嗜铬细胞瘤诊治

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,1,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 诊疗进展,病例,女，,69,岁,发作性头晕、头痛,4,年，加重伴心悸,7,月,平时,BP 140/90mmHg,，发作时,BP190/110mmHg,发作时血,NMN 662pg/ml,（,0,180,），,MN 1302pg/ml,（,0,90,），,5h,尿（,0,10,）,尿,NMN 780g/24h,（,0,600,），,MN 900g/24h,（,0,350,）,24h,尿,VMA 16mg/24h,（,0,15,）,腹部,B,超：右肾上腺囊实性占位（）,肾上腺,CT,：右肾上腺占位（），考虑嗜铬细胞瘤可能性大,酚苄明准备后手术,病理：右肾上腺嗜铬细胞瘤,明确诊断,典型的嗜铬细胞瘤,PPGL,是一种疑难复杂的内分泌疾病,2016,年嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识,流行病学,国外报道,PPGL,占高血压患者的,人群中约,50,75,的,PPGL,未被诊断,约,25,的,PCC,系影像学偶然发现，在肾上腺意外瘤中占,5%,肾上腺意外瘤中嗜铬细胞瘤的比例,European Journal of Endocrinology.2011,164:851870.,高儿茶酚胺血症,2004,年，,WHO,嗜铬细胞瘤：起源于肾上腺髓质产生儿茶酚胺的嗜铬细胞肿瘤,副神经节瘤：肾上腺外沿交感及副交感神经节分布的嗜铬组织肿瘤,肾上腺髓质增生：临床表现与嗜铬细胞瘤相似，确诊依靠病理学检查,高儿茶酚胺血症,副神经节瘤,（,Paragangliomas,PGL）,腹主动脉旁,(,约,10%,15%),、肾门、肾上极、肝门区、肝,-,下腔静脉之间、胰头部、髂窝或附近、血管旁,(,直肠后、卵巢、膀胱内,),胸腔后纵膈、左右腰椎旁间隙、腹腔神经丛,颈部、颅内,临床表现,症状,典型三联征：头痛、多汗、心悸,头晕、焦虑、震颤、恶心、呕吐、腹痛、胸闷和胸痛、体重下降、怕热、疲乏、视物模糊、无痛性血尿,体征,高血压（持续性和,/,或发作性）、体位性低血压（,70%,）,心动过速、心动过缓、尿后心动过速、震颤、发热、腹部包块,并发症,左心室功能不全、肺水肿、循环性休克、脑血管意外、麻痹性肠梗阻、,肠坏死、胆石症、糖代谢紊乱、血游离脂肪酸升高、低钾高钙血症,伴发其他疾病,肾癌、胃肠道间质瘤、垂体瘤、,MEN2,、甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进、神经纤维瘤病,1,型、子宫肌瘤,嗜铬细胞瘤可产生多种肽类激素,面部潮红（舒血管肠肽、,P,物质）,便秘（鸦片类、生长抑素）,腹泻（血管活性肠肽、血清素、胃泌素）,面色苍白、血管收缩（神经肽,Y,）,低血压或休克（舒血管肠肽、肾上腺髓质素）,不典型症状,症状不典型且多变：提高警惕！,传统观念认为：超过一半的患者有高血压发作或危象,实际上：大多数嗜铬细胞瘤是临床上没有料到的（特别是非内分泌科医师），甚至在与肿瘤相关的致命后果发生时,美国,Mayo Clinic,尸检：证实的,PCC,患者中，生前从未被怀疑过的高达,75%,2009,年德国：,201,名确诊的嗜铬细胞瘤患者中只有,10%,有典型三联征，意外发现的中有,12.5%,血压正常,Eur J Endocrinol. 2009,161:355361,临床表现,:,取决于儿茶酚胺的分泌类型、释放模式,及个体对儿茶酚胺的敏感性。,目前存在的问题,危害严重，警惕性不够,症状可不典型，易漏诊,对肾上腺以外的,PGL,认识不足,诊断明确的,PCC/PGL,术前准备及手术还有很多误区,良恶性鉴别困难,不重视随访,有,PPGL,的症状和体征，尤其有阵发性高血压,使用,DAD2,受体拮抗剂、拟交感神经类、阿片类、,NE,或,5-,羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等药物可诱发,PPGL,症状发作的患者,有,PPGL,家族史或,PPGL,相关的遗传综合征家族史如,MEN-2,，神经纤维瘤病,1,型或,von Hippel-Lindau,综合征,肾上腺意外瘤伴有或不伴有高血压的患者,有既往史的,PPGL,患者,目标人群,哪,些患者需作,PPGL,的筛查？,诊断思路,定性,：生化诊断,定位,：影像学诊断,所有确诊患者,：,基因诊断,良恶性,：综合判断,儿茶酚胺,(,CA,）,：,多巴胺,(D)，肾上腺素(E)，,去甲肾上腺素(NE),肾上腺髓质,产生,NE,和,E,，以前者为主,极少数只分泌,E,家族性者可以,E,肾上腺外,除主动脉旁嗜铬体所致者外，只产生,NE,，不能合成,E,将,NE,转变为,E,的,PNMT,（苯乙醇,N,甲苯转移酶）需要高浓度的皮质醇才能激活，只有肾上腺髓质及主动脉旁嗜铬体才具备此条件,儿茶酚胺的分泌,tyrosine,L-,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素（,NE,）,肾上腺素（,E,）,Catecholamines,3,甲氧基去甲肾上腺素（,NMN,）,3,甲氧基肾上腺素,（,MN,）,PNMT,DBH,COMT,COMT,Metabolites,高香草酸（,HVA,）,MAO, COMT,香草扁桃酸（,VMA,）,MAO,MAO,Tumor Secretion:,Large Pheo:,more metabolites,(metabolized within tumor before release),Small Pheo:,more catecholamines,Sporadic Pheo:,Norepi Epi,Familial Pheo:,Epi Norepi,Paraganglioma:,Norepi,Cheodectoma, glomus jugulare:,Norepi,Gangioneuroma:,Norepi,Malignant Pheo:,Dopamine, HVA,Neuroblastoma:,Dopamine, HVA,TH,目前常用的生化诊断方法,血、尿,MNs(NMN,和,MN),24h,尿,VMA,NE,、,E,、多巴胺,药理激发或抑制试验的敏感性和特异性差，并有潜在风险，故不推荐使用,对于功能性嗜铬细胞瘤而言，激素的成分、分泌量、间歇性分泌的时间间隔长短、分泌的模式等都不同，这客观决定了目前任何方法都,不可能达到,100,的准确性,首选方法：,血及,(,或,),尿液,MN,和,NMN,肿瘤儿茶酚胺释放入血呈“间歇性”且可被多种酶水解，直接检测儿茶酚胺易出现假阴性,儿茶酚胺在瘤细胞内的代谢呈持续性，其中间产物甲氧基肾上腺素类物质（,MNs,）持续释放入血,血、尿,MNs,是,PPGL,的特异性标记物，诊断敏感性优于儿茶酚胺的测定,血浆及,(,或,),尿液,MN,和,NMN,检测方便，不受肾功能影响,通常不用限制饮食,血浆,MNs,的敏感性（,95100%,）和特异性（,6998%,）均高于血浆儿茶酚胺,尿,MNs,的敏感性与血浆,MNs,无明显差异，但其特异性相对偏低,VMA,的漏检率达到,35,以上,只分泌多巴胺的嗜铬细胞瘤患者（如头颈部,PGL,），血中,MNs,是正常的，只能通过检测,3,甲氧酪胺才能诊断,一般应,正常上限,2,倍；如果,4,倍，则高儿茶酚胺的可能性几乎为,100,应激、药物、饮食、体位、运动等可能导致假阳性或假阴性,试验前应停用任何干扰测定的药物（如对乙酰氨基酚、三环抗抑郁剂、,受体阻滞剂等）及食用咖啡因类食物,为避免活动和抽血导致假阳性结果，最好事先在静脉内留置针头或导管，休息,30 min,后于仰卧位或坐位抽血,血浆及,(,或,),尿液,MN,和,NMN,生化检查的注意事项,假阳性：咖啡、可乐、休克、低血糖、,高颅内压等,大多数降压药均能继续使用,下表药物需要减量或停用至少,2,周,可能导致假阳性的药物,Clin Biochem Rev Vol 30 2009,病例,1,典型嗜铬细胞瘤临床表现：阵发性高血压伴三联征（头痛、出汗、心悸）,近发作频率增加,高度怀疑,发作时血,NMN 662pg/ml,（,0,180,），,MN 1302pg/ml,（,0,90,），,5h,尿（,0,10,）,尿,NMN 780g/24h,（,0,600,） ，,MN 900g/24h,（,0,350,）,24h,尿,VMA 16mg/24h,（,0,15,）,嗜铬细胞瘤生化诊断明确,定位诊断,超声,CT,MR,MIBG,PET,解剖显像,功能显像,功能显像的意义,：,确诊定位并利于鉴别诊断；,检出多发或转移病灶；,生化指标阳性和,(,或,),可疑而,CT,或,MRI,未能定位者；,复发病灶的定位等,超声,均一低回声的圆形、卵圆形肿物，肿瘤较大者有出血、坏死，回声不均一,对,PHEO,的敏感度为,83,89,，特异性只有,60,费用低廉，可作为,筛查,不推荐用于明确诊断，除非婴幼儿、孕妇、对,CT,增强剂过敏或无,CT,、,MRI,检查设备,首选,CT,2cm,的,PHEO,一般密度均一，其值在,40,50HU,，均匀强化；如肿瘤较大或出血、坏死，坏死区域密度较低,可检测到以及,PPGL,通过,CT,平扫、增强后的诊断敏感度,88-100,对胸、腹和盆腔组织有很好的空间分辨率，并可发现肺部转移病灶,CT:,左肾上腺嗜铬细胞瘤,MRI,T1,期显像：与肝脏、肾脏、肌肉相类似的信号，较易与脂肪区别；,T2,显像：高于上述组织的高信号,如有出血、囊性变，信号可能不均匀,无放射损害，可用于婴幼儿、孕妇、对,CT,增强剂过敏者以及已知种系突变和最近已有过度辐射而需要减少放射性暴露的人群；,探查颅底和颈部,PGL,，其敏感性,90%-95%,有肿瘤转移的患者,CT,检查显示体内存留金属异物伪影,MRI,MIBG,诊断,PCC,的敏感性,/,特异性分别为,85-88,%,和,70-100%,131,I-MIBG,具有治疗恶性,PPGL,的作用,转移性、复发性,PPGL,、位于颅底和颈部、胸腔、膀胱,PGL,，与,SDHx,基因相关,PPGL,检出敏感性较低,拟交感神经药、阻断,CA,转运药物如可卡因和三环类抗抑郁药、钙同等阻滞剂、,及,肾上腺素能受体阻滞剂可减少,123,I-MIBG,浓聚，需停药,2,周,PET,18,F-FDG-PET/CT,(,18,氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描,),建议用于肾上腺外的交感性,PGL,、多发性、恶性和（或）,SDHB,相关的,PPGL,的首选定位诊断,11,C-hydroxyephedrine(,对羟麻黄碱,)PET,和,11,C-epinephrine(,肾上腺素,)PET,18,F -dihydroxyphenylalanine,（左旋多巴）,(,18,F-DOPA) PET,6-,18,F-fluorodopamine,（氟多巴胺）,(,18,FDA) PET,PET,PET scans with F-18-fluorodopamine of patients with adrenal heochromocytomas: left panel shows a left adrenal pheochromocytoma (dark arrow) and right panel shows a right adrenal pheochromocytoma (dark arrow).,生长抑素受体显像,对头颈部,PGL,肿瘤的定位诊断率优于,123,I MIBG,（,89-100,vs,18-50,）,对,PGL,定位诊断率优于,PCC,（,80-96,vs,50-60,）,推荐筛查恶性,PGL,的转移病灶,影像学检查的策略,生化检查确诊后再行影像学检查,开始可选用腹部和盆腔横断面成像（,CT,或,MRI,，两者敏感性相似），若无阳性发现，继以颈部和胸部扫描,儿童也可采用腹部超声,在大多数病例的定位诊断过程中联合使用,CT,和,MR,已经足够,MIBG: If CT/MRI negative,Large adrenal tumor,paraganglioma,PET,SRS,良恶性鉴别困难：病理,根据病理切片上的组织形态来判定很困难,瘤细胞的形态异常不能作为良恶性的诊断依据,镜下呈恶性改变，临床却表现为良性,有的瘤细胞呈良性形态，但在术后,1,15,年内复发,在良、恶性的肿瘤细胞中都可看到重的嗜铬性颗粒、奇特的核分裂象、血管内浸润性生长、包膜浸润现象,良恶性鉴别：分子生物学,c,myc mRNA,表达：恶性是良性的,3,倍,端粒酶亚单位,hTERT,的表达：恶性高于良性,CgA,：恶性明显升高,SDHB,基因变异：恶性度明显增高,与嗜铬细胞瘤相关的综合征,Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 (RET),Neurofibromatosis Type 1 (NF gene),Von Hippel Lindau Disease (VHL gene),Familial Paraganglioma/Pheochromocytoma Syndromes,Type 1 (SDHD),Type 2 (SDH5 or SDHAF2),Type 3 (SDHC),Type 4 (SDHB),Familial Pheochromocytoma (TMEM 127),Other genes implicated: SDHAF2, SDHA, KIF1b, EGLN1, MAX,基因筛查,不同基因突变的表型不同,可为患者和其亲属进行早期诊断和治疗,可能的变异位点及其临床特点,治疗,围手术期的处理,手术治疗,随访,手术,首选治疗方法,高风险手术,成功的保证,多学科协作,手术医师的技术水平,充分而合理的术前准备,术中密切监测,术前药物准备,受体阻滞剂,必要时加用,CCB,、,ACEI/ARB,、,B,受体阻断剂,约,14,天,术前准备,扩容,高钠饮食,必要时补液,其它代谢异常的纠正,手术耐受性的评估,恶性嗜铬细胞瘤的治疗,能手术尽量手术,化疗：,CVD,方案、,EP,方案,131I-MIBG,局部放疗、伽马刀、射频消融、栓塞治疗,随 访,手术后儿茶酚胺在,2,周内降至正常,术后,2,4,周复查生化指标以明确是否成功切除肿瘤,术后应注意肾上腺皮质功能减退的风险,长期随访：每年进行生化（血,/,尿,MNs,）和影像检查，对有基因突变的患者每,3-6,个月随访,1,次,总结,嗜铬细胞瘤临床表现多样化,血、尿,MNs,检查为首选,选择合适的定位手段,所有患者需要基因诊断,良恶性鉴别困难,术前准备十分重要,术后长期随访,恶性嗜铬细胞瘤治疗任重道远,Thanks,