抗菌药不良反应及其防治基本原则(赵教授)

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗菌药不良反应机理及其防治基本原则,2007.6.9,1,一、国内抗菌药的不良反应概况,我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已有滥用的地步,WTO调查,：中国住院患者抗菌药使用率高达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占58%（国际仅30%）,2,1984,1998,期刊报告抗菌药不良反应病例,（共17000例）,10(16.7),1(1.6),60,大环内酯类,22(16.7),7(5.3),132,氨基糖苷类,31(11.2),3 (1.1),276,头孢菌素类,28(25.7),3（2.7),109,青霉素,过敏性休克数（%）,死亡数（%）,不良反应病例数,药物,3,过敏性休克数（%）,死亡数（%）,不良反应病例数,药物,123(10.4),26(2.1),1187(7%),合计,14(7.8),2(1.1),80,氟奎诺酮,6(4.3),1(0.7),138,甲硝唑,1(0.6),0(0),173,呋喃唑酮,4(10.8),2(5.4),37,磺胺类,19(林可18)(52.8),7(均为林可）,82（36）,其它(林可),4,抗菌药物不良反应个案占ADR总数比,国家药品不良反应监测中心,广东省药品不良反应检测中心,162(34.32),634,2003.1,10.0,广州市第一人民医院,48(45.71),105（过敏性休克）,1998.7,2002.6,解放军总医院,279(,-,内酰胺）(24),1153,1996.1,1997.6,王鲁平等(1999),1187（7）,17000,1984,1998,报告单位/LO,抗菌药数(%),ADR报告数,时间,5,临床药师熟悉药品不良反应的意义,1.,药品安全性是合理用药基本要素之一，医师、药师、护士、病人等共同参与用药过程，尽可能防止或减少不良反应的发生；,2.,有利于及时发现药品不良反应，促进药品不良反应监测工作的实施；,3.,药师查房或处方点评中的主要切入点，深入发展临床药学工作；,4.,对临床应用药品进行质量评估的依据。,6,二、常用抗菌药的主要不良反应,（一）,-,内酰胺类,1. 青霉素类：,临床表现：,过敏反应,（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见）,皮疹,：氨苄西林（10%,20,%）,过敏性休克,：青霉素（0.004 %,0.015%),病死 率 5%,10%,胃肠道,：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。 阿莫西林（约3%）,7,神经系统反应（,青霉素脑病）见于高剂量应用或肾功能减退患者,局部刺激性：,静脉炎、注射部位疼痛及硬结,2. 头孢菌素类：,过敏反应：,以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。,胃肠道反应：,口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。,局部刺激性：,肌注时局部肌肉疼痛,血液系统等：,低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢 哌酮、拉氧头孢、头孢替坦、头孢美唑）,8,孔戴艳等（2001)收集文献报道共330例,变态反应131例（39.7%）,肾毒性130例（34.9%）其中头孢拉定引起血尿78例,血液系统27例(8.18%),消化系统11例(3.33%),神经系统9例(2.73%),（2006）SFDA公布,头孢曲松与钙制剂合用引起新生儿死亡。,9,头孢拉定静滴致血尿18例,谭志萍等（药物不良反应杂志2002.（6）.371）,本文报道18例头孢拉定致血尿患者，15例为20岁以上成人,血尿出现时间分布,18(100),2(11.11),1(77.78),2（11.11）,合计,16(88.89),2,14,0,静滴完毕,2(11.11),0,0,2,静滴期间,1h(静滴后）,30min（静滴后）,10-30min,构成比,（%）,时间分布,用药过程,10,头孢拉定静脉滴注引起血尿报道,血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天,海南医药 1996，(1) :60,3,柳文兰,中国医院药学杂志 1998.18(2):90,李翠昌,药物不良反应杂志 2002.4(6):371,18,谭志萍等,药物不良反应杂志 2001.03（3）：194,6,万金意,广州医药 1996.270000093):16,5,黎锵,医学理论与实践1996.9(8):375,16,糜丽珍,文献,例数,报告者,11,原因：,用量偏大 50-100/kg/d, 一次滴完,药液浓度较高，4-6克溶于250ml0.9生理盐水,药物过敏,药品质量 不同厂家产品差异,机理：,1. 头孢拉定80%-90%原形从肾排出，药物浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管,2. 间质性肾炎,12,亚胺培南/西司他丁钠,对中枢神经系统的不良反应,临床症状：,精神症状：,谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差,神经症状,：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作,机 理：,尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单用与合用无明显差别）抑制神经系统中的,氨基丁酸（GABA),13,影响因素：,用法、用量：,静滴4g/d，发生 率高（2g/d,发生率0.9%,4g/d,发生率10.3%),患者病理及生理状况：,已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见,老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下,儿童慎用,14,头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及戒酒硫样反应机理,羧酶（carboxylase),*,前凝血酶原 凝血酶原,(preprothrombin),vit K 凝血酶,*甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合,含甲硫四唑头孢,菌素,15,乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 戒酒硫（甲硫四唑环）,乙醇 乙醛 乙酸,CO,2,+H,2,O,* 戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂,(-),16,氨基糖苷类,肾毒性：,主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见,2,微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）,耳毒性：,前庭功能失调： 临床上表现为眩晕、平衡失调,程度：链霉素庆大霉素妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素奈替米星,17,近年（2002）一篇耳毒性报道,68例应用庆大霉素患者,用法用量：80mg im 或静滴 每日2次，连用5天,结果： 18例（26%）发生听力下降，主要 表现在高频区,18例听力损伤者总量平均为1013mg， 低于全组平均用量,18,耳毒性机理：,1、剂量相关说,：药物分布 内耳淋巴药浓度高,血药浓度 内耳淋巴药浓度 内耳柯蒂器内、外毛细胞 （功能损害） 内、外毛细胞（器质损害） 永久性耳聋,影响因素：,连用氨基糖苷类抗生素；,与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；,肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长,2、 遗传基因突变,： 线粒体DNA 1555G突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。,19,大环内酯类抗生素,14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素,15元环：阿奇霉素,16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等,本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要的不良反应有:,胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。,机理,主要与促进胃肠道蠕动有关。,新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素 10.6% 罗红霉素 3.1%, 阿齐霉素 9.6%；16元环大环内酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻,20,氟喹诺酮类（沙星类）,近年来较广泛应用的人工合成抗菌药,不良反应发生率约10%（有报道高达13.8%）,主要不良反应：,消化系统及神经系统反应，其发生率各报道差异大,消化系统 ：4.3%-20.0%,神经系统：2.0%-16%,其它不良反应：,造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少,泌尿系统：血尿、肾功能损害,过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性 休克,光敏反应、软骨损伤及肌腱炎,21,氟喹诺酮类药物治疗1191例感染性不良反应发生率,自温州医学院报,2(0.2),帕金森氏症,16(1.3),泌尿系统,15(1.3),血液系统,3(0.3),癫痫发作,13(1.1),心血管系统反应,4(0.3),眩晕,21(1.8),过敏反应,9(0.8）,剧烈头痛,8(0.7),肝功能异常,11(0.9),急性锥体外系反应,9(0.8),消化道出血,16(1.3),焦虑,13(1.1),腹泻腹痛,57(4.8),失眠,21(1.8),恶心呕吐,123(10.3),神经系统,51(4.3),消化系统,例数（%）,不良反应,例数（%）,不良反应,22,喹诺酮类药物不良反应,周莜青等（国外医学抗生素分册 2004.12),“解放军全军药品不良反应监察中心”数据库资料：,喹诺酮类药物不良反应报告共452例。其中严重不良反应68例，包括：,严重皮疹(45.5%) 肝损害 (7.4%),心血管症状(20.6%) 肾损害(5.9%),中枢神经系统症状(19.1%) 头痛(4.0%),消化系统症状(13.2%) 过敏性休克(2.9%),高热(11.8%) 听力下降（1.5%),尚未见国内临床报道的对软骨毒性。,23,24,三、抗菌药不良反应发生机理,25,（一）变态反应机理：,变态反应是抗菌药物最常见的不良反应之一，几乎每种抗菌药都可以发生，仅轻重差异,机理：,在接触药物,药物（半抗原） 产生各型抗体,全抗原 致敏,体内蛋白 致敏淋巴细胞,（偶体外）,各型变态反应,26,青霉素本身不是过敏原而是生产或储存中产生的高分子杂质。,高分子杂质90,43,甲硝唑,脑膜炎,无炎症,脑脊液浓度（与血药浓度比%）,药 物,替硝唑禁用于有器质性神经系统患者,甲硝唑，慎用,34,（三）引起凝血机制异常的抗菌药及其机理,凝血酶原减少,与Vit K合成有关,血小板凝集功能异常,35,凝血酶原减少机理,1、抑制肠内菌群，Vit K 减少,2、干扰Vit K 参与的羧化反应,前凝血酶原 Vit K,羧酶,凝血酶原,含甲硫四唑环头孢菌素（头孢哌酮、头孢曼多及拉氧头孢）结构与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合,依赖 Vit K的凝血因子、水平降低,36,血小板凝集功能下降,血小板（膜受体）,ADP(),血小板凝集,ADP()为诱导血小板凝集激动因子,药 物,（与膜结合阻断ADP与膜上特异性受体结合）,药物：青霉素G、羧苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等。,注意：与抗血小板凝集药联合用药时，要注意出血倾向,37,（四）抗菌药肝损害,1、直接对肝细胞的毒性：,四环素：干扰细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成,脂类肝内沉积,脂肪肝,抗结核药：利福平、异烟肼、PAS、,吡嗪酰胺、乙硫异烟胺,异烟肼,乙酰化,异烟酸,乙酰肼（肝损害）,乙酰化快代谢型者，肝损害较多见,38,2、变态反应型肝损害,红霉素酯化剂（郁胆型黄疸）,呋喃唑酮、呋喃妥因,-内酰胺类,氟喹诺酮类,林可霉素,3、直接毒性与变态反应兼有：磺胺类,39,（五）抗菌药肾损害,肾功能损害因素：,1、肾小管病变 与药物通过肾小管浓度高有关,2、变态反应 间质性肾炎,3、肾血流灌注减少：肾血管收缩、肾皮质缺血、肾小球滤过率减少,4、结晶阻塞肾小管或尿路：血尿、梗塞型肾病,40,肾小管损害：,氨基糖苷类、多粘菌素、一代头孢（头孢噻吩，头孢唑啉等），,与用量有关,氨基糖苷,刷边膜的磷脂肌醇（肾小管细胞）,结合沉积,溶酶体,形成髓样小体,溶酶体膜破裂,线粒体损害，细胞死亡,临床上尿中可见,2,微球蛋白、管型及溶酶体水解酶,41,结晶阻塞肾小管：,与药物在尿中溶解度有关，多见于剂量大、疗程长,磺胺：,酸性尿时可析出结晶（碱化尿液）,氟喹诺酮类：,中性及碱性尿（PH7）时易析出结晶,阿昔洛韦：,用药期间宜多饮水，保持24小时排尿量1200ml 以上,肾血流灌注减少：,两性霉素B:,42,（四）药物不良反应类型及防治,（一）药物不良反应类型及防治原则,A,型（量变型异常）：由药理作用增强所致,特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低。停药或减量后症状可减轻，药物不良反应以,A,型多见，包括肝、肾、神经系统、血液系统、胃肠道反应及局部刺激性等。,43,防治原则：,注意个体对药物反应及时调整剂量或停药、换药；,特殊生理人群（儿童、老年人、妊娠及哺乳妇等）和病理状态下注意选择药物及用药剂量；,对可预示毒性反应的指标要常规监测（如肝、肾功能，白细胞数等）；,联合用药时要注意药物相互作用。,44,2. B型（质变型异常）：与药物正常的药理作用无关，难预测。,常规毒理筛选不能发现，发生率低、死亡率高。如各型过敏反应，遗传素质特异反应（如溶血性贫血、易感性耳聋等）,防治原则：,仔细询问病史家族史，禁用相关药物；,药物皮试。,45,（二）抗菌药不良反应的防治,要,严格选用药品的适应症，不要滥用药物，因为每一种抗菌药物应用后均可发生毒性反应或过敏反应；非处方药（,OTC,药）亦存在潜在的不良反应，只是安全性有一定差异而已。例如抗菌药软膏或滴眼液也可致过敏反应。,要熟悉药物使用说明书，对新上市的药品尤为重要，用药前要充分了解其可能发生的不良反应及其防治对策。对生理上特殊的人群如儿童、老年人、妊娠与哺乳妇和病理状况（如肝、肾功能）要注意选择药物的合理性和用药剂量，对说明书上指明“慎用”药物，要权衡用药“利、弊”后选用。,46,3. 要常规询问病史、家族史及当前存在的慢性病及用药情况。特别要注意药物过敏史、家庭遗传缺陷史（如G6PD缺乏、耳聋易感者等）、禁忌症以及药物相互作用存在的可能性，并应重点向患者指出该药应特殊注意的事项，例如氟喹诺酮类药物可引起的心脏毒性（Q-T间期延长），因此应避免用于Q-T间期延长的患者或与其他可能导致Q-T间期延长的药物（如胺碘酮、西沙必利等）伍用。,47,4. 毒性较强的抗菌药如氨基糖苷类、万古霉素类、氯霉素类、两性霉素B及多粘菌素类等，应严格选用，剂量及疗程必须适当，在疗程中要密切观察一切不良反应及其先兆症状，及作相应实验室检查（如血常规、尿常规、肝肾功能等）。有条件者应定期检测血药浓度。,48,5.,氨基糖苷类、氟喹诺酮、亚胺培南/西司他丁等静脉注射速度不宜过快，以免发生中枢神经系统症状。洁霉素、氯洁霉素、两性霉素B、万古霉素等静脉滴注过快可引起心脏骤停。,6. 抗菌药物发生轻度毒性反应时，可继续用药或调整剂量；发生中度或重度毒性反应时应及时减量或停药并对症处理。并根据病情需要改用其他抗菌药。大多数抗菌药物毒性于停药后可减轻或消失。,49,7. 对抗菌药的过敏反应要着重预防，特别是防止过敏性休克的发生，在用药前必须详细询问其既往史，包括：以往是否应用过青霉素或氨基糖苷类药物；用药后有无过敏反应，皮疹、发热等；对其他食物和药物有无过敏史；个人有无变态反应性疾病；家族中有无过敏反应式等。,青霉素类抗生素：皮试有肯定价值,其他抗菌药：尚未肯定,50,8. 抗菌药物长期大量使用常可发生二重感染（菌群交替症）。广谱抗菌药及联合用药时较易发生，应防止滥用。,51,治疗原则：,停药，对症处理；,多饮水，促进药物排出；,关键在预防。,52,谢谢,53,