1-奥美沙坦独特机制独特ARB

Haga clic para cambiar el,Haga clic para modificar el estilo de texto del patrn,Segundo nivel,Tercer nivel,Cuarto nivel,Quinto nivel,#,奥美沙坦,独特机制 独特,ARB,目录,2,1,2,3,解读奥美沙坦,独特作用机制,认识肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统（,RAAS,）,奥美沙坦独特,ARB,，更强效降压,Ang-(1-5),肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统（,RAAS,）构成及功能,Fyhrquist,F, et al.,J,Intern Med 2008; 264: 224236,.,近年，随着对,RAS,系统认识的不断进展，发现,RAS,不仅存在经典,ACE/AngII/AT1,这一损伤轴，还发现,ACE2/Ang1-7/MAS,这一保护,轴,3,RAAS,激活在高血压的发生发展中起重要作用,循环中,RAS,的主要生理作用是维持体液平衡和调节,血压,除血循环中,RAS,外，在局部组织中也存在,RAS,局部组织,RAS,在多种器官中存在，发挥多种功能,Neutel JM. Journal of Human,Hypertension,.,2004;18:599-606,.,循环,RAAS,组织,RAAS,血管紧张素,II,通过刺激醛固酮分泌对钠水进行重吸收,收缩血管,正性肌力作用,致心律失常作用,肾小球内压增加,蛋白尿,肾小球硬化,血管重塑,动脉粥样硬化,心脏肥厚,短期作用,长期作用,4,目录,5,1,2,3,解读奥美沙坦,独特作用机制,认识肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统（,RAAS,）,奥美沙坦独特,ARB,，更强效降压,血管紧张素原,血管紧张素,I,血管紧张素,II (AngII),血管紧张素转化酶,ACE,AT,1,AT,2,小动脉平滑肌直接收缩,去甲肾上腺素,醛固酮,水钠潴留,血容量,血管扩张,抑制细胞生长,细胞分化,损伤反应,凋亡,无活性的激肽,缓激肽,胰蛋白酶，组织蛋白酶,G,糜蛋白酶,肾素,肾素血管紧张素醛固酮系统,(RAAS),ARB:,阻断血管紧张素,II,与,AT,1,受体结合,BP,ACEI:,抑制血管紧张素转化酶的作用,ARB,有所同,:,作用途径相同,阻断,AngII,结合,AT1,受体,内科学,第,7,版，主编：陆再英，钟南山，人民卫生出版社，,2008,年,01,月出版,; P 253,6,杂环,非杂环,联苯四咪唑环,非联苯四咪唑环,羟基,羧基,有羧基,有,羧基,有,羧基,无羧基,无,羧基,无,羧基,有,羧基,ARB,有所不同：,分子结构不同,独特双链,结构,Shin-ichiro Miura, et al. Current Hypertension Reviews, 2005,1,115-121.,Shin-ichiro Miura, et al. J Biological Chemistry 2006;281(28):19288-19295.,Wienen W, et al.Br J Pharmacol.,1993;110(1)245-52,7,奥美沙坦和,AT1,受体结合示意图,远距离,近距离,奥美沙坦与,AT1,结合点,棒状结构为奥美沙坦,螺旋结构为,AT1,受体结构,4,个氨基酸分别为,Tyr,113,，,Lys,199,His,256,，,Gln,257,奥美沙坦独特,ARB,：,与,AT1,的,4,个位点紧密,结合,THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 281, NO. 28, pp. 1928819295, July 14,2006,8,奥美沙坦与,AT1,受体的结合力,更,强,K,D,：解离常数；,EXP3174,：,氯沙坦的代谢产物,Miura,S, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2011;12(1):1-7.,结合力,：奥美沙坦,替米沙坦,缬沙坦,氯沙坦,不同,ARB,与,AT1,受体的结合力比较,9,奥美沙坦对,AT1,受体的抑制,力更,强,IC,50,：半抑制浓度,Koike,H, et al. J Hypertens Suppl. 2001 Jun;19(1):S3-14.,抑制,力：奥美沙坦,坎地沙坦,氯沙坦,不同,ARB,对,AT1,受体活性抑制力的比较,10,不同,ARB,与,CHO-AT1,受体细胞的解离动力学,奥美沙坦与,AT1,受体结合的时间,更长,图中氯沙坦的,t1/2,（解离半衰期）设定,为,1,分钟。,Van,Liefde I, et al. Mol Cell Endocrinol. 2009;302(2):237-43.,结合时间,：奥美沙坦,替米沙坦,缬沙坦,厄贝沙坦,氯沙坦,120,分解时间,t,1/2,(min),0,20,40,60,80,100,100,80,60,40,20,0,氯沙坦,厄贝沙坦,缬沙坦,替米沙坦,EXP3174,奥美沙坦,坎地沙坦,不可克服性（,%,）,11,奥美沙坦独特,ARB,：,AT1,受体不易被,AngII,置换,解离,、,不易,被机械牵张,解离,结合松散，易被置换解离,结合紧密，不被置换解离,THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 281, NO. 28, pp. 1928819295, July 14, 2006,双链结构,结合紧密，不被机械解离,结合松散，易被机械解离,12,0,激,活,双链,+,咪唑环,4,位点结合,AT1,的空间构型发生,完全,顺时针改变,高浓度,AngII,或强机械刺激也,很难或不能,激活,AT1,受体,奥美沙坦独特,ARB,：,AT1,受体,0,激活,THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 281, NO. 28, pp. 1928819295, July 14, 2006,Zou Y et al, Nat Cell Biol,2004,13,头对头,研究,Oparil,研究,8,周,OLM,20,LOS,50,VAL,80,IRB,150,Stumpe,研究,12,周,OLM,10,-20,LOS,50,-100,Brunner,研究,8,周,OLM,20,CAN,8,Liau,研究,12,周,OLM,20,LOS,50,Giles,研究,8,周,OLM,20,-,40,LOS,50,-,100,VAL,80,-,160,OLM,20,LOS,50,Agabiti-Rosei,研究,12,周,舒张压降幅,(mmHg),-8,-6,-4,-2,0,-10,-12,-14,-16,-11,.5,-10,.6,-9,.3,-15,.4,-12,.9,-15,.3,-8,.2,*,-8,.5,*,-11,.6,*,-9,.4,*,-13,.4,*,-7,.9,*,-11,.6,-9,.9,*,-7,.8,*,*P0.05, *P0.001, *P0.0001,vs.,奥美沙坦,荟萃,分析,收缩压变化,(mm Hg),舒张压变化,(mm Hg),各药物之间比较，,P=0.03,；,差异与剂量无关,(P=0.79),各药物之间比较，,P=0.002,；,差异与剂量无关,(P=0.11),奥美沙坦,奥美沙坦,安慰剂,安慰剂,氯沙坦,氯沙坦,缬沙坦,缬沙坦,依普罗沙坦,厄贝沙坦,厄贝沙坦,坎地沙坦,坎地沙坦,替米沙坦,替米沙坦,依普罗沙坦,奥美沙坦,降压作用超越,其他,6,个,ARB,Redon J,et al. J,Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2009 Sep;10(3):147-56.,Fabia,et al. J Hypertension 2007;25:13271336,14,奥美沙坦密码,2046,：,独特结构，独特的,ARB,解读奥美沙坦密码,AT,1,0,激活,伸展,伸展,ARB,4,个结合位点,降压优于,其它,6,种,ARB,2,0,4,6,2,条侧链,15,J Intern Med 2008; 264: 224236,.,Agata J, et al. Hypertens Res. 2006, 29(11):,865-74. Santos,RA, et al. Exp Physiol. 2008, 93(5) 519-27,.,奥美沙坦独特,ARB,：,不但作用于,RAAS,损伤轴，,还可激活,ACE2/Ang-(1-7)/,Mas,保护轴,Ang-(1-5),糜酶,奥美沙坦升高,ACE2,表达和,活性,奥美沙坦,升高,Ang-,（,1-7,）浓度,ACE2,是一种羧化酶，,广泛分布于肾血管内皮、心、大动脉内壁、,下丘脑，催化,Ang I,和,Ang II,分别生成,Ang-(,1-9,),和,Ang-,(,1-7),Ang-,（,1-7,）通过与,G,蛋白偶联的,Mas,受体发挥扩张血管以及抑制血管平滑肌细胞增殖作用,16,ARB,有所不同,各,ARB,对,ACE2/Ang1-7/MAS,轴的影响,不同,在,WT,小鼠心脏组织，,奥美沙坦,对,ACE2/Ang1-7/MAS,轴的长期影响较其他,ARB,更高,体外培养的心肌细胞中，仅,奥美沙坦,和坎,地沙,坦可影响,ACE-AngII-AT1,轴及,ACE2/Ang1-7/MAS,轴，,且奥美沙坦影响更高,Wang,X, et al,. J Mol Cell Cardiol. 2016 Aug;97:180-90.,一项研究，旨在比较临床中广泛应用的几个,ARBs,，包括,奥美沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、,厄贝沙坦，在压力超负荷后心脏重塑中，对,ACE-AngII-AT1,轴和,ACE2-Ang(1-7)-Mas,轴的影响。,*,P0.05 vs,.,载体,; #P0.05,vs.,MS+,载体,;,&P0.05,vs.,MS+,坎地沙坦,*,P0.05 vs.,假手术组,; #P0.05 vs.,生理盐水,;,&P1,年，尿,ACE2,水平,18,化学名,血浆半衰期,到达最大疗效时间（周）,是否经,P450,代谢,食物影响,代谢途径,不适合患者群,氯沙坦,/,EXP 3174,2 (6 9),3 6,是,少,35%,肾脏,65%,肝脏,服用其他通过,P450,代谢的药物,缬沙坦,6,4,否,有,13%,肾脏,8,7,%,肝脏,饮食不规律,肝脏损伤,厄贝沙坦,11 15,2,是,否,20%,肾脏,剩余在肝脏,服用其他通过,P450,代谢的药物,坎地沙坦,9,2 4,否,否,33%,肾脏,67%,肝脏,无,替米沙坦,24,4,否,少,1%,肾脏,9,9,%,肝脏,肝脏损伤,奥美沙坦,13,2,否,否,35-50%,肾脏,50-65%,肝脏,无,Area Under Curve,Nakashima et al suggests involvement of CYP 2C9, Xenobiotica, June 2005; 35(6): 589-602,Current US Package Inserts,临床常用,ARB,的药代,动力学,19,目录,20,1,2,3,解读奥美沙坦,独特作用机制,认识肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统（,RAAS,）,奥美沙坦独特,ARB,，更强效降压,SPRINT,研究：强化降压（,目标,SBP120mmHg,）,主要,终点风险显著降低,25,%,，全因死亡风险显著降低,27%,一项多中心、随机对照、开放性研究，纳入来自,100,家美国及波多黎哥临床中心的,9361,例患者，旨在观察与标准治疗,(SBP,降至,140mmHg),相比，强化降压治疗,(SBP,降至,120mmHg),是否降低心血管事件和全因死亡,21,SPRINT Research Group, et al. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2103-16,.,存在,风险患者,数,标准治疗组,强化治疗组,随访时间,(,年,),累积风险,强化治疗组,标准治疗组,HR (95%CI),0.75 (0.64-0.89),P, 0.001,主要终点事件发生率,标准治疗组,2.19%/,年,强化治疗组,1.69%/,年,NNT=61,25%,NNT,：预防,1,例主要终点事件发生所需治疗病例数,随访时间,(,年,),累积风险,强化治疗组,标准治疗组,HR (95%CI),0.73(0.60-0.90),P =,0.003,NNT=90,27%,存在风险的患者数,标准治疗组,强化治疗组,SPRINT,研究后,J Hypertens, Lancet,杂志,纷纷刊出强化降压文章，一致支持强化降压,Ettehad D, et al. Lancet 2016;387:957-67.,Xie X, et al. Lancet 2016;387:435-43.,Thomopoulos C, et al. J Hypertens. 2016 Apr;34(4):613-22,.,22,2016,J Hypertens,荟萃,分析,纳入,SPS3,、,ACCORD,、,SPRINT,等大型,RCTs,强化降压,显著降低卒中（,RR0.71,）、冠脉事件（,RR0.80,）、主要,CV,事件（,RR0.75,）及,CV,死亡（,RR0.79,）风险。,Thomopoulos C, et al. J Hypertens. 2016 Apr;34(4):613-22,.,对,16,项,RCTs,研究的荟萃分析，强化组与对照组组间血压差异,10/5mmHg,。,结局,卒中,冠心病,心衰,卒中,+,冠心病,卒中,+,冠心病,+,心衰,CV,死亡,全因死亡,强化更优更多,绝对风险降低,标准化,RR,标准化,RR,事件,差值,强化更优更少,23,2016,Lancet,：,显著降低主要,CV,事件、,MI,及卒中风险,SBP,每降低,10mmHg,，主要,CV,事件风险降低,20%,，,CHD,风险降低,17%,，卒中风险降低,27%,，,HF,风险降低,28%,，全因死亡风险降低,13%,。,强化组更优,对照组,更优,主要心血管风险,冠心病,卒中,心衰,肾损伤,全因死亡,对照组,试验,组,研究,SBP,每降低,10mmHg,的,RR,（,95%CI,）,SBP,每降低,10mmHg,的,RR,Ettehad D, et al. Lancet 2016;387:957-67.,系统回顾及荟萃分析：在,MEDLINE,上,大规模搜索,1966,年,1,月,1,日到,2015,年,7,月,7,日间,降低血压的研究,、以及文献检索,2015,年,11,月,9,日前的鉴定试验，纳入,123,项研究中的,613815,例患者进行荟萃分析。,24,2016,Lancet,：,基线,SBP130mmHg,的患者，,SBP,每降低,10mmHg,，仍可降低,CV,事件和死亡风险,Ettehad D, et al. Lancet 2016;387:957-67,.,系统回顾及荟萃分析：在,MEDLINE,上,大规模搜索,1966,年,1,月,1,日到,2015,年,7,月,7,日间,降低血压的研究,、以及文献检索,2015,年,11,月,9,日前的鉴定试验，纳入,123,项研究中的,613815,例患者进行荟萃分析。,冠心病,全因死亡,肾损伤,心衰,主要心血管风险,卒中,25,各权威,指南对高血压患者强化降压的推荐,26,Leung AA, et al,. Can J Cardiol. 2016 May;32(5):569-88.,Chew DP, et al,. Heart Lung Circ. 2016 Sep;25(9):895-951,.,Piepoli,MF, et al,. Eur Heart J. 2016 Aug 1;37(29):2315-81.,2016,年,加拿大高血压教育,计划（,CHEP,）指南指出：,对于,年龄,50,岁且收缩压,130,mmHg,高危,患者,可考虑,强化降压治疗，将降压目标,设定,为收缩压,120,mmHg,（,B,级,）,针对,高风险患者，建议给予强化降压使得目标,SBP,120mmHg,，以降低心血管事件的发生风险,2016,年澳大利亚,NHFA,成人,高血压,指南指出：,考虑强化治疗的高危患者，血压降至,120,mmHg,以下,可改善心血管预后,若,CKD,患者可以耐受，收缩压降至,120 mmHg,以下,有获益（推荐等级：强烈推荐，证据水平：,II,）,对于,75,岁的患者，,血压降至,120 mmHg,以下,有获益，耐受性良好，除非合并有糖尿病,（推荐等级：强烈推荐，证据水平：,II,）,对于需要预防卒中的糖尿病患者，可考虑将血压降,至,120 mmHg,以下,（推荐等级：较弱，证据水平,：,I,）,头对头研究,奥美沙坦降压达标率优于其他,ARB,Oparil et al. Am J Hypertens,2005;18:28794 Smith,et al. Am J Cardiovasc Drugs 2005;5:4150,Brunner et al. Clin Drug Invest,2006;26:18593 Giles,et al. J Clin Hypertens,2007;9:18795,血压达标患者,(%),*,*,*,140/90(,诊室,BP),140/90(,诊室,BP),130/80 (24-h ABPM),125/80 (24-h ABPM),BP,目标值,*,Smith et al.,2,Brunner et al.,3,#,Giles et al.,4,Oparil et al.,1,OLM,20,LOS,50,VAL,80,IRB,150,OLM,20,CAN,8,OLM,20,-,40,LOS,50,-,100,VAL,80,-,320,OLM,20,LOS,50,VAL,80,IRB,150,*,p,0.05; *,p,0.01; ,p,0.001 vs,OLM,#,初始治疗剂量：,OLM20mg,，,QD,；,LOS50mg,，,QD,；,VAL,：,80mg,，,QD,4,周后治疗剂量：,OLM40mg,，,QD,；,LOS100mg,，,QD,；,VAL,：,160mg,，,QD,8,周后治疗剂量：,OLM40mg,，,QD,；,LOS50mg,，,BID,；,VAL,：,320mg,，,QD,27,COACH,研究：奥美沙坦联合,CCB,进一步,提高患者血压达标率,Chrysant S G, et al. Clinical therapeutics, 2008, 30(4): 587-604,.,血压,达标率,（,%,）,*,+,*,*+,*,COACH,研究,：,一项为期,8,周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入,1940,例,SeDBP95-120mmHg,未接受治疗或经,2,周洗脱期高血压患者，随机接受以下任一方案治疗,8,周：奥美沙坦（,10,20,40mg,）；氨氯地平（,5,10mg,）；以上任意剂量联合或安慰剂。评估奥美沙坦和氨氯地平复方制剂与奥美沙坦和氨氯地平单药治疗中重度高血压的疗效和安全性。,治疗第,8,周后血压达标率,血压目标值：单纯高血压患者：,140/90mmHg,合并糖尿病患者,130/80mmHg,*P, 0.001,vs.,奥美沙坦同剂量单药治疗,+P = 0.003 vs.,氨氯地平同剂量单药治疗,p 0.001 vs.,氨氯地平同剂量单药治疗,P 0.005 vs.,奥美沙坦同剂量单药治疗,28,ARB,有所同,作用途径相同：阻断,AngII,结合,AT1,受体,指南推荐,适应症及降压目标值相同,ARB,有所不同,奥美沙坦独特结构，独特,2046,机制，更强降压,奥美沙坦对,ACE2/Ang1-7/MAS,保护轴的,作用,更高,奥美沙坦降压达标率优于其他,ARB,奥美沙坦联合,CCB,进一步,提高患者血压达标率,总结,29,THANKS!,30,