何早期发现,CH,？,45,新生儿疾病筛查,是目前早期发现疾病的最好办法！,46,TSH,：欧洲及绝大多数国家和地区采用,T4,：少数国家采用：如美国,TSH+T4,：理想的筛查方法。但成本效益高，绝大多数筛查机构没有采用,筛 查 检 测 指 标,47,TSH,筛查,绝大多数国家和地区采用,可能漏筛：,甲状腺结合球蛋白,(TBG),缺乏,中枢性甲低,低甲状腺素血症,LBW,及,VLBW,（,TSH,延迟增高）,Murphy N, et al. J clin Endocrinol Metab. 2004; 89:2824-31,48,我国筛查,正常出生新生儿：,采血时间,生后3天,为了避免漏筛可选择在出院前或转运前筛查,NICU/,早产儿：生后2-4周或体重超过2500g时复查,同胞（双胎或多胎）可能存在宫内输血出现假阴性，即使筛检正常也需复检,49,目前常规的方法对,下丘脑,-,垂体病变,导致的甲低无法检出（,TSH,正常，,T4,下降者）,无论何种方法仍可有,5-10%,出现假阴性,;,即使筛查时正常范围，并不意味着彻底排除,CH,（假阴性或迟发性,CH,可能）,50,筛查假阴性的可能原因,生物因素：,出生时患病,生后新生儿转运,早产、低出生体重（LBW、VLBW）,多胎,中枢性CH,筛查过程原因：,筛查方法,标本采集,实验室操作程序等,51,筛查假阳性的可能原因,采血时间-24-48内,血片质量-反复滴血、血片,筛查方法,实验室操作程序等,52,24 48 72 96 120 144 168 (,出生后时间,),0,新生儿应激期,分析物在体内水平,CH,病人,正常新生儿,53,筛查结果-大于切值,甲状腺功能测定,如 何 诊 断？,54,判断指标,甲状腺功能测定,TT3TT4FT3FT4TSH,卫生部,新生儿疾病筛查技术规范,(2010,版,):,CH:,TSH FT4,高,TSH,血症,:,TSH FT4,正常,TSH正常或降低，FT4降低，诊断为继发性或中枢性甲低,55,其他辅助检查,甲状腺B超：,评估甲状腺发育情况,甲状腺核素扫描：,判断甲状腺位置、大小、发育情况,X线摄片：,骨龄发育,甲状腺球蛋白及抗甲状腺抗体测定,基因检测（部分）,56,根据治疗结果及预后,(23,岁后评估,),永久性甲低,暂时性甲低,57,治疗与随访,1,、一旦确诊必须立即治疗，不能因辅助检查而耽误治疗,2,、初筛TSH异常高，B超异常或伴有甲低临床症状体征者，可不必等待甲功结果开始用药。,3,、药物：优甲乐（L-T4）替代疗法,初始剂量6-15,g/kg/d,4、维持剂量因人而异，需及时调整,谨防剂量不足或过量,5、长期、正规随访非常重要,高,TSH,血症是否需要甲状腺素替代治疗目前仍未定论,目前认为若第一次,TSH,15 mU/L,或持续增高者，需要药物治疗，初始剂量可酌情减量,永久性,CH,-需要终身药物替代治疗,59,1,岁内,2-3个月,开始治疗后,2-4,周,随 访,3,岁以后,6,个月,1-3岁,3-4,个月,定期检测血清,T4,及,TSH,（甲状腺功能）,定期检测体格及智力发育、复查甲状腺B超,心超：,CH,常合并心血管异常,听力评估：,CH,常存在听力障碍,内耳粘液性水肿-听力障碍,Pendred 综合征(耳聋-甲状腺肿综合征,PDS),60,停药后的随访时间？,0-,第,1M-,第,3M-,第,6M-,终止治疗,-,常规儿童健康检查,61,预 后?,预后与患儿甲状腺发育情况、发现疾病时间、治疗开始时间、患者依从性等因素有关,经新生儿筛查发现且在2周内能得到正规治疗，绝大多数患儿智力可达正常水平,非筛查发现的患儿多遗留有中-重度、甚至极重度智力低下，伴体格发育落后,62,关于预防接种？,根据甲状腺功能检查情况,CH: TSH FT4,高,TSH,血症,: TSH FT4,苯丙酮尿症诊断与治疗,高苯丙氨酸血症（,HPA,）,定义,:,高苯丙氨酸血症是一组,血苯丙氨酸增高,，,导致,智能发育落后,的,一组遗传代谢,病,血苯丙氨酸（,Phe,）浓度持续,120,mol/L,（,2 mg/dl,）,Phe,与酪氨酸（,Tyr,）比值（,Phe/Tyr,）,2.0,病因,1.,苯丙氨酸羟化酶,（,PAH,）,缺乏症,2.,四氢生物蝶呤（,BH,4,）缺乏症,常染色体隐性遗传病,一、概述,常染色体隐性遗传,方式,致病基因在常染色体上，为一对隐性基因。只携带,1,个致病突变的个体不发病，只有携带,2,个相同的致病基因（纯合子）才致病,苯丙氨酸羟化酶缺乏症分类,根据治疗前或天然蛋白摄入足够情况下血,Phe,浓度。,1.,经典型,PKU,血,Phe1200,mol/L,中度,PKU,：血,Phe 360,1200,mol/L,轻度,HPA,：血,Phe 120,360,mol/L,2.,可根据血,Phe,浓度对,BH4,的治疗反应分,：,BH4,反应性,PAH,缺乏症,BH4,无反应性,PAH,缺乏症,BH,4,缺乏症,分类,由于,BH4,代谢途径中,5,种酶中的一种酶缺乏导致,HPA,及神经递质合成障碍,6-,丙酮酰四氢蝶呤合成酶（,PTPS,）缺乏,二氢蝶啶还原酶,(DHPR),缺乏,鸟苷三磷酸环化水解酶（,GTPCH,）,墨蝶呤还原酶（,SR,）,蝶呤,-4-,甲醇氨脱水酶（,PCD,）缺乏较,我国,BH,4,缺乏症患者中,96%,为,PTPS,缺乏，,DHPR,缺乏占,2.4%,Ye J, Yang Y, Yu W, et al. Demographics, diagnosis and treatment of 256 patients with tetrahydrobiopterin deficiency in mainland China: results of a retrospective, multicentre study. J Inherit Metab Dis. 2013, 36 (5): 893-901,PKU,特点：,危害严重性，但可治可防,终生性,遗传性，影响家庭与社会,治疗长期性,发病率,各个国家与地区,HPA,的发病率有所不同,我国,1985 - 2011,年,3500,万新生儿筛查资料显示，患病率为,1:10397,国际资料报道,HPA,病因中,PAH,缺乏,症,占,98%,，,BH,4,缺乏症约,2%,2000,2007,年我国新生儿筛查资料显示，,HPA,中,12.9 %,为,BH,4,缺乏症，以,PTPS,缺乏最常见，并存在显著的地域差异，南部地区,BH,4,缺乏症发病率较高，台湾发病率最高,发病机制,天然食物中的蛋白质均含有,4,5%,的,Phe,Phe,在肝脏,PAH,的作用下转化成酪氨酸,苯丙氨酸羟化酶,缺乏可导致,HPA,，旁路代谢增强，大量苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸从尿中排出。,增高的血,Phe,通过血脑屏障，导致脑内,Phe,增高、引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质异常而导致神经系统损害,BH,4,是,PAH,、酪氨酸及色氨酸羟化酶的辅酶，任何一种,BH4,合成或还原酶缺乏可导致,HPA,，影响神经递质多巴胺、,5-,羟色胺的合成障碍，导致神经系统损害,苯丙氨酸代谢,BH4,代谢,二、,临床表现,苯丙氨酸羟化酶,缺乏,症,新生儿期无临床症状,，,3,4,个月后逐渐表现,PKU,的临床特点,，,头发由黑变黄、皮肤颜色浅淡,尿液、汗液鼠臭味,随着年龄增长，智能发育落后明显,小头畸形、婴儿痉挛症或点头样抽搐，可出现行为、性格、神经认知等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等,易被误诊为脑性瘫痪、癫痫等神经系统疾病，需要依靠生化分析进行病因诊断,BH,4,缺乏症,临床,表现,与,PAH,缺乏症相似,头发由黑变黄、皮肤颜色浅淡,尿液、汗液鼠臭味,智能发育落后明显,另有抽搐,、躯干肌张力异常，如松软、角弓反张、四肢肌张力增高或低下等,三、,PKU,的,诊断,和鉴别诊断,新生儿筛查,出生,72,小时（哺乳,6,8,次以上）,的新生儿采集足跟血于干滤纸片，采用荧光法或串联质谱法（,MS/MS,）测定血,Phe,浓度进行,HPA,筛查,早产儿因肝酶不成熟可导致暂时性,HPA,，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致血,Phe,浓度增高,蛋白摄入不足可导致假阴性，对这些情况判断需谨慎，有必要再复查,筛查血,Phe,浓度,120 mol/L,，需召回复查,HPA,确诊,新生儿筛查原标本血,Phe,增高者召回,后,，血,Phe 120 mol/L,，,建议采用定量法（荧光法或串联质谱法）测定血,Phe,或,Phe,、,Tyr,浓度，计算,Phe/Tyr,比值,排除其他原因所致的继发性血,Phe,增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等（血,Phe 120 mol/L,，,Phe/Tyr120 mol/L,及,Phe/Tyr2.0,确诊为,HPA,HPA,鉴别诊断,1.,尿蝶呤谱分析,收集新鲜尿液后，立即加入晶体抗坏血酸（每,1 ml,尿液加,10mg,20 mg,抗坏血酸），避光下混匀后置,20,0,C,保存，或将经抗坏血酸处理后的尿液渗透干滤纸片（,5 x 5 cm,），避光自然干燥后密封保存，快递寄至实验室,采用高效液相层析法（,HPLC,），测定新蝶呤（,neopterin,，,N,）、生物蝶呤（,biopterin,，,B,），计算生物蝶呤比例,B%(B/,（,B+N,）,x 100%),。各种酶缺乏患儿呈现不同的尿蝶呤谱,2.,红细胞,DHPR,活性测定,BH4,还原酶（,DHPR,）缺乏症的确诊方法,需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞,DHPR,活性,DHPR,缺乏症患儿,DHPR,活性显著降低,3.,四氢生物蝶呤（,BH,4,）负荷试验,意义：,BH4,缺乏症的辅助诊断,、,BH,4,反应型,PKU/HPA,的判断方法,24,小时,BH,4,负荷试验：新生儿基础血,Phe400,mol/L,，可在喂奶前,30,分钟口服,BH4,片（,20 mg/Kg,），服前，服后,2,、,4,、,6,、,8,、,24,小时分别采血测定,Phe,浓度,2,天或更长,BH,4,负荷试验：对于尿蝶呤及,DHPR,活性正常患者，此试验有助于鉴别,BH,4,反应型,PKU/HPA,Phe,轻度增高者，不推荐,Phe + BH,4,联合负荷试验,对基础血,Phe,浓度正常者不做,Phe + BH,4,负荷试验,4.,基因诊断,是,HPA,病因的确诊方法，建议常规进行，尤其对经上述鉴别诊断试验仍不能明确诊断者更需及早进行基因诊断。,PAH,基因,：,PAH,基因定位于染色体,12q22-24.1,，全长约,90Kb,，含,13,个外显子，编码,451,个氨基酸。至今国际上已报道近,800,种,PAH,基因突变类型（及），具有高度遗传异质性，存在显著的地区和人种差异。我国各地患者,PAH,基因突变的分布不同,一旦确诊，立即治疗，以避免或减轻脑损伤。,1,、,在正常蛋白质摄入情况下,:,血苯丙氨酸浓度持续血苯丙氨酸浓度持续,360mol/L,两次以上者均应当给予,低苯丙氨酸饮食,治疗,;,360mol/L,者需定期随访观察。,2,、治疗至少持续到青春发育成熟期，提倡终生治疗。,3,、对成年女性,PKU,患者，应当告知怀孕之前半年起严格控制血苯丙氨酸浓度在,120,-,-,360mol/L,，直至分娩。,4,、四氢生物蝶呤缺乏症：,给予四氢生物蝶呤、神经递质前质（多巴、,5,羟色氨酸）等联合治疗。,治 疗 原 则,五、,随访及监测,血,Phe,浓度：,采血时间：,空腹或喂奶,2,小时后采血测定,Phe,浓度,监测间隔时间：,PKU,患儿特殊奶粉治疗开始后每,3,天测定血,Phe,浓度，以及时调整饮食，添加天然食物,代谢控制稳定后，,Phe,测定可适当调整：,1,岁每周,1,次，,1,12,岁 每,2,周每月,1,次，,12,岁以上每,1,3,个月测定,1,次,感染等应急情况下血,Phe,浓度升高、或血,Phe,波动，或每次添加或更换食谱后,3,天，需密切检测血,Phe,浓度,不,同年龄血苯丙氨酸理想控制范围,年龄 血苯丙氨酸浓度,mol/L,0,1,岁,120,240,1,12,岁,120,360, 12,岁,120,600,孕前、孕妇,120,360,预防,Phe,缺乏症,Phe,是一种必需氨基酸，治疗过度或未定期检测血,Phe,浓度，易导致,Phe,缺乏症,表现严重皮肤损害、嗜睡、厌食、营养不良、腹泻、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡,需严格监测血,Phe,浓度，,Phe,浓度过低时应及时添加天然食物,营养、体格发育、智能发育评估,治疗后每,3,6,月测量身高、体重、营养评价等，预防发育迟缓及营养不良,1,岁、,2,岁、,3,岁、,6,岁时进行智能发育评估，学龄儿童参照学习成绩等,患儿的预后与疾病轻重、胎儿期脑发育、治疗早晚、血,Phe,浓度、营养状况、治疗依从性等多种因素有关,新生儿筛查诊断，在新生儿期开始治疗的多数患儿智力及体格发育可以达到或接近正常水平，很多患者能正常就学、就业、结婚、生育,合理的个体化饮食治疗是保证患儿的远期预后的关键,少数患者即使筛查、早期治疗，智能发育仍落后于正常儿童，成年期存在认知、精神异常或社交能力落后等问题,六、预后,先天性肾上腺皮质增生症,CAH,88,CAH,定义,CAH,是一组由于肾上腺皮质激素合成途径中,酶缺陷,引起的疾病,属于常染色体隐性遗传病，新生儿中的发病率为,1/160001/20000,。,89,常见酶缺陷类型,21-,羟化酶缺陷（,90%-95%,，,1/4500,新生儿）,11-,羟化酶缺陷（,5-8%,，,1/5000-7000,新生儿）,3-,羟类固醇脱氢酶缺陷,17-,羟化酶缺陷,胆固醇碳链酶缺陷症,90,CHA,流行病学,常染色体隐性遗传,患者为纯合子，父母为杂合子,每生育一胎，,1/4,可能为纯合子患儿,女：男为,2:1,91,CHA,病因,21,羟化酶基因定位于第,6,号染色体短臂,CYP21,基因突变：点突变、缺失和基因转换,21-,羟化酶部分或者完全缺乏,基因型和表型之间有高度相关性,DNA,分析可预测酶活性，推测临床表现,92,21-,羟化酶缺乏症临床表现与分型,根据,21-,羟化酶缺乏程度不同，分为三类：,失盐型（,salt wasting phenotype,）,单纯男性化（,simple virilizing type,）,非典型型（,mild or non-classic type,）,93,1,、失盐型,最严重，最经典型（占,3/4),21-,羟化酶,完全,缺乏,皮质醇和醛固酮均合成障碍,男性化,皮肤、黏膜色素增加，乳晕及外生殖器皮肤发黑（,ACTH,及促黑素分泌增加，其他类型,CHA,亦同）,生后,1-2w,出现症状：,神萎、嗜睡、拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、低钠血症，高钾血症、代谢性酸中毒、,低血容量休克等肾上腺危象，死亡,94,2,、单纯男性化,21-,羟化酶,不完全,缺乏（,1/4),皮质醇及醛固酮合成减少，但能被,ACTH,及血管紧张素代偿,女性：假两性畸形（出生时，不同程度男性化体征）,男性：假性性早熟（出生时无症状，,6,月后出现）,男，女： 体格发育过快，骨龄超前，成人后矮小,皮肤黏膜色素沉着,无失盐症状,95,96,97,3,、非典型型,21-,羟化酶,轻微,缺乏,无症状或生后雄激素过量引起的相应症状,儿童期或青春期出现男性化表现,男：阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前,女：初潮延迟、原发闭经、多毛症、不育症等,无症状（隐匿型）仅,ACTH,刺激试验时,17-,羟孕酮（,17-OHP,）增高,98,CHA,的新生儿筛查,筛查目的：防止肾上腺危象、休克及后遗症，降低死亡率；防止女性男性化，减轻过量雄激素作用后果（包括最终身材矮小、性别不明、性心理障碍等）,CHA,新生儿筛查主要针对,经典型,21-,羟化酶。,99,CHA,治疗,早期诊断 早期治疗 防止危重症,远期 替代治疗,减少雄性激素产物 防止雄性化,维持良好的生长发育,防止生育力损害,100,CHA,药物治疗,1,、糖皮质激素（,GC,）,作用机制：,GC,抑制下丘脑及垂体分泌过量的,CRH,及,ACTH,，抑制产生过量性激素,经典的,21-,羟化酶缺乏症标准药物治疗包括终生使用,GC,首选氢化可的松（,HC,）,101,无症状的非典型,21-,羟化酶缺乏症常不需治疗,新生儿筛查中发现非典型的,CHA,婴儿应严密监测雄激素过量体征，及时给予治疗,102,2,、盐皮质激素（,MC,）,作用机制：,MC,协调,GC,，使,ACTH,分泌进一步减少。,失盐型患儿,GC+MC,氟氢可的松：,0.1-0.2mg/d,每日补充,NaCL 1-2g,，或钠,17-34mmol,监测血浆肾素活性调节药物及盐摄入量,103,3,、生长激素（,GH,）,作用机制：,GH,或联合,GnRHa,（,促性腺释放激素类似物）,治疗促进身高,GH,治疗,12,例,GH+GnRHa,治疗,8,例,疗程,2,年,J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1511-1517,104,手术治疗,CAH,（,46,，,XX),外生殖器畸形,46XX CAH,不论男性化程度，,95%,性别确认为女性,外科手术目的：,修复阴蒂，阴唇，阴道成女性化,解决尿失禁，尿路感染,维护成人期性功能，生殖功能,最佳手术时间,:2-6m,维护生理及心理健康,105,预 后,1,、肾上腺危象：未经治疗失盐型，危及生命,2,、生长的影响：矮身材（雄激素过多或使用皮质激素过量）,3,、性发育与生育影响：治疗不当导致,106,预防,1,、新生儿,CHA,筛查,主要指新生儿,21-OHD,筛查,2,、产前诊断及治疗,107,产前诊断,有,CHA,先症患者家庭应进行遗传咨询及产前诊断,产前诊断方法：,胎盘绒毛膜或羊水细胞,DNA,进行,CYP21B,分析 （孕,9-11w,）、性别诊断；,羊水孕三酮、,17-,羟孕酮、雄烯二酮,108,产前治疗,CHA,先症者母亲再次怀孕时：孕,4-5w,地塞米松,20ug/kg.d,分三次，,po,检查结果提示胎儿为男性，杂合子或正常胎儿中断地塞米松治疗,109,产前治疗,若明确胎儿患病，且为女性患儿,妊娠早期口服适量地塞米松（,Dex,）可有效防止生殖器畸形（,80%,）,Dex,剂量：,20ug/kg.d,分三次，,po,治疗开始距末次月经不超过,9,周至胎儿出生时为止,对母婴是否有不利影响不确定,110,新生儿遗传代谢病筛查,最成功的公共卫生政策之一 ！,