抗生素相关肾损害

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2013/8/30,#,抗生素相关肾损害,主要内容,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,药物在肾脏的代谢与排泄,抗生素相关肾损害,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,一,.,概 述,二,.,药物,在肾脏的,清除,肾小球滤过,肾小管分泌,肾小管重吸收,三,.,肾脏,的药物,代谢,药物在肾脏的代谢及排泄,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,概 述,肾脏在维持机体内水电解质和酸碱平衡、调节血压、分泌激素、清除各种代谢产物和药物中发挥极其重要的作用。,药物作为外源性物质，既可治疗肾脏疾病有关的功能异常，也可能导致肾损害。,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,通常药物以,原形,经肾脏直接排出体外，也可经代谢转化后以,代谢产物,的形式排泄。,肾脏病时，由于药物代谢动力学发生改变，药物及其活性代谢产物的药理作用强度及维持时间也随之受到影响。,由此可见，肾脏既是药物代谢及排泄的场所，又是药物发挥作用或产生毒性反应的器官之一。,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,肾脏在药物的代谢和清除可起着极其重要的作用。,肾脏含有多种肝脏富含的药物代谢酶，包括细胞色素,P450,和参与结合反应的药物代谢酶，从而使某些药物能够在肾脏中代谢与清除。,药物在肾脏的代谢及排泄,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,药物在肾脏的清除,肾小球滤过,肾小管分泌,肾小管重吸收,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,药物与肾小球滤过,肾小球滤过膜对血液中各种成分具有选择性通透作用。通透性与物质的,分子形状,、,大小,、,电荷性质,等密切相关。,目前临床应用的大多数药物均属于,小分子物质,，随血流可,自由,通过肾小球滤过膜。,由于与血浆蛋白结合的药物不能从肾小球滤过，因此药物的滤过从依赖于,血药浓度,、,药物与蛋白质的结合率,以及,肾小球滤过率,等多个因素。,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,滤过的药量与游离的血药浓度呈线性关系，游离药物浓度越高，滤过的药量也越大。,临床上常以肌肝清除率来反映肾小球滤过率。,肾小球滤过率降低,或,血浆蛋白结合率增加,。均可使滤过的药量减少。,若扩张肾血管，增加肾血流量，可以提高肾小球滤过率，促进药物的排泄。,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,药物与肾小管分泌,药物自血流进人肾小管管腔是载体参与的,主动转运,过程，因此有,饱和,现象。,如两种药物是通过同一种主动转运机制从肾小管分泌时，将发生竟争作用，从而于扰药物的排泄。如丙磺舒和青霉素合用，由于丙磺舒可竟争性与青霉素转运载体结合形成较稳定的复合物，阻碍青霉素的分泌。使其血药浓度提高，治疗效果加强。,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,目前已证实经肾小管分泌的药物主要分为两类：,有机酸类,：如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、噻嗪类利尿药、苯巴比妥、水杨酸盐以及丙磺舒等。,有机碱类,：如利尿药阿米洛利、降压药美卡拉明、抗心律失常药普鲁卡因胺等。,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,肾小管对药物分泌的转运系统按其对底物的选择性可分为,有机阴离子,和,阳离子转运系统,。,某些肽类药物如：,-,内酰胺抗生素的体内过程要经过肾小管分泌和重吸收，已知有机阴离子和阳离子转运系统均参与调节此类药物的分泌。,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,肾小管尿液中药物以,解离型,与,非解离型,两种形式存在。,解离型药物脂溶性低，非解离型药物脂溶性高。,脂溶性高的药物。易于被动扩散重吸收；而脂溶性低的药物，不易被重吸收，导致尿中的排泄增加。,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,体液环境的,pH,可影响弱酸性药物与弱碱性药物的解离度。,酸性环境中酸性药解离度小而碱性药解离度大；同理，碱性环境中碱性药物解离度小而酸性药物解离度大。,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,某些弱酸性药物如阿司匹林、苯巴比妥、保泰松、磺胺类等在偏碱性尿中的排泄增加，在偏酸性尿中的排泄减少；弱碱性药如氨茶碱、抗组胺药等则在偏酸性尿中的排泄增加，在偏碱性尿中的排泄减少。,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,药物除受体液环境,pH,值的影响，也能改变尿液酸碱度，如碳酸氢钠和乙酰唑胺可使尿液碱化；氯化氨可使尿液酸化。,因此，在处理药物中毒时，适当的碱化或酸化尿液可以加速某些药物的排泄。,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,药物与肾小管重吸收,通常认为肾小管的重吸收是被动重吸收，但对某些内源性物质包括葡萄糖、维生素等则是主动重吸收。,主动重吸收过程是需要耗能的逆浓度转运，具有竞争性、饱和性和立体选择性。,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,被动重吸收是由于肾小管细胞膜两侧的浓度差使溶质从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，或由于电位差而进行扩散。,药物的被动扩散程度与其脂溶性有关，通常可按照脂溶性的高低采用简单扩散方式由肾小管重吸收或由于肾小管该吸收降低而排泄。,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,肾脏的药物代谢,肾脏是一个仅次于肝脏的药物代谢器官。,药物体内代谢可分为,相和,相反应，,I,相反应主要包括氧化、还原、水解。,相反应则以葡萄糖醛酸化、硫酸化、谷胧甘肽结合、乙酰化和甲基化等为主。,参与,I,相反应的酶系主要是细胞色素,P450,，通过在底物上引进一个极性功能团，增加药物,水溶性,，,有利于,排泄或进行,相结合反应。,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,在多数情况下，如果药物在尿中代谢物浓度较高，而血浆中未出现代谢物时，则提示代谢物的生成部位在肾脏。,药物在肾脏代谢的结果导致药物的极性增加，从而有可能增加自尿中的排泄。,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,肾脏疾病对药物代谢动力学的影响,药物通过肾小球的滤过量主要取决于血浆中游离药物浓度,(,受血浆蛋白浓度及药物的蛋白结合率影响,),和肾小球滤过率。,通过竞争性或非竟争性机制改变肾小管重吸收或分泌速率。使得药物的肾脏清除率改变。,药物在肾脏的代谢发生改变。,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,肾脏病不仅使体掖某些化学成分发生改变，同时可影响药物,吸收,、,分布,、,代谢,和,排泄,等体内过程，导致某些药物的药理作用发生改变，,影响疗效,或出现,毒性反应,。,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,抗生素肾损害概念及,类型,抗生素,肾损害的发病情况,致病机制易感因素,临床表现及病理,特征,抗生素相关肾损害,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,抗生素,抗生素肾损害,一把双刃剑,一个易被忽视的问题,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,抗生素肾损害概念及类型,指应用抗生素所引起的肾功能及结构异常的统称,急性肾损伤（,acute kidney injury,，,AKI,）,急性肾小管坏死（,acute tubular necrosis,，,ATN,）,急性间质性肾炎（,acute interstitial nephritis,，,AIN,）,肾小管功能异常：电解质紊乱和,/,或肾性尿崩症等,肾小球病变：蛋白尿、血尿、肾病综合征等,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,发生率,触目惊心,一组,2663,例各类药物不良反应报告（,adverse drugreport,，,ADR,）中抗生素所致者占,46.19%,药源性疾病死亡病例中抗生素列首位,抗生素肾损害的发生率难以确切统计，,其发生率与以下因素有关,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,发生率,触目惊心,所用抗生素的种类、剂量、时间,患者生理状态,合并的基础疾病,所观察人群的差异,当地医疗水平,判断肾损害的标准及标志物,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,抗生素种类,发生率,-,内酰胺酶类抗生素,（青霉素及头孢霉素类）,占,ADR,的,49.6%,头孢霉素占,345,例肾损害,93.04%,，一代,二代,三代,氨基糖苷类,肾损害,10%15%,ATN5%10%,ICU,高危人群,58%,利福霉素类（利福平）,间断用药多发,喹诺酮类,AIN0.9%4.5%,糖肽类（万古、去甲万古、替考拉宁）,万古：低危人群：,5%15.7%,高危人群：,27.7%36.7%,去甲万古：,4.04%,替考拉宁：,4.8%VS,万古,10.7%,碳青霉烯类（亚胺培南、美洛培南等）,很少，除非交叉过敏,抗真菌（两性霉素,B,）,4.0/g 40%,，,3d 22%31%,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,345,例,-,内酰胺酶类抗生素所致肾损害文献分析,药物,例数,构成比（,%,）,药物,例数,构成比（,%,）,头孢拉定,265,76.81,头孢氨苄,3,0.87,头孢唑啉,21,6.09,头孢噻肟,3,0.87,头孢地嗪,16,4.64,哌拉西林,/,他唑巴坦,2,0.58,氨苄西林,7,2.03,头孢呋辛,2,0.58,阿莫西林,7,2.03,甲氧西林,1,0.29,青霉素,6,1.73,头孢克肟,1,0.29,头孢曲松,5,1.45,头孢克罗,1,0.29,头孢哌酮,4,1.16,苯唑西林,/,哌拉西林,1,0.29,三代头孢：头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮及头孢噻肟的肾功能损害报道增加,药物流行病学，,2003,，,12,（,4,）：,198-201,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,Table I. Studies evaluating nephrotoxicity of vancomycin,Reference,N,Dose,Nephrotoxicity,Hermsen et al,16,55,Trough,15 VS,15,HD 31%,SD 10%,Hidayat et al,17,95,Dose to achieve trough concentration of 4-5 times MICof MRSA strain,HD 12%,SD 0%,Jeffres et al,18,94,30mg/kg/d to target trough of 15-20ug/ml,42.6%,Lofise et al 19,291,4g/d VS,4g/d,HD 34.6%,SD 9.7%,Lodise et al 5,166,Trough,15 VS,15,25.9% VS 10.1%,Mora et al 23,163,Trough,15 VS,15,HD 8%,SD 3%,Ingram et al 27,167,CI VS IA,15.6%,Hutschala et al 28,149,CI VS IA,39.5% overall,27.7% in CI,36.7% in IA,Vuagnat et al 29,44,CI VS IA,8.7% in CI*,42.9% in IA*,N = number of patients; HD = high dose; SD = standard dose; CI = continuous infusion; IA =,in,termittent,administration; * = adverse drug effects.,Gupta et al. Vancomycin nephtotoxicity. Netherlands J Med,2011,9(8):380-383,万古霉素肾毒性发生率,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,抗生素肾损害,不但是药物性,AIN,重要原因，而且也是医源性,AKI,的重要病因,115,例肾活检确诊的,AIN,中药物相关者占,39.4%,，其中,抗生素引起者占药物相关,AIN,的,73.3%,；,52,例,药物性,ARF,中抗生素相关者占,42.3%,；,189,例,AKI,中抗生素引起者,57,例，,占,30.19%,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,抗生素肾损害的高危人群,10,种,老年、儿童,有效血容量不足或血流灌注不良（利尿、脱水、心衰、,ACEI/ARB,、,NISAD,等）,糖尿病、高血压等基础疾病,CKD,eGFR5%,是,AIN,的最好依据,血中可找到抗利福平抗体,在抗生素使用过程中即使只出现水、电解质和酸碱平衡紊乱，而肾功能正常，也要考虑到抗生素肾损害的可能,采用,AKI,新的诊断标准和生物标记物提高早期诊断水平,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,分期,血清肌酐,尿量,1,基线的,1.5-1.9,倍或,0.3 mg/dl,（,26.5,mol/l,）,0.5ml/kg/h,，持续,6-12h,2,基线的,2.0-2.9,倍,0.5ml/kg/h,，持续,12h,3,基线的,3,倍，或,Scr,增加至,4.0mg/dl,（,353.6,mol/l,），或开始肾脏代替治疗，或在小于,18,岁的患者，,eGFR,将至,35ml/min/1.73m,2,0.3ml/kg/h,，持续,24h,，或无尿,12h,Kidney Int, 2012, 2:19,AKI,的分期,-KDIGO,（,2012,）,2002,年,RIFLE,标准：,Risk,、,Injury,、,Pailure,、,Loss,及,ESRD,2005,年,AKIN,标准：,1,、,2,、,3,期,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,AKI,新型生物标记物,诊断抗生素肾损害,Vishal S. Vaidya, Michael A. Ferguson, and Joseph V. Bonventre. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2008,48:463-93,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,治疗,个体化,立即停用可疑抗生素,纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，维持内环境稳定,肾脏代替治疗（,CBP,、,CRRT,、,PD,）,冬虫夏草及其制剂,还原型谷胱甘肽,糖皮质激素,碱化尿液,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,CBPCRRT,具有血液动力学稳定，可通过弥散、对流和吸附多种机制清除溶质，清除大量炎症介质，调整免疫细胞，内皮细胞功能等优点,也可清除氨基糖苷类抗生素和头孢菌素,CBP,治疗,-,内酰胺类抗生素和利福平介导的,MODS,缺乏,RCT,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,糖皮质激素,改善肾功能，预防或减轻残余肾的结构和功能进一步受损,AIN,，若肾功能减退或肾活检病理显示间质浸润较严重或肉芽肿形成等均应及早应用，对于出现明显肾功能损伤者，伴肾间质明显炎症细胞浸润时，可给予泼尼松（龙）,0.5-1mg/kg/d,或甲泼尼龙,0.4-0.8mg/kg/d,治疗,，,2-4,周病情好转后逐渐减量,一般总疗程,1-4,个月（,3-6,个月）,明显肾衰竭时可考虑激素冲击治疗,如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑制剂治疗（,TW,、,LEF,、,CTX,）,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,防治庆大霉素肾毒性药物的研究进展,药物名称,模型,作用机制,刊物,Sulfloraphane(,萝卜疏素,),LTC-PK1,大鼠,GM,线粒体保护,Evid Bas Complement Attennat Med,2013,Simvastatin,大鼠,GM,抗氧化（,50mg/kg/d,）,Saudi J Kidney Dis Transpl 2011,22(6):1181-6,Seaseam Oil(,芝麻油,),大鼠,GM+,对比剂,抗氧化（,50mg/kg/d,）,Antimicrob Angents Chemother 2011,55(6):2532-6,帕立骨化醇,大鼠,GM,抑制炎症、纤维化、,EMT,，,0.3ug/Kg/dx14d,Am J Physiol Renal Physiol, 2009,298:F301-F313,BMSC,大鼠,GM,促进修复而无预防，旁分泌作用，抑制转化,Plos One,2012,7(9):e44092,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,帕立骨化醇对庆大霉素肾损害的保护作用,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,GM,后,10d,注射,BMSC,可降低,Scr,、,BUN,、,FENA,，而造模前,1d,或,5d,后给药无预防作用,BMSC,促进庆大霉素肾损害的修复,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,BMSC,促进庆大霉素肾损害的修复,PLOS ONE September 2012,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,预后,有无早期发现和及时治疗,有无基础肾脏疾病,所治疗疾病的类型,肾损害的严重程度,肉芽肿性间质肾炎,早期肾小球滤过率下降,老年和严重而弥漫肾组织损害,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,抗生素相关性,AIN,通常是自限性疾病,多出,ARF,能恢复并脱离透析,156,例,-,内酰胺类抗生素相关,AIN,回顾研究,17%,需要透析治疗,肾,功能恢复时间变化大：从几天至数月不等,非少尿型通常比少尿型恢复更好,预后,山西省人民医院 山西省肾脏病研究所,抗生素肾损害：,unresolved problem,发生率低估：按新的,AKI,标准和新的生物标记物,缺乏指南和诊断统一标准,发病机制并未完全阐明：,ERS,？,podocyte,、,endothelial cell,误诊和漏诊率高：单纯肾小管功能损害者,治疗上：动物实验结果如何应用到人类？,预防为主：易感或高危人群的筛查和评估？,谢谢！,