慢性乙肝肝硬化临床治疗新进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,慢性乙肝肝硬化临床治疗新进展,内容,慢乙肝肝硬化需要,NA,长期抗病毒治疗,贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略,慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的,OAV,HBV,感染的转归,急性,感染,慢性,感染,肝硬化,死亡,1.Saikia N, et al. Postgrad Med J. 2007; 83:3239.,2.,Chu CM, et al. Semin Liver Dis. 2006;26:142152,25,年内，,5%10%,的慢性乙肝病毒感染者,1,肝硬化,失代偿,每年有,1%5%,的慢性乙肝病毒感染者,1,90%,的受感染的儿童发展为慢性肝病,1,5%,免疫功能正常的成年感染者发展为慢性肝病,1,肝硬化的患者中，,23%,的患者在,5,年内进展到失代偿期,1,肝癌,(HCC),肝移植,携带者,每年有,3%8%,的肝硬化患者,2,国外指南：慢乙肝肝硬化需要长期治疗,2009,年美国肝病协会指南,代偿期肝硬化：应该接受长期治疗。但,HBeAg,阳性病人如果确证,HBeAg,血清转换且完成了,6,个月巩固治疗，,HBeAg,阴性病人确证,HBsAg,清除后可能可以停药,失代偿期肝硬化：推荐终生治疗,2009,年欧洲肝病学会指南,肝硬化患者需要长期治疗,2008,年美国消化协会治疗规范,长期治疗直至,HBV DNA,转阴且,HBsAg,消失,中国指南：慢乙肝肝硬化需要采用,NA,长期抗病毒治疗,2005,年版,2010,年版,代偿期乙型肝炎肝硬化,选用核苷,(,酸,),类似物治疗，无固定疗程，需长期应用,干扰素慎用,需要核苷,(,酸,),类似物较长期治疗,，其停药标准尚不明确,干扰素慎用,失代偿期乙型肝炎肝硬化,拉米夫定治疗，不可随意停药,干扰素禁用,需要核苷,(,酸,),类似物较长期治疗,，不能随意停药,干扰素禁用,慢性乙型肝炎防治指南,.,2005,年,慢性乙型肝炎防治指南,2010,年（中华肝脏病杂志，,2011; 19(1):13-23,）,肝硬化抗病毒治疗更加重视,2005,年版,2010,年版,代偿期乙型肝炎肝硬化,HBeAg,阳性者,HBV DNA ,10,5,拷贝,/ml,HBV DNA ,10,4,拷贝,/mL,HBeAg,阴性者,HBV DNA ,10,4,拷贝,/ml,，,ALT,正常或升高,HBV DNA ,10,3,拷贝,/mL,，,ALT,正常或升高,失代偿期乙型肝炎肝硬化,治疗指征为,HBV DNA,阳性，,ALT,正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。,只要能检出,HBV DNA,，不论,ALT,或,AST,是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求,慢性乙型肝炎防治指南,2005,年,慢性乙型肝炎防治指南,2010,年（中华肝脏病杂志，,2011; 19(1):13-23,）,内容,慢乙肝肝硬化需要,NA,长期抗病毒治疗,贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略,慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的,OAV,慢性乙型肝炎治疗一般流程图（,2010,年）,慢性乙型肝炎防治指南,2010,年,(,中华肝脏病杂志，,2011; 19(1):13-23,）,Liaw YF. Liver International. 2009; 29(s1): 100107.,使用核苷类似物持续抑制,HBV,复制，可减轻肝纤维化的进一步恶化、逆转进展期纤维化、减少肝硬化发生，以及预防疾病进一步进展（如肝纤维化或肝硬化患者发生,HCC,）,贺普丁：,唯一,经双盲随机安慰剂对照试验证实可延缓慢乙肝肝硬化疾病进展,唯一,经长期临床,(10,年,),验证有可能逆转肝纤维化的核苷类似物,NUCB 4006,试验结果及分析,4006,研究,3,年,4006,研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究,参加中心包括：澳大利亚、中国、中国香港、马来西亚、新西兰、菲律宾、新加坡、中国台湾和泰国的,41,个医学中心,98%,是亚裔患者,研究结果发表在新英格兰杂志上,Liaw YF,et al.N Engl J Med,2004; 351: 152131.,血清转换,中止治疗后随访,复发,临床,终点,终止,中止治疗后,随访,6,个月,分析主要终点数据：,研究对象,中位年龄：,LAM,组,43,（,17-74,）岁，安慰剂组,44(22-71),岁；,研究中位时间,32 (0-42),个月,双盲治疗,拉米夫定,一年,开放试验,随访,6,个月,脱落,n: 651,研究设计,Liaw YF,et al.N Engl J Med,2004; 351: 152131.,3,年内贺普丁组仅,7.8%(34/436),出现疾病进展*，安慰剂,17.7%(38/215)(,P,=0.001),出现疾病进展*,Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489.,LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31,.,17.7%,7.8%,*,疾病进展：,Child-Pugh,评分增加,2,分，,SBP,，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡,4006,试验,3,年数据证实,:,贺普丁可延缓代偿期肝硬化疾病进展,Liaw YF,et al.N Engl J Med,2004; 351: 152131.,4006,试验,3,年数据证实：,贺普丁显著降低肝癌发生率,拉米夫定,安慰剂,p = 0.047,7.4%,n=43,3.9%,n=122,0%,5%,10%,15%,20%,25%,0,6,12,18,24,30,36,月数,诊断肝细胞癌（病人,%,）,3,年内,LAM,组患者仅,3.9%,发生肝癌，安慰剂组则有,7.4%,出现肝癌,4006,研究,(3,年,),意义,4006,研究是乙肝肝硬化领域唯一的全球多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究,4006,研究首次证实长期抗病毒可明确延缓疾病进展,基于,4006,研究结果全球乙肝治疗指南都将延缓疾病进展，减少肝癌发生作为乙肝治疗目标,许蓓等,.,中华传染病杂志,.2010;28:656-661,安慰剂对照,LAM,单药治疗,开放性,LAM,单药治疗,出现病毒学突破或耐药变异，加用或换用其他药物,继续,LAM,治疗,时间,0,年,3,年,10,年,NUCB 4006,试验随访研究,10,年,入选患者：,ISHAK,评分,4,分,主要临床终点：疾病进展*,*,疾病进展定义：,C,hild-pugh,评分升高至少,2,分，自发性细菌性腹膜炎伴脓毒血症，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝脏疾病相关的死亡,研究对象,39,例慢性乙型肝炎患者均于,1999,年纳入,NUCB 4006,研究,主要入选标准,HBsAg,阳性六个月以上,HBV DNA,阳性,入选时均进行肝组织学穿刺，,ISHAK,纤维化分期等于或大于,F4,期,主要排除标准,肝细胞癌,肝功能失代偿,许蓓等,.,中华传染病杂志,.2010;28:656-661,随访,10,年,(n=27),HBsAg,消失,11%,HBsAg,血清转换,7%,HBV DNA,均小于,1000copies/ml,HBeAg,阳性者,(n=23),HBeAg,消失,83%,HBeAg,血清转换,39%,贺普丁长期治疗,(10,年,),疗效出色,有,1,例患者由于肝癌导致死亡（随访第,5,年）,许蓓等,.,中华传染病杂志,.2010;28:656-661,患者比例（）,Ishak,评分,n=16,贺普丁长期治疗,(10,年,),肝纤维化明显改善，,18.8%,的患者肝纤维化完全逆转,P,=0.011,许蓓等,.,中华传染病杂志,.2010;28:656-661.,16,例经过两次肝穿的患者由贺普丁治疗,10,年，有,12,例（,75,）达到了组织学改善，其中有,3,例患者肝纤维化被完全逆转,*,组织学改善的定义：炎症活动指数较治疗前减少,2,份以上，而纤维化评分无恶化。,*肝纤维化被完全逆转：纤维化评分由,5,分降至,0,分,3,例患者纤维化完全逆转,(,治疗前,),HE,染色,网状,纤维染色,图,a,和,b,（,HE,染色）：,肝组织结构紊乱、重度界面性肝炎和小叶内炎症。,图,c,和,d,（网状纤维染色）：,可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成。,箭头表示炎症细胞浸润，重度界面性肝炎,箭头表示长的纤维间隔,箭头表示假小叶形成,许蓓等,.,中华传染病杂志,.2010;28:656-661,3,例患者纤维化完全逆转,(,随访末,),HE,染色,网状纤维染色,几乎为正常肝组织，无纤维组织增生。,许蓓等,.,中华传染病杂志,.2010;28:656-661,贺普丁长期治疗,(10,年,),仅,17.9%,的患者出现疾病进展,贺普丁治疗,10,年，至随访终点，,28,例患者中出现,Child-Pugh,评分上升大于,2,分的仅,1,例，,另外有,2,例患者出现食管胃底静脉曲张破裂出血，,1,例接受肝移植术，,1,例死于原发性肝癌。,有,1,例患者由于肝癌导致死亡（随访第,5,年）,指标,随访结束时,(n=28),Child,评分升高,2,分,1,（,3.6%,）,自发性,腹膜炎,0,肾功能不全,0,食管,胃底静脉曲张破裂出血,2,（,7.1%,）,肝移植,1,（,3.6%,）,肝癌致死亡,1,（,3.6%,）,总进展率,5,（,17.9%,）,许蓓等,.,中华传染病杂志,.2010;28:656-661,结论,:,4006,研究,10,年随访研究数据证实：,贺普丁长期治疗明显改善组织学，,3,例患者纤维化完全逆转,贺普丁长期治疗血清转换率高，,83%,的患者,E,抗原消失，,39%,患者,E,抗原血清学转换,贺普丁长期治疗病毒学应答率高，所有患者,HBV DNA,均小于,1000copies/ml,4006,研究,10,年随访意义,基于贺普丁的长期治疗,(,长达,10,年,),可延缓疾病进展甚至逆转组织学改变，并获得持续的病毒学应答,基于贺普丁的长期治疗,(,长达,10,年,),的安全性是可靠的,为设计进一步的干预策略,(,如早期加药，长期稳定控制,HBV DNA),以获得更佳预后奠定基础,现实和挑战：,慢乙肝肝硬化对,NA,抗病毒治疗应答不佳和耐药如何积极应对？,贺普丁优化治疗帮助实现长期治疗目标,治疗中密切监测,定期检测,HBV DNA,，以及时发现原发性无应答或病毒学突破,及时联合治疗：,对合并,HIV,感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗,一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或,HBV DNA,开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗,慢性乙型肝炎防治指南,2010,年（中华肝脏病杂志，,2011; 19(1):13-23,）,贺普丁优化治疗循证证据,拉米夫定和阿德福韦酯在乙型肝炎相关性代偿期肝硬化患者中的长期疗效研究,48,周结果,姚光弼等,.,中华医学会第十一次全国感染病学术会议,.2010,年,9,月,贺普丁治疗代偿期乙肝肝硬化患者,144,48,36,24,0,周,LAM,（,100mg/d,）,N=102,ADV,（,10mg/d,）,N=101,24,周和,36,周时，如果病人血清,HBV-DNA10,4,copies/ml,，或,HBV DNA,与之前的治疗最低点相比升高超过,1 log,10,copies/ml,，则加用另一种药物（拉米夫定或阿德福韦）,LAM+ADV,203,名患者,1,：,1,随机,入组患者,：,临床诊断为代偿期肝硬化的慢性乙型肝炎病人,患者概况,：,LAM,组,102,人，,ADV,组,101,人，基线时两组的,HBV DNA,水平分别为（,6.1 log,10,copies/ml,，,6.2 log,10,copies/ml,，,p=0.63,），,ALT,分别为,(73.1u/l,，,72.9 u/l,，,P=0.61),。,E,抗原阳性患者,LAM,组为,58,例，,ADV,组为,63,例,评价疗效,贺普丁治疗,24,周,HBV DNA300copies/ml,的患者继续采用贺普丁治疗，,48,周时,83.6%,的患者依然保持,HBV DNA,检测不到,拉米夫定治疗至,24,周,采用拉米夫定继续治疗至,48,周,48,周,HBV DNA300copies/ml,的比例可达,83.6% (51/61),48,周,HBeAg,消失的比例可达,27.3%(6/22),贺普丁治疗代偿期乙肝肝硬化,(48,周,),病毒学与血清学应答良好,LAM,治疗,48,周，,n=94,*,*HBV DNA,检测不到：,HBV DNA300copies/ml,LAM,治疗代偿期肝硬化患者，,48,周,HBV DNA,检测不到率达,66%,，,ALT,复常率达,58%,，近,18%,的病人,E,抗原消失。,66%,72.3%,17.6%,13.8%,58%,百分比（,%,）,经贺普丁优化治疗,48,周后，患者白蛋白有显著上升，具有统计学意义,结论,贺普丁在,HBV,相关代偿期肝硬化患者中疗效良好,24,周达到,HBV DNA,检测不到的患者继续应用贺普丁治疗，在,48,周时均能取得良好应答,经贺普丁治疗后，,HBV,相关代偿期肝硬化患者的白蛋白水平可获得显著提高,内容,慢乙肝肝硬化需要,NA,长期抗病毒治疗,贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略,慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的,OAV,各类,OAV,的不良反应比较,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,潜在的不良反应,1,-,高剂量时的肾毒性,动物模型中的实体瘤,-,上市后发现的,不良反应,1,罕见的肌病、神经病变、胰腺炎,5,年时,3%-8%,的肾毒性（高剂量）,乳酸酸中毒,2,*,磷酸激酶升高及肌病,*,在肝功能受损的,CHB,患者中治疗,1,年之内发现,1. Fontana RJ. Hepatology. 2009 May;49(5 Suppl):S185-95.,2. Lange CM, AASLD 2009 Abstract 217,指南推荐：贺普丁拥有卓越的安全性,中国慢性乙肝防治指南,(2010),1,拉米夫定不良反应发生率低，,安全性类似安慰剂,AASLD(2009),2,“In general, lamivudine is,very well tolerated.,”,总体而言，拉米夫定耐受良好,APASL(2008),3,Lamivudine is,well tolerated,and is,safe for use,拉米夫定耐受良好,1.,慢性乙型肝炎防治指南,2010,年（中华肝脏病杂志，,2011; 19(1):13-23,）,2.EASL. Journal of Hepatology. 2009, 50: 227242,3.Liaw YF, et al. HepatolInt, 2008, 2:263-283.,贺普丁单药治疗肝硬化患者安全性良好，不良事件发生率与安慰剂相似,变量,拉米夫定组,（,n=436,）,安慰剂组,（,n=215,）,P,值,数目（,%,）,死亡,2(1),0,0.89,所有严重不良事件,54(12),38(18),0.09,所有不良事件,335(77),178(83),0.11,耳、鼻或喉感染,97(22),44(20),0.67,腹部不适或疼痛,77(18),43(20),0.54,不适或疲劳,65(15),42(20),0.17,头痛,64(15),21(10),0.10,咳嗽,62(14),15(7),0.008,腹泻,33(8),29(13),0.03,病毒性呼吸道感染,39(9),21(10),0.84,Liaw YF,et al.N Engl J Med,2004; 351: 152131.,LAM+ADV,联合治疗肝硬化患者安全性循证证据充分,治疗方案,患者例数,肝硬化,患者比例,疗程,评价指标,结果,LAM+ADV,初始联合治疗,vs.ETV,治疗,1,197,例,34%,中位,13,个月,血清肌酐或肾小球滤过率,二者,无差异,耐药变异,无,LAM+ADV,初始联合治疗,3,96,例,100%,48,个月,不良反应,无,LAM+ADV,联合治疗,2,107,例,100%,3,年,严重,不良事件,无,LAM+ADV,联合治疗,4,145,例,30%,60,个月,中位血清,肌,酐,与基线,无差异,1. Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417. 2. Li HZ,etc. J ClinHepatol，2009. 12(4):265-267 3. Pan HY, et al. AASLD 2008Abstract 217。 4. Lertico. P, AASLD 2008. Abstract 906,结论,慢乙肝肝硬化需要应用,NA,长期抗病毒治疗,慢乙肝代偿期肝硬化抗病毒治疗更加重视,贺普丁在,HBV,相关代偿期肝硬化患者中疗效良好,唯一经大规模多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验证实可延缓慢乙肝肝硬化疾病进展的核苷类似物,唯一经长期临床,(10,年,),验证能逆转纤维化的核苷类似物,贺普丁优化治疗有效降低耐药发生率和提高疗效，帮助肝硬化患者 实现长期治疗目标,贺普丁长期优化治疗乙肝相关性肝硬化安全可靠,谢 谢,!,