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,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,免疫、结缔组织病,1,讲课内容,免疫缺陷病,Immunodeficiency Diseases,川崎病,Kawasaki Disease,皮肤粘膜淋巴结综合征,Mucocutaneous lymphnode Syndrome,2,免疫缺陷病,Immunodeficiency Diseases,3,小儿免疫系统的发育及特点,免疫系统构成：免疫器官、免疫细胞和免疫分子,免疫器官 免疫细胞 免疫分子,中枢周围 膜型分子 分泌型分子,胸腺脾脏 干细胞系 T细胞抗原 免疫球蛋白分子,骨髓淋巴结 淋巴细胞系 识别受体（TCR）,粘膜免疫系统 单核吞噬细胞系 B细胞抗原 补体分子,其它免疫细胞 识别受体（BCR）,分化抗原,皮肤免疫系统 粒细胞系 主要组织相容性 细胞因子,肥大细胞系 分子（MHC）,红细胞,血小板 其它受体分子,4,免疫系统功能：免疫应答,构成肌体防御机制,：体液、细胞免疫 吞噬、补体系统,5,免疫系统发育:,胚胎早期,开始，出生时尚未发育完善,小儿（尤其婴幼儿）处于,生理免疫低下状态,随年龄的增长趋于成熟,6,特异性细胞免疫（T细胞免疫）,胸腺thymus：,T细胞成熟的场所,第3、4对咽囊上皮细胞, 胚6周,胸腺雏形, 胚8周,出现淋巴细胞, 胚10周,皮、髓质形成,出生时重1015g (X-ray: + ）,34岁(X-ray: -),613岁 30g,20岁 20g,逐渐萎缩,老年 10g,7,T Cell,：,标志：,CD3,亚群：,CD4-与 T辅助/诱导活性相关,CD8-与 T抑制/细胞毒性相关,CD4+T细胞：与表达MHC II的细胞结合,Th1：炎症性T细胞。,分泌IL-2，IFN-,，IL-12等，活化巨噬细胞-细胞免疫/迟发性超敏反应，杀死胞内菌,Th2：辅助性T细胞。,分泌IL-4，5，10等，辅助B细胞产生抗体-体液免疫,CD8+T细胞：,Tc：杀伤性T细胞。,与表达MHC I和抗原肽片段的细胞结合，与抗病毒、肿瘤免疫及移植排斥反应有关,Ts：抑制性T细胞。,抑制Th和B细胞,8,小儿特点：,13周胚龄：出现排斥反应和增殖反应,40周胚龄：具备对各种Ag的特异性细胞免疫应答,足月儿：外周血T细胞绝对计数达成人水平,CD4主导， CD4/CD8比值升高，2岁达成人水平,cytokines均明显低，约3岁达成人水平,9,特异性体液免疫（B细胞免疫）,骨髓,bone marrow：,B Cell成熟的场所,胚胎9周骨髓中出现，成熟后可移居周围淋巴器官,lymph nodes：,颈、肠系膜淋巴结发育最早：胎龄10周,腹股沟淋巴结：出生时已扪及,扁桃体tonsils：2岁后增大，67岁再大,1213岁淋巴结发育达顶点,标志,：CD19，20，21,作用,：对Ag刺激产生Ab（免疫球蛋白）-体液免疫,10,免疫球蛋白（Immunoglobin, Ig),B Cell的产物，为具有抗体活性的球蛋白,分为：IgG, IgA, IgM, IgD, IgE 五类,小儿特点：,胎儿：Ag刺激B细胞可产生相应IgM抗体,生后3月：出现有效的IgG抗体应答,2岁：分泌IgG的B细胞发育达成人,5岁：分泌IgA的B细胞发育达成人,11,IgG：唯一可通过胎盘的Ig,出生时水平最高的Ig,（近母体水平，脐血IgG可超出10%）,亚型 比例 T,1/2,达成人水平 作用,G1 (70%) 3w 56岁 蛋白质Ag（病毒、细菌、外毒素）,G2 (20%) 3w 14岁 多糖Ag（肺炎球菌/流感杆菌荚膜抗原）,G3 (7%) 78d 10岁,G4 (3%) 3w 14岁 过敏？,12,IgM:,不能通过胎盘,出生时0.20.3g/L，说明宫内已受非己Ag刺激，,或宫内感染，但特异性差）,最早达成人水平的Ig（男3岁，女6岁）,13,IgA:不能通过胎盘,出生时含量极低(0.05g/L)，增高提示宫内感染,少年时期达成人水平,分泌型IgA-粘膜局部抗感染的重要因素，母乳中获取,生后2-3周唾液和泪中可测到,2-4岁达成人,14,IgD: IgE:,*难过胎盘 *难过胎盘，母乳？,*出生时含量极微 *出生时含量极微,*5岁达成人水平的20% *7岁达成人水平,*生物作用不清 *引起I型变态反应Ab,15,非特异性免疫,吞噬系统,phagocytic system：,单核细胞(monocytes)：源于骨髓干细胞，并能分化为定植于组织中的 巨噬细胞(macrocytes),中性粒细胞(neutrocytes),功能,：分泌细胞因子，抗原呈递，效应细胞,新生儿期趋化性和粘附功能、吞噬和杀伤功能低下,16,补体系统,(complment system)：,由肝脏细胞合成的20余种血清蛋白组成,功能：,具有放大特异性细胞免疫、体液免疫及吞噬作用的效用，并可产生炎症反应,出生时血补体成分相当成人的5060%,生后612月达成人水平,17,免疫缺陷病概念,指,免疫系统,的器官、细胞、分子等构成成分发生缺陷(发育异常、其他因素影响），引起,免疫应答,缺如或降低，导致一种或多种免疫,功能障碍,的一组病症。,18,免疫缺陷病分类：,原发性免疫缺陷病,(primary immunodeficiency diseases),继发性免疫缺陷病,(Secondary immunodeficiency diseases),19,原发性免疫缺陷病,Primary,immunodeficiency diseases,20,概念,是一组因免疫系统先天发育不全、大多与遗传有关的疾病。,病因： 尚不清楚,遗传因素（基因定位）,宫内感染（TORCH感染引起发育障碍),其他(母体、理化）,21,PID临床特征：,反复感染,提示PID的临床表现：,慢性或反复感染,反复脓肿，败血症，脑膜炎,不常见的机会菌感染,慢性念珠菌病,慢性腹泻,对治疗反应不完全,生长发育障碍,疫苗相关脊髓灰质炎,播散性BCG感染,家族中有类似病例,临床疑似病例,22,诊断,1、,病史：,反复感染、生长发育障碍及活疫苗播散感染（脊灰、麻疹、水痘、BCG）等,相关的免疫性疾病：自身免疫性疾病、肿瘤、过敏,阳性家族史：母系男性严重致命感染X连锁，如SCID,2、体检：淋巴结、扁桃腺缺乏,3、特殊体征：表,3、病原学：表,4、X-ray：胸腺和腺样体,23,病原免疫缺陷,细菌Bacteria:,肺炎球菌Pneumococcus抗体,流感嗜血杆菌Hemophilus influenzae抗体,葡萄球菌Staphylococcus中性粒细胞,脑膜炎球菌Meningococcus补体,沙门氏菌Salmonella Th1细胞因子（IL-12， IFN-,）,或,中性粒细胞,假单胞菌Pseudomonas中性粒细胞,分支杆菌Mycobacteria(typical/atypical)Th1细胞因子,原虫Protozoa,隐孢子虫属CryptosporidiumT细胞,兰伯贾第虫Giardia lamblia抗体,霉菌Fungi,白色念珠菌Candida albicansT细胞/中性粒细胞,曲霉Aspergillus中性粒细胞,卡氏肺囊虫yPneumocytis cariniiCD40配体，T细胞,病毒Viruses,肠道病毒Enteroviruses(poliovirus,echovirus)抗体,疱疹病毒Herpes viruses(EBV,CMV)T细胞,其它Other,支原体Mycoplasma抗体,24,排除非免疫缺陷病,反复感染可能由于：,增加暴露在病菌中的机会：护理人员携带金黄色葡萄球菌，父母吸烟呼吸道带菌,解剖异常：气管、尿道等梗阻,过敏：,反复呼吸道疾病易与反复感染混淆。无发热，湿疹病史，家族过敏史，季节或暴露特性，扩张剂治疗有效,其它：,胃食道反流，气管食管漏，正常解剖屏障破坏（烧伤，剥脱性皮炎）,25,免疫功能检查,1、T细胞：,外周淋巴细胞计数,：1.2x10,9,/L（,婴儿 3.0x10,9,/L）为异常,皮肤迟发型超敏反应 (TH1),(PPD, SK-SD ,腮腺炎疫苗,白色念珠菌素,白喉类毒素),0.1ml 皮内，4872hr,阳性：硬结5mm,T cell及亚群：总T细胞：CD3外周血单个核细胞的70% CD4(Th), CD8(Ts),CD4/CD8： 1岁非AB血型， 2岁，1:10提示抗体缺陷,预防接种后Ab：白百破2周后测定抗白喉或破伤风抗体滴度,注入新抗原（流感杆菌多糖抗原）：观察相应抗体水平,B cell检测：,CD19，CD20，CD21-B cell计数，外周血单个核细胞的20%,27,3、吞噬作用检测：,中性粒细胞：1.0x10,9,/L,硝基四唑氮蓝NBT还原试验：阴性，慢性肉芽肿病,WBC化学发光试验,WBC趋化试验：高IgE综合征，中性粒细胞缺陷等时下降,中性粒细胞表面粘附分子CD18：白细胞粘附缺陷时下降或缺乏,4、补体检测：,血C3，C4测定,总补体溶血力(CH,50,)测定,5、其他：,染色体检查（DiGeorge综合征22q11缺失）,（产前）基因分析,28,原发免疫缺陷病分类,抗体缺陷病,细胞免疫缺陷病,抗体和细胞免疫联合缺陷病,原发性非特异性免疫缺陷病,29,WHO分类,抗体缺陷为主的免疫缺陷,联合免疫缺陷病,其它已定义的免疫缺陷综合征,吞噬细胞功能缺陷,补体缺陷,其它（高IgE综合征，慢性粘膜皮肤念珠菌病）,30,一.,抗体缺陷为主的免疫缺陷Predominantly antibody deficiencies,占50%,可能因B Cell本身发育障碍，也可能是正常B Cell不能接受有缺陷的Th细胞的协调信号刺激所致,31,疾病 功能缺陷 病 因,全丙种球蛋白低下血症,(Ig34g/L),X连锁无丙种球蛋白血症 Ab 酪氨酸激酶基因突变,普通变异型低丙种球蛋白血症 Ab 6p21.3,婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 无， Ig低 ？,选择性Ig缺陷病,选择性IgA缺陷 (分泌型）IgA抗体 6号染色体HLA位点？,选择性IgM缺陷 IgM抗体 T & B cell?,选择性IgG亚类缺陷 1种IgG亚类抗体 IgG重链稳定区基因,？,32,X-连锁无丙种球蛋白血症,X-linked agammaglobulinemia, XLA,Bruton病,病因,：,B cell胞浆内,Bruton酪氨酸激酶基因,btk突变(Xq21.3-22),临床特点：,男孩，生后412月发病,半数阳性家族史,反复感染,荚膜细菌，呼吸道（窦炎，耳炎，肺炎，支气管扩张症）,10%可有败血症、脑膜炎、骨髓炎。,肠道病毒：疫苗相关脊髓灰质炎，严重埃可病毒脑膜脑炎,慢性腹泻：兰伯贾第虫,大关节慢性关节炎（类风关）：诊断延迟、无Ig替代的患儿中1/3,33,体检：慢性消耗体质、贫血、,淋巴结、脾脏不大，扁桃体/腺样体/淋巴结小/缺如,血检：外周血B cell缺乏，T cell数及功能正常,血清Ig22.5g/L，IgG1g/L，IgA、IgM小于成人的1%,同种血凝素及疫苗后抗体缺乏,治疗：早期IVIG （200mg400mg/kg, q34w-IgG10g/L),营养、卫生、锻炼、心态,34,普通变异型低丙种球蛋白血症Common variable immunodeficiency，CVID,病因不清,男女均可发病，（6岁前好）年长儿或青年人,基本临床表现和易感菌种与XLA相似，但比XLA轻,慢性腹泻，吸收不良（兰伯贾第虫感染）更常见,易患自身免疫性疾病,恶性病 10%,家族中选择性IgA或IgG缺乏或自身免疫病发生率高,体检：扁桃体、淋巴结有,化验：,外周血存在B细胞,血IgG5g/L，IgA、IgM0.5g/L,通常有自身抗体：类风湿因子，抗RBC抗体,治疗：IVIG，控制感染，治疗自身免疫病及肿瘤,35,婴儿暂时性低丙种球蛋白血症Transient hypogammoglobulinemia of infancy，THI,由于延迟Ig合成导致生理性低丙球血症异常延长：正常23月内无IgG合成，46月婴儿Ig低,男女均可，6月后反复呼吸道病毒和细菌感染，不危及生命，罕见皮肤和脑膜,可有食物过敏,化验：B、T细胞数及功能正常,血Ig4g/L，IgG2.5g/L，但疫苗反应正常,生长发育好，34岁自然缓解，不用IVIG,36,选择性IgA缺乏Selective IgA deficiency,常见，男女均可,大多数无症状,少数表现为呼吸道、胃肠道疾病，过敏和自身免疫病,可能合并IgG2缺乏,血IgA0.1g/L，IgG、IgM正常,不用IVIG,避免输血及血制品：易引起严重过敏反应,37,选择性IgG亚类缺陷 IgG subclass deficiencies,常见IgG2缺乏，反复耳炎、窦炎，40%肺炎，反复腹泻,虽反复感染，但IgG接近正常亚类异常,多糖疫苗接种后无抗体产生,治疗：预防性抗生素,选择性IgM缺陷 Selective IgM deficiency,常有严重细菌感染，G-菌引起的败血症、脑膜炎,轻者也可无症状,血IgMF , IV为主,52,儿童AIDS特点,传染途径：性、血液（输血或血制品）、,母婴间（胎盘、产程中、母乳）（,1,有症状：Hb(), Rec(无升高)，,L(), CD,4,/CD,8,1,B细胞正常、Ig(/N),HIV-Ab(+)：感染后23月出现（ELISA，Western blot）,上报CDC登记、确诊,54,治疗,：,尚无满意疗效的药物,抗病毒、抗感染和抗肿瘤治疗,改善免疫功能：免疫刺激剂IL-2、干扰素等,预防：,可防之症（Nov24,2003 CCTV-1),严格禁止高危人群献血，必须除外HIV抗体阳性者,加强宣教，育龄妇女自我保护,HIV抗体阳性母亲抗HIV药物，减少母婴传播,预后：,围生期感染：1525%数月内发病，15岁死亡,少数可存活几年或更长,最初发病年龄和CD4水平是主要影响预后因素。,55,
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