抗菌药物临床合理应用

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗菌药物临床合理应用,2003.4.6 济南,1,摘 要,抗微生物感染药物,分类、作用机制,体内过程、不良反应,细菌耐药性的发展与控制对策,抗菌药物药代及药效动力学研究（,PK/PD,）,合理使用抗生素的重要性,医疗质量管理效益年,2,抗微生物感染药物,3,抗生素,抗生素是微生物产生的次级代谢产物，用以抵抗其他微生物侵袭、保护自身安全的物质,目前为止，世界各国提供临床应用的抗生素品种约为数百种（微生物产生、半合成和化学合成品极其各种盐类）,化学方法合成,母核结构上加入不同侧链而成的半合成抗生素,保持母核的功能团和主要特点,不同程度上克服母体药的缺点,化学合成技术的进步，定量构效关系理论运用及分子生物学技术的应用，抗生素新药品种不断投入市场,4,抗生素分类,青霉素类,头孢菌素类,氨基糖苷类,大环内酯类,四环素类,氯霉素类,其他类(林可霉素、糖肽类、多肽类、利福霉素),5,合成抗菌药,喹诺酮类,萘啶酸、吡哌酸,环丙沙星、氧氟沙星,左氧氟沙星、司帕沙星、,莫西沙星、加替沙星,硝基咪唑类,甲硝唑,替硝唑,奥硝唑,磺胺类,短效、中效、长效磺胺,甲氧苄啶,、,溴莫普林,硝基呋喃类,呋喃妥因 呋喃唑酮,6,抗微生物感染药,抗生素,合成抗菌药,抗结核药、抗鸟分枝杆菌复合体药、抗麻风药,抗真菌药,抗病毒药,消毒防腐药,7,抗菌药物的作用机制,抗生素必须对病原微生物具有较高的选择性毒性，对患者不造成损害，保证临床用药安全，,根据主要作用靶位不同，作用机制可分为:,干扰细菌细胞壁的合成，使细菌不能生长繁殖,-,内酰胺类、磷霉素、杆菌肽,损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用,多肽类（万古霉素、多粘菌素）,多烯类（两性霉素、制霉菌素、咪康唑等）,影响细菌蛋白质的合成，使细菌丧失生长繁殖的物质基础,氨基糖苷类、四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素等,抑制细菌核酸的合成，阻碍遗传信息的复制，,喹诺酮类、利福平,其他,抑制细菌叶酸代谢（,TMP）,抑制结核环脂酸的合成（异烟肼、乙硫异烟肼）,8,常用术语,抗菌谱,一种化合物的抗菌作用范围（抑制或杀灭细菌作用）,抗菌活性,体外试验 活的微生物接种于培养基中，加适当浓度的抗生素，观察其对微生物繁殖的抑制和杀灭作用（,MIC、MBC）,体内试验 实验化学治疗：以人工方法使实验动物感染，然后以抗生素治疗，观察微生物数目变化或动物死亡数及死亡时间的延长，以判断药物作用与疗效,抗生素后效应,指细菌与抗生素短暂接触后，当抗生素浓度下降（低于,MIC,或消失后），细菌生长仍受到持续抑制的效应。,在设计给药方案与指导临床合理用药方面有重要意义,9,在细菌感染性疾病的治疗中,必须考虑,细菌对药物的敏感性和耐药性,药物的体内过程（吸收、分布、排泄、代谢）,患者机体的机能状态,10,敏感性,各种致病菌对不同抗菌药物的敏感性不同,同一细菌不同菌株对抗菌药物的敏感性也有差异.由于抗生素的广泛使用,耐药菌株不断增加, 测定细菌对抗菌药物的敏感性是非常必要的.,药敏测定结果正确与否与临床疗效关系密切.正确的结果可供临床医师作为选用抗菌药物的重要参考,以提高临床疗效,11,药敏试验及临床意义,药敏试验-测定抗生素在体外对病原微生,物有无抑制作用的方法,-敏感、中度敏感、耐药,药敏试验目的,帮助临床医生选择最合适抗菌药物治疗感染,进行细菌耐药性监测，以便采取有限措施，防止细菌耐药性的发生和发展,12,抗菌药物的体内过程,药物吸收 选择给药途径,血药浓度、感染部位、感染程度,药物分布 分子大小、血浆蛋白结合率、极,性（脂溶性、水溶性）,药物代谢,肝脏是药物代谢的主要场所，,脂溶性高的药物转化为水溶性物质而易于排出，（氧化、还原、水解与结合),药物排泄,经肾脏和胆道排泄是抗菌药的重要排泄途径,非脂溶性药物在体内不被代谢，以原形药经尿排出,13,机体因素,机体防御机能,体液免疫,细胞免疫,生理功能,老年人 生理功能减退和组织器官萎缩,新生儿 不同的生理、代谢过程,妊娠期妇女 生理学特点改变（血浆容量增多，血浆蛋白量减少，肾血流量，肾小球滤过率和肌酐清除率均增加，可使经肾清除药物清除加快，血浓降低）,局部因素,局部隐蔽脓肿、阻塞性病灶、感染部位异物,14,不良反应,毒性反应,药物引起的组织、器官生理、生化功能异常或组织病理改变。严重程度具有剂量依赖性，并随疗程的延长而增加。主要表现在肾脏、肝脏、神经、血液系统、胃肠道及给药局部等方面,变态反应,皮疹、过敏性休克、药物热、 血清病样反应等,二重感染 菌群交替症,应用抗菌药物后，体内敏感细菌被抑制,未被抑制的耐药菌及外来细菌可乘机大量繁殖,引起新的感染,临床表现可引起呼吸,、,消化,、,泌尿系统感染,、,败血症等,15,细菌耐药性的,发展与控制对策,16,抗生现象,自然界微生物所产生的抗生素是一种抗生物质，是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物，用来 抑制自身的蛋白质合成和酶功能活动，以降低生长期那种迅速、旺盛的代谢过程，节约能量消耗，为静止期做好准备。同时也用它来杀灭其他微生物，以保证自身生存安全。为了不被其他微生物所产生的抗生物质侵入与杀灭，还必须不断加强自身耐受和抵御这些外来抗生物质的能力，这就是自然界微生物间存在的抗生现象,在人类发现抗生素并利用它作为药物制剂后，微生物间的抗生现象由简单而变得复杂。致病菌不断接触到新的抗生素，不得不加强菌体内生物合成工程，改变生物合成路线，加强防御能力，抵抗外来侵犯。这是细菌对抗生素产生耐药性的主要原因,17,细菌耐药性,细菌耐药性的产生是微生物的一种天然抗生现象。解决细菌耐药问题，不能单纯依靠开发抗生素，因为许多细菌耐药性是在和抗生素接触过程中产生的。,合理使用抗生素对细菌耐药性的产生和发展具有重要影响。合理使用抗生素可以降低耐药菌增长率，有效控制耐药菌感染、减少耐药菌交叉感染、降低院内感染发病率和病死率以及延长抗生素的使用寿命,18,细菌耐药性的防治措施,制订系列措施，合理使用抗生素，防止由于抗生素滥用造成的耐药菌快速出现和广泛传播,对临床常见致病菌进行细菌耐药性监测,根据细菌产生耐药的作用机制，不断研究开发新的抗生素，有效控制日益严重的耐药菌感染问题,19,对细菌耐药性认识的误区,细菌耐药性与抗生素滥用有关,滥用有可能产生高耐药性的抗生素，细菌耐药性将更严重,为延长抗生素寿命，应限量使用抗生素,限量使用可能产生高耐药性的抗生素,抗生素使用期限长，容易引起耐药性,抗生素使用期限长短与耐药率无关。,呋喃坦啶使用已50年，未发生明显耐药。强力霉素长期使用，亦无明显耐药。一般情况下，一种抗生素广泛大量使用后二年内就发生耐药，继续使用时，耐药现象会继续存在，或进一步发展。若在广泛大量使用后，二年内不发生耐药者，即使以后长期大量使用亦不会发生耐药现象,20,对细菌耐药性的正确评价,细菌耐药性在世界范围内日趋严重，与使用某些抗生素有关，滥用那些可能产生高耐药性的抗生素，可引起某些细菌的耐药性增加,所有抗生素类别中都有低潜在和高潜在耐药性药物，首选低潜在耐药性抗生素是减少细菌对抗生素耐药广泛出现的基本原理,低耐药可能性药物,-呋喃坦啶、氧哌嗪青霉素、丁胺卡那、强力霉素、,头孢吡肟及美罗培南等,高耐药可能性药物,-氨苄青霉素、羧苄青霉素、庆大霉素、环丙沙星、,亚胺培南及头孢他定等,例如，对耐青霉素的肺炎链球菌而言，左旋氧氟沙星、克林霉素、强力霉素、美罗培南、头孢吡肟、万古霉素属低耐药可能性药物,21,细菌耐药的控制策略,单纯限制使用抗生素，不能有效地控制细菌的耐药性，而应限制使用可能产生高耐药性的抗生素,-,绿脓杆菌对头孢他定及环丙沙星容易引起耐药，对美罗培南、头孢吡肟就不容易引起耐药,减少抗生素的用量，并不能有效控制细菌耐药 ，改用可能产生低耐药性而抗菌谱相当的抗生素 ，可使细菌耐药得到控制,22,抗菌药物药代及药效动力学研究（,PK/PD,）,23,药代及药效动力学研究（,PK/PD,）,围绕合理用药，开展抗生素药效和药代动力学的研究,PK/PD,已逐渐成为预测抗菌药物临床疗效的重要参数,为治疗方案提供可行依据,PK：,机体对药物的作用,PD：,药物对机体的作用,PK/PD：,研究某一给药剂量相应的时间-效应过程,24,根据,PK/PD,参数抗菌药物可分为,时间依赖性(非浓度依赖性),抗菌作用与细菌作用时间密切相关，疗效与血药浓度大于,MIC,的时间相关,-,内酰胺类、大环内酯类、林可霉素,浓度依赖性,抗菌作用取决于药物峰浓度.即血药峰浓度越高,清除病原菌的作用越迅速,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内脂类,25,药效学指标与临床疗效间的相关性,预测浓度依赖性抗菌药物临床疗效的主要参数是,Cmax/MIC,当比值达8-12倍时 ，临床疗效好,AUC/MIC,当比值达125倍时 ，临床疗效好,预测时间依赖性抗菌药物临床疗效的主要参数是,TMIC,通常,TMIC,大于40%可取得较好杀菌效果,AUCMIC,26,合理使用抗生素的重要性,27,永恒的主题合理使用抗生素,合理使用,系指在明确指征下选用适宜的抗菌药物,并采用适当的给药途径、剂量、疗程,以达到消灭病原菌和控制感染的目的.同时注意各类药物间的配伍和细菌耐药性的变迁,采取措施防止和减少各种不良反应,合理使用抗菌药物主要涉及二个范畴,患者主要脏器功能呈正常生理状态时，如何选用抗菌药物，体现临床应用抗菌药物的基本水准,患者主要脏器如肝、肾功能处于特殊生理状态或病理状态时，如何选用抗菌药物，代表一定合理用药水平,28,现状及差距,美国、澳大利亚等发达国家均有国家抗生素使用指南，来指导临床用药,美国对抗生素使用控制严格，定期考核医生的抗生素知识，不及格将停止其处方权,我国由于国家对于抗生素的应用尚无明确的政策规定， 各级医院、诊所与各级医务人员均可随意使用抗生素,目前，全省各级医院药事管理委员会或医务部负责本院抗生素临床使用。但普遍存在管理不规范，品种选择随意性强等问题,29,措 施,我国政府和中国药学会高度重视抗生素合理使用问题，抗生素合理应用策略研讨会、新进展研讨会等各类学术会议，每年在全国各地召开,山东省药学会2003年1月成立抗生素临床应用专业委员会，负责在全省范围内，组织推行、指导协调医疗机构抗生素合理使用工作。,山东省卫生厅2003年将抗生素合理应用，作为医疗质量管理指标，并推行建立抗生素合理应用评价体系，向社会进行通报公示,30,合理使用抗生素的重要性,专家学者已多次呼吁必须重视合理使用抗生素，防止避免滥用抗生素。,抗生素的合理应用一直是政府和众多医务工作者研究和关心的重点问题,社会效益和经济效益,减少药品费用,控制院内感染,延缓耐药菌的增长,降低不良反应发生率,31,张永信教授报告:,就全国而言，抗生素治疗性用药的滥用比例约为40%，而预防性用药的滥用比例却高达50%，至少50%的住院病人抗生素的使用是不合理的，造成医疗资源严重浪费。,32,第二届全国细菌耐药性与抗感染化疗药物临床应用学术会议报道,我国抗菌药物的总体使用率偏高，其中相当部分属于不合理用药，医疗费用的增加和细菌耐药性增长与此有相当密切的关系。,对全国各地178家不同规模医院的调查结果显示，住院患者横断面抗生素使用率为56.93%，联合用药比例高达40.48%，住院患者抗生素使用率显著高于发达国家的同类调查结果，提示我国抗菌药物管理水平有待于提高。,不同医院抗菌药物使用率差异较大，13.06%-97.33%；300张床位以上医院，抗生素使用率相近，床位数小于300张的医院抗生素使用率明显增高,33,第二届全国细菌耐药性与抗感染化疗药物临床应用学术会议报道,社区获得性肺炎的致病原中,，肺炎链球菌仍公认为最常见的致病原；医院获得性感染中，致病原仍以各种革兰阴性致病菌为主，革兰阳性菌中则以金黄色葡萄球菌较为常见,中国细菌耐药监测研究组2000-2001年度的全国性调查结果显示，在临床收集到的2041株致病中，革兰阳性菌占33.5%，革兰阴性菌占66.5%,一些研究对不同地区、不同人群、不同病种并发院内感染的致病菌进行了调查。虽然调查结果略有差别，但总体看，铜绿假单孢菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、不动杆菌属、肠杆菌属等革兰阴性杆菌仍是我国医院内感染的主要致病原；金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌等革兰阳性球菌在我国医院内感染中的分离率有缓慢增加的趋势,34,第二届全国细菌耐药性与抗感染化疗药物临床应用学术会议报道,抗菌药物在农、牧、水产业中的滥用已成为我国细菌耐药性发展的重要原因之一,我国每年有4000-5000吨发酵工艺生产的抗生素菌丝体被用作食用动物饲料,每年有上百吨氟喹诺酮类药物投入鱼塘内，以刺激鱼类生长、预防鱼类疾病（大肠杆菌对氟喹诺酮类药物的高耐药率与此有很大关系),近10年来，尽管四环素、红霉素、氯霉素以及磺胺类药物在临床应用中已大大减少，但肺炎链球菌对这些药物的耐药率仍居高不下，原因之一就是此类药物一直在农、牧、水产业中的过度使用,35,抗生素临床使用中存在的问题,未明确致病菌而盲目选用广谱、新型、昂贵的抗菌药物,应用剂量不足或过大，给药途径不正确,产生耐药菌时，未能及时更换敏感抗素,无指征或指征不明确的预防用药,临床滥用抗菌药物最重要的原因在于用药缺乏针对性。解决办法：及时规范地采集相应的临床标本，培养、分离、鉴定致病菌，测定药敏，针对性地选用抗菌药物,36,抗菌药物临床合理应用,严格按照临床应用抗菌药物基本原则使用,密切检验科与,抗生素合理应用水平的,关系,建立完善的细菌耐药监测系统。各地区、各医院细菌感染的常见致病菌种类及对抗菌药物的敏感性并不相同，这对选用药物具有重要的参考价值。因此各地必须建立细菌耐药监测系统,加强对抗菌药物使用的管理,药事委员会需严格管理药品品种、质量与数量，对所用抗菌药物状况进行监控、分析，提出处理意见。,院内感染委员会定期报告致病菌极其药敏变迁,37,临床应用抗生素基本原则,尽早确立病原学诊断,细菌培养、药敏试验、血清学试验,处理严重感染时，应在临床诊断的基础上预测致病菌的种类，采用经验治疗,熟悉和掌握抗生素的抗菌谱，抗菌活性、药代动力学特性和不良反应等特点,根据患者的生理、病理、免疫等状态设计个体化给药方案,38,密切检验科与,抗生素合理应用水平的,关系,检验科细菌室任务,病原菌诊断、药敏试验,发现并切断病原菌爆发流行,耐药性监测,将常见的病原菌的耐药性机理和流行病学监测报告，及时反馈给临床，以提高经验用药水平,39,抗菌药物的预防性应用,目前用于预防用药的抗菌药物约占总量的30-40%.(尚无精密准确的统计资料,教科书上均引用这一比例数),内科领域,昏迷,、,休克,、,心力衰竭等患者多采用抗菌药物预防肺部感染.,外科领域,抗菌药物主要用于预防术后伤口感染,也常用于外伤和烧伤,、,休克,、,昏迷等,患者.,有资料表明,一些患者的预防用药既缺乏指征也无临床效果.可能还将增加不良反应和造成严重浪费,( 戴自英 实用抗菌药物学 ),40,抗菌药物的治疗性应用,抗菌药物的治疗应用必须有明确的适应征,即需要较肯定的临床诊断,许多细菌性感染疾病系由固定菌属引起,如丹毒,、,猩红热,、,伤寒,、,布鲁菌病,、,鼠疫等,确立临床诊断后,即可获知其病原,且这些病原微生物对某些抗生素非常敏感,故治疗针对性强,但有些疾病如肺炎,、,脑膜炎,、,败血症,、,尿路感染等,病原微生物有多种,而各微生物间药敏又有较大差别,仅依靠经验疗法不足为取,在有条件的医院,应尽可能分离检出病原微生物并作药敏测定,以供临床参考,41,抗菌药物的联合疗法,抗菌药物联合应用在体外和动物实验中可获得四种作用,( 除非有严格对照的临床实验,否则在人体内这些作用不易判断或鉴别 ),协同作用,两药联合的效果比两药相加时为强,累加作用,两药联合的效果为两药相加,无关作用,两药合用的结果不超过两药中作,用较强者,-,拮抗作用,两药合用时其效果比其中较强者差,42,抗菌药物分类及联合作用,第类 繁殖期杀菌剂 青霉素、头孢菌素,第类 静止期杀菌剂 氨基糖苷类、喹诺,酮类 、多粘菌素类,第类 速效抑菌剂 大环内酯类、氯霉素、,四环素,第类 慢效抑菌剂 磺胺类,第类+第类可呈协同作用,第类+第类可导致前者作用减弱,第类+第类 可能为累加或无关,第类+第类可产生累加或协同作用,第类+第类常可获得累加作用,43,医疗质量管理效益年,44,医疗质量管理效益年检查情况,2003年1月 山东省卫生厅组织医疗质量管理效益年检查工作，抽查16家医疗单位，药事管理部分：,2002年药品出库金额排序前20位药品,2002年出库金额排序前20位抗生素,16家医疗单位，各级综合医院药品出库金额排序前20位药品中，抗生素占8-12种。出库金额排序前20位抗生素中，三代、四代头孢霉素，碳青霉烯类，三代、四代喹诺酮类药物占前数位。提示：医疗机构存在抗生素滥用现象,45,2003年医疗质量管理效益年,（药事管理）,卫生厅将组织以抗生素应用为重点的合理用药和控制药品费用情况的检查，并公示结果,出台山东省抗生素应用规范，建立抗生素使用情况通报制度,46,全国会议,2003年10月中旬，中国抗生素杂志、301医院及山东省药学会抗生素临床应用专业委员会在青岛联合召开“全国抗生素治疗革兰阴性杆菌进展研讨会”,会议征文内容,欢迎全省药学工作者踊跃参加,47,谢谢！,48,