慢阻肺急性加重诊断和治疗新进展-蔡柏蔷

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,慢阻肺急性加重,诊断和治疗新进展,北京协和医院,呼吸内科,蔡柏蔷,慢性阻塞性肺疾病急性加重（,AECOPD,）,诊治中国专家共识（,2014,年修订版）,慢性阻塞性肺疾病急性加重（,AECOPD,）诊治专家组,2014,年,34,卷 第,1,期,1,页,诊疗方案,International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,刊登,“,共识,”,英文版,慢性阻塞性肺疾病急性加重中华人民共和国专家共识,2014,年,4,月,25,日,一、,AECOPD,概述,AECOPD,定义,COPD,急性加重是指一种急性起病的过程，其特征是患者呼吸系统症状恶化，超出日常的变异，并且导致需要改变药物治疗。,2014 GOLD COPD,全球策略,如果胸片出现肺部阴影，符合感染表现，则诊断为,社区获得性肺炎,。,-,2011,年欧洲成人下呼吸道感染的诊治指南,COPD Exacerbation: Definition,An exacerbation of COPD is a clinical diagnosis of exclusion, made when a patient with COPD experiences an acute worsening in respiratory symptoms (typically cough, sputum quantity and purulence, and/or dypnoea), and in whom no alternative specific cause for that deterioration has been identified by clinical examination and/or corroborative testing.,The worsening in respiratory symptoms may or may not warrant a change in underlying therapy and the symptoms will typically resolve over a period of days to weeks.,2014,年欧洲呼吸学会：,ERS/ATS draft Position paper.,7,2014,年,ERS AECOPD,指南推出新定义,AECOPD,是一种临床除外诊断。,COPD,患者呼吸系统症状出现急性加重（典型表现为呼吸困难、咳嗽、痰量增多和,/,或痰液呈脓性）。临床和,/,或实验室检查没有发现其他可以解释的特异病因。,通过以下治疗，呼吸系统症状的恶化可能改善，但也许不能改善，典型的症状将在几天至几周内缓解。,1.,AECOPD,的病毒感染,Hurst,J.R., Wedzicha,J.A., 2004. Chronic obstructive pulmonary disease: the clinical management of an acute exacerbation. Postgrad Med J 80, 497-505.,鼻病毒,冠状病毒,流感病毒,腺病毒,呼吸道合胞体病毒（,RSV),副流感病毒,AECOPD,病毒感染率以鼻病毒和,RSV,最为常见,9,接种鼻病毒后气道微生物群的改变,Molyneaux et al. Am J Respir Crit Care Med 188, 1224-1231.,与基线水平相比，,COPD,组在接种鼻病毒后,第,15,天,细菌群落差异度显著增加；对照组无明显变化。,* P 0.001,无相同类群,类群完全相同,10,感染鼻病毒后，,COPD,组气道细菌载量明显增加，伴随机会性致病菌,流感嗜血杆菌,的显著繁殖，对照组无此现象。,预示鼻病毒感染,COPD,患者，可改变呼吸道微生态，并可能促成二次细菌感染。,细菌来自已经存在的基础菌群，而不是获得新的细菌菌属。,研究结论,Molyneaux et al. Am J Respir Crit Med 188,1224-1231.,2.,细菌感染,和,AECOPD,1.,40%,60%,的,AECOPD,患者从痰液中可分离出细菌，最常见三种病原体：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌，其次铜绿假单胞菌、肠道阴性菌、金葡菌和副流感嗜血杆菌等。,2.,近来国内一项大型多中心研究显示，,884,例,AECOPD,患者中,331,例从痰液培养获得细菌菌株,(37.4%),。,78.8,为革兰氏阴性菌，最常见,:,铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌属，其次流感嗜血杆菌；,15,为革兰阳性球菌，包括：肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌。,YE Feng, HE Li-xian, CAI Bai-qiang et al.,Spectrum and antimicrobial resistance of common pathogenic bacteria isolated from patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in mainland of China.,Chinese Medical Journal 2013, 126 (12): 2207-2214,研究方法,病例入组,序号,地区,城市,参与单位,1,北部,北京,北京协和医院,2,东部,上海,复旦大学中山医院,3,东北部,沈阳,中国医科大学第一附属医院,4,西部,成都,四川大学附属华西医院,5,南部,广州,广州医科大学附属第一医院,研究对象：,2006,年,10,月至,2008,年,4,月期间，收集以下代表中国,5,个地区的,5,家,综合性三甲医院,的,AECOPD,患者,884,例,Chinese Medical Journal 2013;126 (12),研究结果,病原学分布,884,例,AECOPD,患者中,331,例从痰液培养获得细菌菌株,(37.4%),78.8%,为革兰阴性菌,15%,为革兰阳性球菌,百分比（,%,）,痰培养中各菌株所占百分比,铜绿假单胞菌,Chinese Medical Journal 2013;126 (12),中国稳定期慢阻肺患者近,2/3,属于,C/D,级,陈亚红等,慢性阻塞性肺疾病患者治疗状况与自我认知的多中心调查研究,中华结核和呼吸杂志,2010; 33(10):750-753,注：,FEV150%,的患者属于,GOLD &,范畴，也属于,C/D,级范畴。,慢阻肺严重程度分级（,%,）,C/D,级,微生物学,患者,(%),FEV,1,50%,FEV,1,35,55%),，贫血或,WBC,增多,痰培养,：初始抗生素治疗无效，需进行痰培养,生化检查：有助于发现电解质紊乱和血糖增高,急性加重期间不推荐行肺功能检查,，,因患者无法,配合且检查结果不够准确,AECOPD,的诊断和鉴别诊断,肺炎,肺栓塞,气胸,胸腔积液,充血性心力衰竭,心律失常,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.,Update 2013,诊断,： 唯一依靠患者急性起病和症状加重的临床表现（呼吸困难、咳嗽、多痰），这些变化超出正常的日间变异。,鉴别诊断：,AECOPD,versus,CAP,AECOPD CAP + COPD,AECOPD is not CAP,AECOPD,不是,CAP,CAP,发病前是健康人,全是感染,可完全康复,有诊断试验,无合并用药,无复发,AECOPD,发病前是病人,不全是感染,有后遗症,无诊断试验,合并用药,复发,考虑,基线特征,感染标准,痊愈标准,诊断标准,药物控制,复发时间,CAP,合并,COPD,的流行病学,多达,20,CAP,患者合并,COPD,发生,CAP,后常常导致,COPD,诊断,CAP,和,COPD,患者,常有吸烟史,年龄较大,男性居多,常有合并症,(,糖尿病，心衰等,),Pifarre et al, Respir Med 2007, doi:10,1016/j,med.2007.05.011,COPD,合并,CAP,CAP,和,COPD,有相当的相关性,主要原因：,COPD,患者肺部防御机制的改变,病原体：主要是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌,流行病学,临床特征,Boersma WG, Clin Pulm Med 2005;12:291-296,Marrie TJ, Rev Infect Dis 1989;2:586-599,Jansen et al AJRCCM 1995;151:2073-2080,Pifarre et al, Respir Med 2007, doi:10,1016/j,med.2007.05.011,三、,AECOPD,的治疗基本原则,AECOPD,：住院治疗治疗措施,控制性氧气治疗,支气管扩张剂,(BDs):,短效支气管扩张剂,-,激动剂,抗胆碱药物,甲基黄嘌呤,机械通气,:,无创,有创,AECOPD,糖皮质激素治疗,:,口服,静脉滴注,或吸入,抗生素,GOLD Revision 2014,AECOPD,的分级治疗,级,:,门诊治疗,级,:,住院治疗,级,:,入,ICU,治疗,2004,年,ATS,ERS,推出慢阻肺诊断和治疗标准时，,AECOPD,严重度分为,3,级：,级，门诊治疗；,级，普通病房住院治疗；,级，入,ICU,治疗（急性呼吸衰竭）。,门诊,AECOPD,患者的处理,患者教育,检查吸入技术，考虑应用储雾罐装置,支气管扩张剂,短效,2,受体激动剂和,/,或应用储雾罐或湿化器定量吸入异丙托溴铵，可考虑加用长效支气管扩张剂,糖皮质激素（实际应用剂量可能有所不同）,泼尼松,40 mg,推荐口服,5,天；考虑使用吸入糖皮质激素,抗菌药物,按照患者痰液特征的改变，开始抗菌药物治疗,应该根据当地细菌耐药的情况选用抗菌药物,普通病房,AECOPD,的处理,氧疗和系列测定动脉血气,支气管扩张剂,增加短效支气管扩张剂的剂量和,/,或次数,联合应用短效,2,受体激动剂和抗胆碱药物,应用储雾罐或气动雾化装置,加用口服或静脉糖皮质激素,推荐疗程,5,天,当有细菌感染，考虑应用抗菌药物,考虑无创通气,随时注意：,监测液体平衡和营养,考虑应用肝素或低分子肝素皮下注射,鉴别和治疗合并症（心力衰竭、心律不齐）,密切监护患者,ICU AECOPD,的处理,氧疗或机械通气支持,支气管扩张剂,应用气动雾化装置雾化吸入短效,2,受体激动剂、异丙托溴铵或复方异丙托溴铵；如果患者已经进行呼吸机治疗，考虑应用进行定量雾化吸入,糖皮质激素,如患者耐受，口服泼尼松,40 mg/,日，推荐疗程,5,天,如患者不耐受口服，则可以应用相等剂量的糖皮质激素进行静脉滴注，推荐疗程,5,天,考虑应用定量吸入或雾化吸入糖皮质激素,抗菌药物（根据当地细菌耐药情况选用抗菌药物）,阿莫西林,/,克拉维酸，呼吸喹诺酮（左氧氟沙星、莫西沙星）,如果怀疑有铜绿假单胞菌和,/,或其他肠道细菌感染，考虑抗菌药物联合治疗,可选择环丙沙星和,/,或抗铜绿假单胞菌的,内酰胺类,同时可加用氨基糖苷类抗菌药物,随时注意：,监测液体平衡和营养,考虑应用肝素或低分子肝素皮下注射,鉴别和治疗合并症（心力衰竭、心律不齐）,密切监护患者,四、,AECOPD,的治疗,1.,支气管扩张剂,单一吸入短效,2-,激动剂，或短效,2-,激动剂和短效抗胆碱能药物联合吸入，急性加重为优先选择的支气管扩张剂。,这些药物改善症状和,FEV1，,使用,MDI,和雾化吸入没有区别，但后者更适合于较重的患者。,长效支气管扩张剂：合并/不合并吸入糖皮质激素的效果不确定。,茶碱仅适用于短效支气管扩张剂效果不好的患者，副作用较常见。,GOLD,更新版,2014,Global Strategy for Diagnosis,Management,and Prevention of COPD. Updated 2014. http:/www.goldcopd.org.,2.,糖皮质激素改善,AECOPD,症状及预后,改善肺功能,(FEV,1,),和低氧血症，缩短治疗时间,剂量和疗程,:,泼尼松,40mg/d,，推荐,5,天,应用支气管舒张剂基础上,加用糖皮质激素口服或静脉治疗,AECOPD,治疗时选用雾化吸入布地奈德可替代口服糖皮质激素,单用布地奈德雾化吸入不能快速缓解气流受限，需联合应用短效支气管扩张剂吸,入,35,35,2014GOLD AECOPD,关于糖皮质激素的推荐,推荐泼尼松,30,40mg/d,，,10,14,天改为，,推荐泼尼松,40mg/d,，连续,5,天,，,激素治疗,AECOPD,的最佳疗程，尚无确切的结论。,单独雾化布地奈德可替代口服激素。,1. GOLD 2014.,2. Groenewegen KH, et al. Mortality and mortality-related factors after hospitalization for acute exacerbation of COPD. Chest, 2003, 124(2):459-467.,长期使用全身激素是,COPD,患者死亡风险增加的独立危险因素,2,36,36,REDUCE,研究： 短期,vs.,传统激素治疗,多中心，双盲，随机,AECOPD,患者,(N = 314),Day1,甲强龙,40mg iv,Day25,泼尼松,40mg/d,Day1,甲强龙,40mg iv,Day214,泼尼松,(,40mg/d,),结果： 达到主要终点的，,5,天组和,14,天组分别各有,56,例和,57,例，,5,天治疗组疗效与,14,天组相似,主要终点：下次急性加重的时间，随访半年,Leuppi JD,，,et al . JAMA, 2013,309(21),：,2223-31.,37,Short-term vs Conventional Glucocorticoid Therapy in Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease:,The REDUCE Randomized Clinical Trial JAMA. 2013; 309(21):2223-2231.,3.,AECOPD,抗菌药物应用,病毒所致的,呼吸道感染,AECOPD,肺炎,抗菌药物治疗的益处,AECOPD,病原体可为病毒或细菌，抗菌药物在,AECOPD,应用仍存在争议。因病毒感染所致,AECOPD,对抗菌治疗无效,Boersma WG. Antibiotics in acute exacerbations of COPD: the good, the bad and the ugly.,Eur Respir J 2012, 40: 13,肺炎,(1) AECOPD,抗菌药物原则,I,类患者,同时具有三个标准,推荐使用抗生素,II,类患者,具有两项标准,有脓性痰推荐使用抗生素,无脓性痰不推荐使用抗生素,III,类患者,仅具有一项标准,不推荐使用抗生素,标准,: 1),气促加重,2),咳嗽痰量增加,3),脓性痰,病情危重需要机械通气时,:,使用抗生素。,抗菌药物类型,：根据当地细菌耐药情况选择。,推荐治疗疗程,: 5,10,天。,GOLD Update 2014,AECOPD,分组,-,2011,年欧洲成人下呼吸道感染诊治指南,A,组：无铜绿假单胞菌感染危险因素；,B,组：有铜绿假单胞菌感染危险因素。如出现以下几项中的一项，应考虑铜绿假单胞菌感染可能：,近期住院史。,经常（,4,次,/,年）或近期（近,3,个月内）抗菌药物应用史。,病情严重（,FEV,1,10 mg/d,）。,Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al.,Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections Summary. Clin Microbiol Infect 2011, 17 (Suppl. 6): 124,（,2,）感染性,AECOPD,抗菌药物方案,A.,无铜绿假单胞菌感染危险因素：考虑急性加重的严重程度、当地抗菌药物的耐药，耐受性，价格及顺应性。首选：复方阿莫西林克拉维酸，次选：左氧氟沙星和莫西沙星。,B.,有铜绿假单胞菌感染危险因素，,口服,：选择环丙沙星，或左氧氟沙星。,静脉,：选择环丙沙星或一种具有抗铜绿假单胞菌感染的,-,内酰胺类抗菌药物。加氨基糖苷类药物。,C.,选用口服或静脉滴注抗菌药物：疾病的稳定性及严重程度。,如临床状况稳定，静脉应用抗菌药物,3,日后，可转换为口服治疗。,Woodhead M. et al.Clin Microbiol Infect. 2011; 17 (Suppl. 6): 124,2011,年,ERS/ESCMID,指南建议,致病菌,推荐药物,非铜绿假单胞菌感染,阿莫西林,/,克拉维酸,或者左氧氟沙星,/,莫西沙星,铜绿假单胞菌,感染,口服：环丙沙星,/,左氧氟沙星,（,750mg/d,或,500mg/bid,）,静脉：环丙沙星或抗假单胞菌,内酰胺类,+,氨基糖苷类,43,用于,AECOPD,的抗生素,:,危险分层,轻度,以下,3,个主要症状只包含,1,项,:,呼吸困难加重,痰量增加,浓痰加重,中或重度,以下,3,个主要症状至少,2,项,:,呼吸困难加重,痰量增加,脓痰加重,无抗生素,增加支气管扩张剂,对症治疗,症状监控,单纯,COPD,无危险因素,:,年龄 ,65,岁,FEV1 50%,预计值,急性加重,2,次,/,年,无,心脏疾病,复杂,COPD,1,个或多个危险因素,:,年龄 ,65,岁,FEV1 ,50%,预计,值,急性加重,2,次,/,年,心脏疾病,新一代大环内酯类抗生素（阿奇霉素、克拉霉素）,头孢菌素类,(,头孢呋辛,头孢泊肟,头孢地尼,),强力霉素,复方新诺明,如果近期,(3,个月,),使用过抗生素,选择其他替代类,氟喹诺酮类,(,莫西沙星,吉米沙星,左氧氟沙星,),阿莫西林,-,克拉维酸,如有铜绿假单胞菌感染风险,考虑使用环丙沙星并留取痰培养,如果近期,(3,个月,),使用过抗生素,选择其他替代类,临床状态加重或,72,小时反应不佳,重新评估,考虑痰培养,Modified from Sethi S,Murphy TF. NEJM 2008;359:2355-65,AECOPD,病原学,抗菌药物药敏试验（,1,）,序号,类别,药品,1,氟喹诺酮,左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星、,2,青霉素类,青霉素、阿莫西林,/,克拉维酸、哌拉西林,/,他唑巴坦,3,头孢菌素类,头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、,4,碳青霉烯类,亚胺培南、帕尼培南,5,大环类脂类,阿奇霉素、克拉霉素,6,磺胺类,复方新诺明（甲氧苄啶,/,磺胺甲基异恶唑）,7,氨基糖苷类,阿米卡星,受试抗菌药物：,Chinese Medical Journal 2013;126 (12),AECOPD,病原学,抗菌药物的敏感性（,2,）,环丙沙星,哌拉西林,/,他唑巴坦,头孢曲松,敏感率（,%,）,Chinese Medical Journal 2013;126 (12),AECOPD,病原学,抗菌药物的敏感性（,3,）,敏感率（,%,）,可乐必妥,（左氧氟沙星）,Chinese,Medical Journal 2013;126 (12,),AECOPD,病原学,抗菌药物的敏感性（,4,）,敏感率（,%,）,Chinese,Medical Journal 2013;126 (12,),AECOPD,病原学,抗菌药物的敏感性（,5,）,敏感率（,%,）,可乐必妥,（左氧氟沙星）,Chinese Medical Journal 2013;126 (12),4. AECOPD,抗病毒治疗问题（,1,）,病毒感染是,AECOPD,的主要原因。实验研究为病毒和,AECOPD,的因果关系提供有力证据。,病毒感染增加气道炎症和氧化应激反应。,慢阻肺患者中，病毒感染后继发细菌感染相当常见。,对于病毒诱发的,AECOPD,，需开发新型的诊断技术和药物，使抗病毒治疗可能成为一项现实的建议。,抗病毒治疗可为,AECOPD,提供一项新型治疗方法，也许能降低继发细菌感染的发生。,许多抗呼吸道病毒的治疗在研发中。,普来可那立,（,Pleconaril,）减少鼻病毒感冒的严重程度和病程，但由于对于肝酶的副作用等，没有被,FDA,批准，也从未用于,AECOPD,的临床试验。,AECOPD,抗病毒治疗问题（,2,）,抗病毒药物治疗,AECOPD,的研究：,病毒（鼻病毒属）,: AECOPD,发病起重要作用,;,已尝试多种抗病毒制剂治疗鼻病毒属感染。,包括,:,靶向细胞敏感性、病毒附着、受体阻断、病毒外膜、病毒,RNA,复制和病毒蛋白合成等类的药物。,除神经氨酸酶抑制剂（扎那米韦）和金刚烷胺治疗流感外，,其他抗病毒制剂均无治疗效应，,且出现明显副作用和缺乏耐受性。,目前没有任何抗病毒药物批准用于治疗鼻病毒属感染，尤其是鼻病毒属感染诱发的,AECOPD,。,Mackay AJ. COPD Exacerbations: Causes, Prevention, and Treatment.,Medical Clinics of North America 2012, 96,（,4,）,: 789-809,AECOPD,抗病毒治疗问题（,3,）,2011,年欧洲呼吸学会（,ERS,）发布的下呼吸道感染处理指南特别指出：,*,AECOPD,通常不推荐经验性抗病毒治疗。,*,流感流行季节，怀疑流感的者；及流感流行季节时，流感高危者，如出现典型流感症状（发热、肌肉痛、全身乏力和呼吸道感染症状），且起病,2,天内，考虑抗病毒治疗。,Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al.,Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections Summary. Clin Microbiol Infect 2011, 17 (Suppl. 6): 124,Therapeutic implications,Until recently the contribution of viruses to COPD exacerbations was of academic interest only due to,Lack of rapid diagnostic tests,Antiviral treatments,There are now a number of commercially available platforms using Multiplex RT-PCR amplification and microarray analysis,Can detect multiple respiratory viruses in a single clinical sample,Results within the same working day,Kim Y et al. Evaluation of three automated nucleic acid extraction systems for identification of respiratory viruses in clinical specimens by multiplex real-time PCR.,Biomed Res Int,. 2014; 430650. Epub 2014 Apr 28.,直到目前，病毒对,AECOPD,的作用，仅仅处于学术探讨阶段。,由于：,（,1,）缺少快捷的诊断试验,（,2,）缺少抗病毒治疗药物,AECOPD,新型的诊断和治疗研究,探索应用先进的非细菌培养技术，即分子生物学方法可以检测细菌的基因，揭示,AECOPD,微生物感染的多样性、疾病严重程度，并指导治疗药物的应用。,依据,AECOPD,临床表型和生物标志物，预测和指导,AECOPD,治疗是临床的热点研究课题,:,“,表型特异性,AECOPD,处理（,Phenotype-Specific Management of COPD Exacerbations,）。,AECOPD,分成,“,嗜酸细胞,”,型表型和,“,细菌,”,型表型，按照不同的表型，进行,AECOPD,的糖皮质激素的定向目标治疗（,Targeted Corticosteroid Therapy for COPD,）和抗生素的目标定向治疗（,Targeted Antibiotic Therapy for COPD,）。,Brightling CE. Biomarkers that Predict and Guide Therapy for Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Ann Am Thorac Soc 2013, 10(Supplement): S214S219,AECOPD,需要与多种疾病相鉴别。,治疗目标是减轻症状和预防急性加重的发生。,短效,-,激动剂单独应用，或与抗胆碱能药物合并应用，是首选的支气管扩张剂,全身应用和雾化吸入糖皮质激素、选择适当的抗生素治疗能够缩短康复，改善肺功能和减少治疗失败的可能。,目前,AECOPD,不推荐抗病毒治疗。,AECOPD,预防：戒烟、接种流感和肺炎链球菌疫苗、应用长效支气管扩张剂，,合并吸入糖皮质激素治疗。能减少,AECOPD,发生,。,总 结,谢 谢！,