人工肝血液净化基础

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,人工肝血液净化基础,近代人工肝分型,分 型,主 要 技 术,功 能,I型 (非生物型),血液透析/滤过,血液/血浆灌流,解毒功能为主,II型 (中间型),血浆置换,清除毒性物质,补充生物活性物质,III型 (生物型),体外生物反应装置,生物合成及转化,IV型 (混合型),III型与 I型, II型的结合,兼有I型, III型功能,1994, Uchino,非生物型人工肝,采用的血液净化技术,血,液透析,(hemodialysis),血,液滤过,(hemofiltration),血,液灌流,(hemoperfusion),血,浆置换,(plasma exchange,),OGrady,定义,肝性脑病,-,急性肝衰竭的特征,早期人工肝始于肝昏迷治疗,肝 性 脑 病,血液透析,hemodialysis,Blood,Dialysate,Diffusion,SMW-S,MMW-S,PB-S,小分子物质,氨,-,氨基丁酸(,GABA,),鱆胺(,Octopamine,),溶质依浓度梯度通过半透膜向透析液弥散,HD,的管路连接,动脉血路,静脉血路,透析液,超滤废液,早期血液透析,50,年代, “,氨中毒”占主导地位,NH,3,是可透析的小分子物质,58 年,Kiley,HD,治疗肝昏迷,血氨降低,意识恢复,最终存活率不优于传统疗法,74,年结论,HD,去除血氨并不影响肝昏迷的病程,HD,不能治疗肝衰竭,透析技术的改进,1975年,Opolon,聚丙烯腈膜,(,PAN),磺化聚丙烯腈膜,(,AN69),分子量,5 000,Dalton,为,铜仿膜的,10,倍,肝昏迷动物模型,意识恢复,/,脑电图改善,均优于低通透性的铜仿膜,清除游离脂肪酸,AAA,多肽等中分子物质,PAN,透析的疗效,76 年,Opolon,9,例急性肝坏死深度昏迷的病人,5,例完全清醒,反复透析可延长病人的存活时间,76年,Knell,透析液中加入支链氨基酸,仍采用铜仿膜,4,例病人仅,1,例存活,(25%),疗效与清除物质分子量有关,PAN,透析的疗效,病 例,清醒率,存活率,75 年 Opolon,急性肝坏死深度昏迷 9 例,5 例,(55.6%),76 年 Opolon,ALF肝昏迷 10 例,6 例,(60%),77 年,Silk,FHF IV肝昏迷 24 例,9 例,(37.5%),8 例,(33%),78 年,Denis,FHF IV肝性脑病 41 例,17 例 (41.5%),9 例,(22%),87 年 Gardere,FHF,III肝性脑病 29 例,13 例 (44.8%),HD,治疗肝肾综合征,1997 年,Wikinson,25,例肝硬化并肾衰无存活,50,例,FHF 6,例 (,12%,) 完全恢复,2000 年,Arroyo,型,HRS:,非对照性研究证明无效,大多数在治疗期间死亡,有严重不良反应,1997 年,Kaplan,肝肾衰竭病人肝移植后,有助于维持水,电解质和酸碱平衡,HD,治疗的缺陷,清除毒素效力有限,不良反应,低血压,消化道出血,SEPSIS,失衡综合征 - 渗透性脑水肿,超滤 - 再充盈失衡,现不作为一种人工肝模式单独使用,IHD,的缺陷,渗透性脑病,颅内压 (ICP),脑水肿,有效动脉血容量 (EBAV),透析失衡综合征,超滤-再充盈失衡,低动力循环,脏器缺血,UF 0.25 ml/min/kg,血浆区,细胞外液,细胞内液,渗透性脑水肿,短时内清除大量溶质,脑血流灌注降低,(相对高渗),血流动力学不稳定,血流动力学不稳定的基础,高动力循环 脆性循环,高心排量 + 低外周阻力,IHD,高流量 ,EABV,再充盈失衡 外周血管阻力,低动力循环,缺血性脏器衰竭/,MODS,血液灌流,hemoperfusion, HP,活性炭吸附,中性树脂吸附,离子树脂吸附,HP,的管路连接,动脉血路,静脉血路,Blood,or Plasma,SMW-S,MMW-S,PB-S,Y,Sorbent,活性炭灌流,活性炭无条件吸附中分子物质,吸附神经毒素 - 肝性脑病,早期血液灌流,早期应用,HP,治疗肝衰竭受到限制,严重血液学反应,炭粒脱落造成肺栓塞,72 年,华裔学者,TMS Chang,包膜活性炭灌流成功治疗肝昏迷,去除分子量,5 000,Dalton,物质,去除蛋白结合物质,活性炭灌流的疗效,病 例,清醒率,存活率,74 年Gazzard,FHF 肝性脑病 22 例,11 例,(50%),10 例,(45.5%),77 年,Silk,FHF 肝性脑病 37 例,38%,82 年,Gimson,FHF (药物性) 76 例,肝性脑病 31 例,65%,70%,88 年,OGrady,FHF 肝性脑病 75 例,肝性脑病 62 例,50.051.3%,34.5% *,*非灌流组39.3%,London Kings College Hospital Liver Unit,包膜活性炭血液灌流,7488 年,HE,治疗经验,吸附,苯丙,氨酸,酪氨酸,蛋氨酸,吸附硫醇,-,氨基丁酸,胆汁酸,短链脂肪酸,不吸附血氨,结合胆红素,75 例,HE,存活率,50%51.3%,62 例 ,HE,存活率,HP 34.5%,非,HP 39.3%,不能解决脑水肿,肾衰等主要并发症,我国血液灌流情况,80,年代初曾开展,疗效不确切,不良反应多,95 年,浙医大一医院李兰娟教授,血液灌流,+,血液透析,/,血液滤过,3,例重症肝炎,1,例存活,活性炭血液灌流的,缺陷,生物相容性差,激活胺类血管活性物质,血小板吸附破坏,白细胞计数下降,不良反应,低血压,出血, 凝血, 溶血,发热, 继发感染,血液透析吸附治疗,超,滤,液,透,析,液,血液灌流不良反应的,对策,PGI,2,抗凝,可减轻, 不能完全避免血小板反应,包裹技术,吸附性能双向减弱,血细胞成份/毒素成分,中性树脂灌流,生物相容性得到很大改善,血浆灌流,避免血细胞有形与吸附剂接触,血浆灌流中性树脂吸附,丽珠,HA 330,灌流器,苯乙烯,/,二乙烯苯高分子聚合物,比表面积,500-1000,m,2,/g,平均孔径,13.0-15.0,nm,火胶棉包裹,HA 330 II,提高胆红素吸附,生物相容性良好,Blood,or Plasma,SMW-S,MMW-S,PB-S,Sorbent,离子树脂灌流,离子树脂具有特异性吸附胆红素作用,用于高胆红素血症, 淤胆的治疗,离子树脂灌流,生物相容性差,l h,灌流即引起严重血小板及白细胞减少,多数为实验室研究,58 年,Schechter,用,DX50-8X,治疗肝昏迷,83 年,Bihari,应用白蛋白包裹的,Amberlite,XAD-7,灌流,治疗,19,例,FHF,肝昏迷病人, 8,例存活,(42%),灌流技术的改进-血浆灌流,血浆分离后,避免血细胞成分与吸附剂接触,活性炭/中性树脂吸附,血浆置换后肝性脑病仍持续,药物中毒性肝炎,混合型生物人工肝,炎症反应祛除病因物质,离子交换树脂吸附,高胆红素血症,PP,的管路连接,动脉血路,静脉血路,超滤分离血浆,灌流吸附后血浆,北京地坛医院应用,血浆灌流进行人工肝治疗,细胞成分,血浆区,血细胞,置换液,废弃液,血浆置换,plasma exchange,分离弃掉含毒素血浆, 补充正常血浆,血浆成分,Blood,Plasma,Convection,SMW-S,MMW-S,PB-S,血浆置换,清除中小分子水溶性毒素能力差,大分子物质,蛋白结合毒素,分布容积小,中, 小分子物质,水溶性,生成快, 弥散强,分布容积广,清除水溶性毒素需要更多的交换时间和交换量,血浆置换的沿革,1966,年,Sabin,间断离心式血浆分离,1,例肝硬化肝昏迷,胆红素短暂下降,意识轻度改善,心血管功能不稳定,治疗某些血液病,1986年,Preeman,膜式血浆分离,9 例,ALF, HE, 5,例存活,1992年,Kondrup,高容量血浆置换,11,例药物性,FHF, /HE, 5,例存活,PE,的管路连接,动脉血路,静脉血路,新鲜冰冻血浆,超滤分离出血浆,血浆置换,90,年代初,Japan PE,存活率,FHF 2046%,药物性肝衰,60%,2000 年,Se,Silvestro,(19821999),70,例,FHF,存活率,41%,我国浙医大一院李兰娟教授率先开展,97 年,报告,45 例; 99 年, 88,例,中山医大三院, 99,年,30 例, 2000,年 51 例,南昌九院, 99,年,43 例, 2000,年 64 例,血浆置换,的缺陷,经血传播疾病风险,血浆过敏反应,过敏性休克,低血钙,代谢性碱中毒,血浆来源困难,/,损失大量有用物质,蛋白质,凝血因子,促肝细胞生长因子,调理素,血浆置换的量-效关系,血浆置换量,根据体重计算全身血量,根据红细胞压积计算血浆量,(,L),Wt,kg,13(100%,Hct,),Wt,kg,6.78%,M,/6.23%,F,(100%,Hct,),实际血浆置换量,循环次数越多,交换效率越低,第,1,循环,: 10%; 第10,循环,: 65.2%; 第15,循环,: 79%,应置换固有血浆量的,65%70%;,或高容量置换,置换血浆总量,血浆置换量效时间函数,y,=,V,x,20,40,60,80,120,140,160,180,200,100,实际置换血浆量,y,=,V,+,Va,x,(,0,a,1,),ALSS,治疗重型肝炎治愈好转率,早期,Early phase,中期,Middle phase,晚期,Late phase,平均,Average,1998,90.9%,71.0%,20.5%,51.55%,1999,84.6%,58.7%,19.0%,42.2%,2000,83.3%,50.0%,14.0%,48.4%,2001,87.5%,61.8%,17.0%,45.6%,早, 中, 晚分期实际反映病情轻, 中, 重程度,HD,治疗肝昏迷和,HRS,的疗效,1979,年,BMJ,去除血氨并不影响肝昏迷的病程,不能治疗肝衰竭和肝肾综合征,1997 年,Wikinson,25,例肝硬化并肾衰无存活,50 例,FHF 6,例 (12%) 完全恢复,2000 年,Arroyo,型,HRS:,非对照性研究证明无效,大多数在治疗期间死亡, 有严重不良反应,PE,治疗危重肝衰,PE -,间断性体外循环,不能改善血流动力学,反使其恶化,PE -,不能有效清除水溶性毒素,不能防治脑水肿,肝肾综合征,短时体外循环,清除,MMS,总量不足,PE -,失衡综合症,引起渗透性脑水肿,透析,失衡综合症,Disequilibrium Syndrome,在透析过程中和透析后不久出现的一组全身性和神经性症状,早期表现包括恶心, 呕吐和头痛,严重者包括抽搐, 迟钝和昏迷,其发生与脑水含量急性增加导致渗透性脑水肿,透析,失衡综合症,渗透性脑水肿,渗透压梯度差导致脑水含量急性增加,短时间内溶质大量清除,脑血屏障透过性差异,脑脊液,pH,急性变化,CO,2,与,HCO,3,-,渗透性差异,脑血流灌注减低,低血压和有效循环血容量减少,血浆区,细胞外液,细胞内液,置换,失衡综合症,短时间内溶质大量清除,脑血流灌注减低,FFP,加入 20% 保存液, 胶体渗透压低,(2025,mmHg : 30 mmHg),超滤与再充盈失衡,UF & Replenish Unbalance,超滤,有效动脉血循环容量下降,外周血管阻力降低,短时溶质大量清除血管再充盈不及,超滤 (,UF),0.25 ml/kg,min,低血压的发生率呈指数型上升,首次使用综合征,first-use syndrome, FUS,由于使用新滤器产生的一组症候群,临床分为,A, B,两种类型,纤维素膜表面羟基可激活血液中的补体,补体以及白细胞在肺血管壁的沉积,白细胞减少, 透析中,PaO,2,的降低,用醋酸盐或四个氨基酸结合纤维素膜表面的羟基, 可减低补体激活的程度,大部分合成膜如聚丙烯腈, 聚砜, 聚碳酸酯,聚甲基腈等表面无羟基,首次使用综合征的分型,A 型,B 型,发生率,5/10 万/次,3-5%,发生时间,开始后30 min, 常在最初5 min,开始后 1 h,临床表现,呼吸困难, 发热, 烧灼, 瘙痒感, 血管神经性水肿, 荨麻疹, 流涕, 流泪, 腹部痉挛,胸痛, 背痛,发病程度,中度或严重,通常较轻,病因,2/3 病人与环氧乙烷 (EOG)有关,与补体激活无关,-,-,充分预充,盐水至少 600 ml 预充,可减轻发生率或减轻症状,可以减少发病率及严重性,处理,暂停透析, 不用肾上腺素, 抗组胺药,激素,继续透析，无特殊处理方法,预防,复用时先预处理透析器内凝血成分,用,消毒透析器，适当冲洗,适当预处理,人工肝血液净化操作要点,血液通路建立与导管护理,滤器的预充,血流动力学不稳定的对策,肝素抗凝要点,建立血液通路的方法,动静脉直接穿刺,股静脉穿刺置管,锁骨下静脉穿刺置管,颈内静脉穿刺置管,V. jugularis interna,V. subclavia,V. femoralis,A. radial,建立血液通路的选择,颈内静脉穿刺置管法,易于长期固定,不易发生出血,血肿,血流量恒定充足,不易感染,适于危重病人治疗,24,小时连续治疗,肝性脑病躁动病人,V. jugularis interna,导管的护理,穿刺部位渗血或皮下血肿,静脉补充凝血酶原复合物,局部注射立止血,外用凝血酶,并压迫止血,血小板,20,10,9,/,L,者，需输注单采血小板,导管栓堵的处理与预防,肝素盐水吸注冲洗,注入尿激酶溶液溶栓, 时间 15-30,min,1:4,肝素液封管, 平时禁做液路,导管感染的表现,肝病病人免疫力低下,极易发生导管感染,置管后 2 周左右或 2 周以后出现,基础体温正常或低热,血液净化治疗过程中突发类似输液反应的寒战, 高热,拔除导管后体温迅速恢复正常,可能系潜在,Sepsis,由于体外循环激活补体, 使炎症反应扩大化所致,导管感染的处理,导管应 2 周左右更换,及时更换或立即拔除导管,导管尖端,导管皮下隧道段及血培养,施行物理降温,应用对耐药革兰阳性菌敏感抗生素, 如万古霉素、去甲基万古霉素,低血压或诱导期低血压的对策,血管活性药物微量泵入维持血压,治疗从低血流量 (,50,ml/min),开始,血流量,80,ml/min,不分浆,不超滤,不透析,逐步调节血流速度,最高流速,120,ml/min,严格掌握液体泵入和滤出速率,透析,/,置换液泵入和滤出速率,1:1,需脱水时,:,提高滤出液的流速,需补充血容量时,:,减低超滤泵流速,进行反超滤,无自动称重系统应自备平衡秤,同时称量透析液和滤出液的总重,总重无变化,出入量相等,总重增加,出大于入,发生超滤,总重减少,出小于入,发生反超滤,滤器的预充,预充液,肝素盐水,(1 2500,u : 2 000 ml),液体流向,由静脉端至动脉端反向预充,目的,排除滤器中的气体及消毒剂,肝素盐水浸泡滤器膜至饱和,6,小时可明显增加超滤率和溶质清除率,滤器的预充,环氧乙烷 (,EOG),灭菌,至少 600,ml,充分预冲,避免,EOG,残留,高压蒸汽灭菌,缓慢预冲,消除膜孔中的微气泡,防止滤器凝血,滤器的预充,活性炭灌流器,按标识自下而上开始预充, 彻底排出气体,先用 5%,GS,液, 避免治疗时低血糖发生,预充液, 闭路循环高泵速 (冲洗灌流器预期血流速度的 1.5 倍),树脂灌流器,生理盐水预冲,用 5% 白蛋白液灌注, 可避免引血期低血压,透析置换液的配制,置换透析液,0.9%,NaCl, 5%GS, 10%,KCl, 5% NaHCO,3,10% Ca-,gluconas, 25% MgSO,4,按比例配制,不用含乳酸盐,/,醋酸盐的成品液,腹膜透析液 乳酸盐林格氏液,肝衰竭,/,MODS,时,醋酸,/,乳酸代谢为碳酸氢盐能力障碍,反而导致,/,加重酸中毒,低钠血症纠钠,24,h,不得,15,mmol,/L,血浆置换要点,置换液量,根据体重计算全身血量,根据红细胞压积计算血浆量,(,L),Wt,kg,13(100%,Hct,),Wt,kg,6.78%,M,/6.23%,F,(100% -,Hct,),置换液,-,新鲜冰冻血浆,(,FFP),严重低凝血症,禁用血浆替代品,可应用,EC-4A,专用血浆成份分离器,血浆置换要点,血流速,: 80120,ml/min,分浆率,:,血流速的,2030%,诱导期低血流速时不分浆,流速过低,超滤量过高易发生滤器破膜,/,凝血,导致,RBC,损伤,PLT,消耗,甚至,DIC,补钙,(10%,CaCl,2,20 ml / FFP 1 000 ml),对抗枸橼酸钠,可防止血浆过敏反应,肝素抗凝要点,低凝血症,个体化肝素剂量难以掌握,用量不足,-,滤器凝血,用量过多,-,出血并发症,选用第,2,代小分子肝素,(,诺易平,),抗凝作用,小分子肝素,低分子肝素,普通肝素,出血并发症,小分子肝素,低分子肝素,普通肝素,肝素抗凝要点,体外肝素化,根据病人,PTA,计算初始泵入量,不同品牌肝素系数不同,需在实践中摸索,根据跨膜压 (,TMP), APTT,调整剂量,维持,APTT,在,90120,sec,之间,PE,时随着置换量增加,凝血机制改善,肝素应梯次 (,1 000,ml),增量,术后应用鱼精蛋白中和,要考虑到肝素滤出丢失,不能,1:1,给予,要注意肝素反跳, 及时追加,出血风险与肝素化方案,出血风险,初始剂量,IU/kg,持续剂量,IU/kg,PT,sec,ACT,sec,无,30,10 - 20,60,250,低,15 - 25,5 - 10,45,160 -180,高,10,2.5 - 5,30,120,低分子肝素用量计算公式:,每小时用量 (,mg/h) = (40 mg, PTA%) / h,肝素抗凝要点,低凝,血症,PTA 0%,首先进行血浆置换,初始尽可能不用或少用肝素,监测,TMP, APTT,警惕滤器凝血,门脉高压, 消化道症状明显者,易发生上消化道出血,生长抑素,第 3 代,H,2,受体拮抗剂预防,肝素抗凝要点,全血双管凝固时间测定仪,预测个体化肝素量,预测中和肝素的个体化鱼精蛋白量,检出未被中和的残余肝素量,即时检测,APTT,(,部分活化的凝血激活酶时间),ACT,(,活化全血凝固时间),PT,(,凝血酶原时间),TT,(,凝血酶时间),FIB,(,纤维蛋白原),肝素抗凝要点,术后观察滤器凝血状态,0,级:,无凝血或数条纤维凝血,I,级:,部分凝血或成束纤维凝血,II,级:,较严重凝血或半数,以上纤维凝血,III,级:,治疗中压力明显升高,需更换滤器,回顾性经验总结,0 级,I,级滤器,-,肝素用量合适,II,级,III,级滤器,-,肝素用量不足,无肝素化,充分预冲,彻底排除滤器及管腔内残存空气,2,L,肝素生理盐水 (肝素 2000,U/L),膜内外对流, 清洗膜孔内,充分浸泡,引血,无肝素生理盐水冲洗(滤器管路总容积等量),血液将肝素盐水冲出后再连接静脉管路,滤器倒置保证血液均匀地分布到每根纤维内,无肝素化,治疗参数,前稀释,血流速度尽可能高,每隔 15 分钟冲洗滤器及管路 1 次,如滤器情况良好, 以后延长冲洗间隔,冲洗液量与,滤器管路总容积等量,设置脱水将累计冲洗液量/,h,计算在内,高容量前稀释法替代间断冲洗,间断冲洗逐渐过渡到高容量前稀释,急性肝衰竭的预后,可逆性肝衰竭,肝细胞如保留,50%,以上,肝细胞功能“顿抑”,-,水肿型,虽有变性及功能障碍,渡过急性期,肝细胞再生迅速,可望恢复,不可逆性肝衰竭,肝细胞坏死面积, 2/3者,视野一片荒凉,肝细胞发生弥漫小泡性脂肪变性,存活的肝细胞有重度变性,急性肝衰竭的预后,肝脏再生衰竭,1,周时间,经,35,次连续治疗,PTA 30%,FP 7,ng,/ml,HGF 3,ng,/ml,AKBR (,草酰乙酸,/,羟丁酸,肝穿新生肝细胞团块面积,40%,人工肝治疗观念的进展,70,年代,肝脏有强大的再生能力,To buy time for regeneration,80,年代末,肝移植前尚有残存功能的急性肝衰,及早开始治疗,有利于肝细胞再生,21,世纪,可逆性肝衰竭,提供,暂时,支持,不可逆性肝衰竭,肝移植的桥梁,北京地坛医院,ICU,配备多种,CRRT,和血液净化设备,全天候,24,h,进行,CRRT,血液净化治疗,北京地坛医院,历史最悠久,国内最著名的传染病医院,新院定位,以传染病为特色的综合性医院,全国传染病诊断中心,治疗中心,培训中心,Thank You Very Much !,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,