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单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗菌药PK/PD研究与临床合理用药,2007年9月,1,抗菌药,细 菌,人 体,耐药性,药效学,感染,抗感染（免疫）,不良反应,体内处置,抗菌药、细菌、人体相关示意图,2,选择抗菌药时需考虑的因素,药物,对细菌MIC,感染部位浓度,结果,药代动力学,吸收、分布、代谢、排泄,（给药方案）,药效学,临床效果,细菌清除,患者依从性,耐受性,耐药产生,3,抗菌药治疗失败的主要原因,4,抗菌药传统给药方案拟定的依据：,给药量：,以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌,培养MIC,90,）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC,90,值的2-10倍。）,给药间隔时间*：,以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期,（t,1/2,）拟定,*早期仅以常规每天3次,缺点：,药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来,确定。,5,PK/PD药代条件下的药效,PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2,PD：MIC,PK/PD：AUC/MIC,Cmax/MIC,TMIC,6,7,抗菌药药效学与药代动力学关系研究,PK/PD关系曲线,8,抗菌药物的PK/PD分类,抗菌药分类,PK/PK 参数,药物,时间依赖型,（短PAE）,TMIC,青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,时间依赖型,（长PAE）,AUC24/MIC,链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素,浓度依赖型,AUC24/MIC or Cmax/MIC,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B,9,三种抗生素-绿脓杆菌,10,头孢唑啉-克雷伯氏菌,30 min 60min 120min,11,抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义,12,PK/PD研究与给药方案的制定与优化,优良方案：,最有效地清除细菌,最大程度地减少不良反应,避免细菌发生耐药性,方便用药,13,药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）,参数 药物,高于MIC时间青、头孢、碳青烯、氨曲、大,环、克林,24h AUC/MIC氨基糖苷、氟喹酮、阿奇,四环、万古、链阳,峰值/MIC,氨基糖苷、氟喹酮,14,（一）新药用药方案的拟定,美国FDA要求新抗菌药物的报批时必须具有该药,的PK/PD参数，其他国家亦有类似要求。,15,实例1：,莫西沙星（拜复乐）Moxifloxacin的PK/PD参数与用药方案：,莫西沙星的PK/PD参数,给药方式,静脉,口服,参数 （中位数）,AUC*,Cmax/MIC,AUC*,Cmax/MIC,MIC,90,0.125mg/L,313,32.5,279,23.6,MIC,90,0.25mg/L,156,16.2,140,11.8,MIC,90,0.5mg/L,78,8.1,70,5.9,用药方案,：,住院病人临床治愈期望值：,AUC/MIC125,，,Cmax,/MIC 810,门诊病人要求参数值：,AUC/MIC3040,16,实例2：,抗菌药缓（控）释制剂PK/PD参数的要求,：,头孢菌素类：,头孢氨苄，头孢克洛：TMIC 与等量原制剂一致,氟喹诺酮类：,环丙沙星，氧氟沙星：AUC，Cmax与等量原制剂一致,17,（二）合理用药方案的确定,18,第一大类：,时间依赖杀菌作用,（持续后效应-无或轻、中度）,-内酰胺类,（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）、,四环,在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和,杀菌范围主要依赖于接触时间,超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数,19,-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）,20,氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药,体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数,24h AUC/MIC与疗效相关,对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）,第二大类：,氨基糖苷类,21,氨基糖苷类耳肾毒性,肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围类的高浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。,氨基糖苷类,22,低浓度易诱导适应性耐药,高浓度不易选择耐药,高剂量少次数给药可避免耐药,氨基糖苷类,23,氨基糖苷类药物每日一次给药,理论依据充分,临床疗效不变或更好,毒副反应少,更具经济学价值,氨基糖苷类,24,氟喹诺酮类的AUC,24,/MIC的比值（抗肺炎链球菌）,CS：环丙沙星敏感菌，MIC4ug/ml,CR：环丙沙星耐药菌， MIC4ug/ml,氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围3055 (Lacy et al. Antimicrobiol Agents & Chemotherapy),25,MPC新概念,现行以,MIC,为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（,Mutant Prevention Concentration,；,MPC,）,的新概念,26,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration, MPC 疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变, MIC 无效，亦无突变,Time post-administration,27,MPC和突变选择窗,药效学理论的延伸,对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义,目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实,28,Th,anks,29,
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