T细胞活化和CTL制备==

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,前体,T,细胞淋巴瘤（,Precursor T-cell neoplasm),前体,T,淋巴母细胞淋巴瘤,/,白血病,成熟（外周）,T,细胞淋巴瘤,白血病,/,播散型（,Predominantly Leukemic/Disseminated,）,结内型（,Predominantly,Nodal,）,结外型（,Predominantly Extranodal,）,T,细胞淋巴瘤,WHO,分类,Rudiger T, et al. Ann Oncol. 2002;13:140-149.,T,细胞前淋巴细胞白血病,T-cell prolymphocytic leukemia,T,细胞粒淋巴细胞白血病,T-cell granular lymphocytic leukemia,NK,细胞白血病,NK-cell leukemia,成人,T,细胞淋巴瘤,/,白血病,(HTLV1+),Adult T-cell lymphoma/leukemia (ATL),白血病,/,播散型,T,细胞淋巴瘤,血管免疫母,T,细胞淋巴瘤,Angioimmunoblastic T-cell lymphoma,（,AITL,）,外周,T,细胞淋巴瘤,非特异性,Peripheral T-cell lymphoma, unspecified,（,PTCL-u,）,间变大细胞淋巴瘤，,T/,裸细胞，原发全身型,Anaplastic large-cell lymphoma,（,ALCL,）,T/null cell, primary systemic type,结内型,T,细胞淋巴瘤,蕈样霉菌病,/,Szary,综合症,Mycosis fungoides/Szary syndrome,(MF/SS),间变大细胞淋巴瘤，,T/,裸细胞，原发皮肤型,Anaplastic large-cell lymphoma,（,ALCL,），,T/null cell, primary cutaneous type,结外,NK/T,细胞淋巴瘤，鼻型,Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type,肠病型,T,细胞淋巴瘤,Enteropathy-type T-cell lymphoma (ETCL),肝脾,T,细胞淋巴瘤,Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma (HSTCL),皮下脂膜炎样,T,细胞淋巴瘤,Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma (SCPTCL),结外型,T,细胞淋巴瘤,外周,T,细胞淋巴瘤概述,起源：成熟,T,淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（,TdT),流行病学,发病率低：约占所有淋巴瘤,12%,明显地域特征：亚洲高发，欧美低,病因： 不详，部分与,HTLV-1,和,EBV,感染有关,临床表现：结外病变合并淋巴结病变，前者更多见,临床分期：多为,/,期病变，侵袭性临床过程,病理类型：一组异质性疾病,临床预后：不良，,5y-OS,约,30%,概 述,年龄：好发于老年人,（,50,岁），,ALCL,除外,性别比例：男,女,临床表现：,淋巴结肿大和,B,症状多见,结外病变常见：皮肤、软组织、胃肠道、肝、脾、,鼻咽部、骨和神经系统,临床特点,亚型,ORR,（,CR,）,%,5y-OS %,原发皮肤型 间变大细胞淋巴瘤,100,（,89,）,78,原发全身型间变大细胞淋巴瘤,血管免疫母,T,细胞淋巴瘤,76,（,55,）,90,（,70,）,43,36,非特异性外周,T,细胞淋巴瘤,84,（,64,）,35,鼻型,T,细胞淋巴瘤,肠病型肠,T,细胞淋巴瘤,80,（,73,）,78,（,33,）,25,22,生存情况,Savage KJ, et al.Ann Oncol. 2004 Oct;15(10):1467-75,成人,T,细胞白血病,/,淋巴瘤,(ATL),病因：,HTLV-1,感染,患病年龄：中位,55,岁,临床表现：淋巴结肿大,（,72%,）,皮肤病变,（,53%,）,肝肿大,（,47%,）,脾肿大,（,25%,）,高钙血症,（,28%,）,ATL,亚 型,急性型 ：表现为高钙血症、白血病表现和淋巴结肿大,预后最差，,MST 6,月,淋巴瘤型：表现为淋巴结、肝、脾、,CNS,、骨和胃肠道病变，,循环中异常的淋巴细胞少,( 5%,，,MST 24,月,冒烟型：,MST,尚未取得,ATL,分子遗传学改变,表达抗原：,CD3,、,CD4,、,CD25,和,CD52,多染色体断裂,（,6,）,和非整倍体：多见于急性型和淋巴瘤型,染色体异常：,1p, 1p22, 2q, 3q, 14q,和,14q32,异常，,总生存较差,侵袭性病变：,1q,和,4q,更常见，,7q,预后好,TCR,基因重排和,HLTV-1,整合的证据,ATL,治疗,联合化疗：,MST,8,月,CHOP,减瘤后使用抗核苷、,IFN-,和口服,VP16,IFN-,联合,As,2,O,3,治疗,全反式维甲酸,ATRA,IFN-,叠氮胸苷：,RR 70%-90%,，,MST 11-18,月,新药治疗：,denileukin diftitox,和阿仑单抗,ATL,治疗,血管免疫母,T,细胞淋巴瘤,(AITL),流行病学：占所有,NHL,的,4%-6%,患病年龄：中位,64,岁,临床表现,结内表现：广泛淋巴结肿大,全身表现：高热、肝脾肿大、皮疹、胸腹水、,蛋白尿,高,球蛋白血症、,关节炎、嗜酸性粒细胞增多症,临床分期：多为,III/IV,期病变,AITL,分子遗传学改变,表达抗原：,CD10,、,广泛滤泡树突细胞表达,CD21,CD3+,CD4+,CD5+,CD45+,染色体异常：,3,号、,5,号和,X,染色体三体性异常最常见,与预后关系：,TCR,链基因和,Ig,基因重排预后较差,复杂的染色体组型与生存降低有关,受累的淋巴结均可检测到,EBV,基因组,AITL,治疗,治疗：含蒽环类的联合化疗，,CHOP,方案,疗效和预后：,CR 50-70%,，,5,年,OS 10-30%,，,MST 3,年,复发患者对免疫抑制剂有效：,低剂量,MTX/,强的松、环胞霉素、 嘌呤类似物、,denileukin diftitox,治疗方法,CR,率,稳定型,危及生命型,复发,/,难治型,强的松,29%,-,-,联合化疗,-,56%,64%,AITL,前瞻性非随机的多中心研究,中位随访,OS,DFS,中位,OS,28,月,40.5%,32.3%,15,月,非特异性外周,T,细胞淋巴瘤,(PTCL-u),流行病学；占所有,NHL,的,5%-7%,患病年龄：中位,61,岁,临床分期：,I/II,期,27%,III,期,12%,IV,期,61%,不良预后特征：,B,症状、,LDH,、巨块,（,10cm),、,PS1,和结外病变,最近研究表明：,IPI,也是确定,PTCL-u,预后的较好指标,PTCL-u,分子遗传学改变,表达抗原：,CD3,、,CD4,、,CD5,、,CD7,、,CD8,TCR,基因重排,(,位点的重排最常见）,基因突变：,P53,、,k-ras,、,c-kit,和,beta-catenin,P53,基因突变： 与治疗失败、,OS,和,DFS,降低有关,PTCL-u,治疗,标准方案化疗，,5,年总生存,30%-35%,核苷类似物：,Pentostatin,（,RR 15%-100%,）,氟达拉滨和,克拉屈滨,（,2-chlorodeoxyadenosine,，,2-CdA),吉西他滨：单药对于复发,/,难治的,T,细胞淋巴瘤,RR 60%,PTCL-u,治疗,Denileukin diftitox (Ontak),：,白喉毒素,/ IL-2,基因重组融合蛋白,复发,/,难治,PTCL-u,，单药,RR 40%,Campath-1H,（,Alemtuzumab),阿伦单抗：,针对,CD52,人源化单克隆抗体,复治,PTCL-u,，,RR 36%,间变性大细胞淋巴瘤,(ALCL),T/null cell, primary systemic type,流行病学；原发全身型占所有,NHL,的,2%-3%,临床表现：可有结外病变，但主要累及淋巴结,间变性淋巴瘤激酶（,ALK,）是预后特征性标志,间变性大细胞淋巴瘤,(ALCL),T/null cell, primary systemic type,原发全身型中，,ALK,阳性占,50%-60%,原发全身型（尤其,ALK+),是,T,细胞淋巴瘤中预后最好的亚型,ALCL(ALK+/-),中，,CD56(,神经细胞粘附分子）阳性预后较差,变量,ALK+,ALK-,中位年龄,35,61,男女比例,3:1,0.9:1,全身症状,常见,-,结外病变,常见,较少见,晚期病变,常见,-,5,年总生存,79%,46%,根据,ALK,的原发全身型,ALCL,临床特征,Survival of T-cell/null cell anaplastic large cell lymphoma (ALCL) patients by anaplastic lymphoma kinase (ALK) expression,Gascoyne RD, et al. Blood.1999;93(11):3913-3921.,特点,原发全身型,原发皮肤型,ALCL,ALK+ ALCL,ALK-ALCL,T,细胞表型,CD4+,CD4+,CD4+,ALK,蛋白,+,CD30,Clusterin,EMA,/,细胞毒素蛋白,+(80%),+(50%),+(70%),中位年龄,50,50,性别,男,女,男女,男,女,5,年生存率,65%-90%,30%-40%,90%,原发全身型和原发皮肤型,ALCL,临床病理特征,细胞毒素蛋白：粒酶,B,、穿孔素、,TIA-1(T,细胞胞浆内抗原）,ALCL,分子遗传学改变,表达抗原：,CD30,（,Ki-1,）,+,、,T,细胞抗原或裸细胞抗原,TCR,基因重排,染色体易位，产生融合蛋白,其它：,bcl-2,增高、高甲基化、,c-myc,表达,基因异常,频率,融合蛋白,分子量,染色部位,t(2;5)(p23;q35),73%,NPM-ALK,80KD,细胞浆、胞核,t(1;2)(q21;p23),18%,TPM3-ALK,104KD,细胞浆、胞核,t(2;3)(p23;q21),3%,TFG-ALK,97KD,细胞浆,t(2;22)(p23;q11),3%,CLTCL-ALK,250KD,粒细胞浆,inv(2)(p23;q35),3%,ATIC-ALK,96KD,细胞浆,NPM:,核磷蛋白基因,ALK,阳性的,ALCL,的,融合蛋白特征,NPM-ALK,融合基因的作用机制,NPM,编码穿梭于核和胞浆间的核糖体成分并广泛表达，,ALK,编码酪氨酸激酶受体,NPM-ALK,融合蛋白能使细胞发生恶性转化,ALCL,治疗,儿童,ALCL,:,根据预后因素,按照高度恶性,B,细胞,淋巴瘤治疗,减瘤治疗后，短程多药强化治疗,成人,ALCL,：全身型，采用含蒽环方案化疗,首次,CR,后，采用自体造血干细胞移植,（,HSCT),Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL) compared with anaplastic large cell lymphoma (ALCL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBC).,Armitage JO, et al. Ann Oncol.2004;15(10):1447-1449.,蕈样霉菌病,/,Szary,综合症,( MF/SS ),流行病学：约占所有,NHL0.5%,，占皮肤,T,细胞淋巴瘤,80%,病因：可能与化学物质接触有关，与,HTLV-1,有关,患病年龄：中位,55-60,岁,病变部位：表皮真皮皮下组织,MF,皮肤病变：斑点期、斑块期和肿瘤期,Szary,综合症：,MF,的白血病改变,Szary,综合症典型特征：,弥漫性红皮病,广泛性淋巴结肿大,皮肤、淋巴结和外周血存在高度超螺旋的瘤细胞,(CD4+CD7-),MF/SS,临 床 表 现,分子遗传学改变,表达抗原,：记忆辅助性,T,细胞,CD3+CD4+CD45RO+,CD2,、,CD3,和,CD5,TCR,基因重排,MF/SS,治疗及预后,局部化疗：激素，,HN,2,，,BCNU,早期病变或缓解症状，,CR 50%-60%,光化学治疗：,PUVA,长期治愈率,15%-20%,皮肤全层电子束治疗（,TSEBT,）,早期病变,IA,期,10y-RFS 33-52,; IB,期以上,10y-RFS 16%,晚期病变,T3,、,T4,和,N3,的,ORR,分别是,81%,、,61%,和,70%,T3,、,T4,和,N3,的,5y-OS,分别是,37%,、,44%,和,32%,MF/SS,治疗及预后,体外光分离置换：增强肿瘤的免疫原性,红皮病（,T4,）：,ORR 83%, CR 20%,难治,MF/SS,：,ORR 73%,全身治疗：难治性,MF,细胞毒药物、,INF-,、维甲酸类、融合毒素、单抗,MF/SS,治疗及预后,细胞毒药物,单药治疗：,CR30%,，,ORR 60%-70%,激素、烷化剂、甲氨喋呤、吉西他滨,Pentostatin(,脱氧助间霉素,),联合治疗：,强的松和苯丁酸氮芥 平均缓解期 月,EPOCH,方案,ORR 80%, CR 27%,MF/SS,治疗及预后,INF-,： 晚期难治,ORR 45% , CR15%,早期初治,ORR 80%,与化疗联合,ORR 40%-50%,维甲酸类,: ORR 44%-68%,Bexarotene,早期病变,vs.,晚期病变,中位缓解期,15,月,vs.,5,月,Denileukin diftitox(ONTAK),：,ORR 37%,CR14%,中位缓解期,7,月,Campath-1H,结外,NK/T,细胞淋巴瘤,鼻型,流行病学：多流行于亚洲和中南美洲，西方少见,形态学：血管中心性浸润、血管破坏和坏死,病因：与,EBV,感染有关,患病年龄：中位,43,岁,临床表现：通常结外病变和局限性,I/II,期,好发于鼻腔和鼻窦，很,少累及眼眶,/,眼,结外病变：皮肤、软组织、胃肠道、睾丸、肾、上呼吸道、,病理特征：血管破坏性增殖、侵袭性的临床过程,预后较差：,5y-OS,20%-35%,结外,NK/T,细胞淋巴瘤,鼻型,分子遗传学改变,表达抗原：,NK,细胞来源（,CD2+, CD56+,胞浆,CD3,EBV+),细胞毒颗粒（粒酶,B,和,TIA-1),TCR,基因重排：,-,基因重排最常见,分子遗传学改变,染色体异常,: del 6,（,q16-27),、,del 13(q14-34),最常见,基因改变：,P53,过表达,K-ras,突变,P14,、,P15,、,P16,纯合性缺失,EBV,（,EBER-1RNA,、,LMP-1),的证据,综合治疗：含阿霉素化疗、受累野放疗,局限期的患者：放疗，放疗化疗的疗效还未确证,放疗后疗效,RR85%,、,CR66%,；,复发率：局部,50%,、全身,25%,结外,NK/T,细胞,淋巴瘤治疗,结外,NK/T,细胞,淋巴瘤治疗,各种治疗手段的长期疗效,治疗手段,5y-OS,化,/,放疗,59%,单放疗,50%,化疗,15%,P,值,0.01,5y-OS,：,I/II,期,40%,全组,36%,肠病型,T,细胞淋巴瘤 （,ETCL,）,流行病学：肠上皮内的,T,细胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤,1%,既往史：有麸质过敏史，也可表现为无腹腔疾病史,临床表现：老年男性，症状为腹痛、腹泻、体重下降,并发症：小肠穿孔、梗阻、胃肠道出血,肠病型,T,细胞淋巴瘤,(ETCL),高危因素：腹腔病变血清学标志阳性抗麸朊抗体阳性,HLA,表型：,DQA1*0501,DQB1*0201,DRB1*0304,预后不良：,5y-OS,20%,；,5,年,DFS,3%,部分原因是由于患者一般状况差,ETCL,分子遗传学改变,表达抗原：,CD103,（粘膜淋巴抗原）,+,CD3+,CD7+,CD4,，,CD8,TCR,基因重排：,基因重排常见,染色体异常：,9p21,杂合性缺失,基因改变：,P53,过表达、,EBV,阳性的证据,ETCL,治疗,积极营养治疗：胃肠外或肠道营养,含阿霉素方案联合化疗,明确有腹腔疾病的患者，坚持无麸质饮食,肝脾,T,细胞淋巴瘤,(HSTCL),患病：年轻男性，中位年龄,35,岁,临床表现：,B,症状、肝脾肿大、骨髓受累,外周血淋巴细胞增多、淋巴结肿大,预后：侵袭性的临床病程，,MST 16,月,分子遗传学改变,表达抗原：,CD3,、,CD7,、,CD56,，,CD4,、,CD5,、,CD8,TCR,基因重排,:-,基因或,-,基因,染色体异常,: 7q,HSTCL,治疗,初治患者：多药联合化疗,复发患者：核苷类似物（,Pentostatin,）、嘌呤类似物,临床研究：单克隆抗体（阿仑单抗）治疗后干细胞移植,皮下脂膜炎样,T,细胞淋巴瘤,(SCPTCL),流行病学：最少见亚型,发病部位：皮下脂肪，未累及真皮和表皮,临床表现：皮下紫红色结节和,/,或斑块,SCPTCL,（,型）：,惰性的临床过程，较少并发全身性,血液吞噬细胞综合症,分子遗传学改变：,CD8,，,TIA,（,T,细胞内抗原）,单克隆,TCR,基因重排和,EBV,阳性,治疗：联合化疗或局部放疗有效,预后：,MST 2,年,（,型,5y-OS 80%,）,原发皮肤,T,细胞淋巴瘤,型,vs.,型,MST 166,月,vs. 15,月,皮下脂膜炎样,T,细胞淋巴瘤,(SCPTCL),皮肤,T,细胞淋巴瘤,(CGD-TCL),更具侵袭性，先前曾作为,SCPTCL,的,表型,临床表现：皮下病变，表皮、真皮、肌肉也可出现病变，,可并发血液吞噬细胞综合征,分子遗传学改变：,TCR,基因重排,CGD-TCL,治疗及预后,积极治疗：采用局部治疗加全身治疗,局部治疗 类固醇、补骨脂素、放疗,全身治疗,INF-,、,INF-,、,CHOP,、放疗、,HSCT,预后：皮下病变,MST 13,月,表皮和真皮,病变,MST 29,月,外周,T,细胞淋巴瘤临床预后因素,Overall survival of peripheral T-cell lymphoma, unspecified (PTCL-u) according to the International Prognostic Index,Low risk: 0, 1 ; 5 y OS 59%;,low-intermediate risk: 2 ; 5 y OS 46%;,high-intermediate risk: 3 ; 5 y OS 40%;,high-risk: 4,5 ; 5 y OS 18%; P 60, performance status 2, elevated LDH, bone marrow involvement),Group 1: 0 factors, 5 y OS 62%;,Group 2: 1 factor, 5 y OS 53%;,Group 3: 2 factors, 5 y OS 33%;,Group 4: 3 or 4 factors, 5 y OS 18%;,P .0001,.,Gallamini A, et al. Blood.2004;103(7):2474-2479.,外周,T,细胞淋巴瘤生物学预后因素,细胞因子受体,CXCR3,（,Th1),和,CCR4(Th2),与,T,细胞淋巴瘤的预后相关,Clin Cancer Research. 2004;10:5494-5500,CXCR3+superior to CXCR3-,CCR4-superior to CCR4+,CCR4-superior to CCR4+ in the IPI 3-5,外周,T,细胞淋巴瘤的治疗,CHOP,类方案是外周,T,细胞淋巴瘤的一线化疗方案,含蒽环类药物治疗，,5,年,OS,5,年,EFS,41,%,33%,放疗作为局限期,NK/T,的一线治疗,外周,T,细胞淋巴瘤的治疗,单药吉西他滨在皮肤,T,细胞淋巴瘤中的治疗价值,病例数,治疗情况,剂量,周期数,CR,PR,30,复发,/,难治,1200mg/m,2,3,12%,59%,32,一线治疗,1200mg/m,2,6,22%,53%,造血干细胞移植,(HSCT),的价值,确切的作用尚未确定,初始化疗未达,CR,，自体,HSCT,解救治疗可长期生存,首次,CR,后的,ALCL,，接受,PBSCT,长期生存率约,90%,HSCT,在复发性外周,T,细,胞淋巴瘤中的价值,变量,中位随访,3,年,OS,P,T,细胞淋巴瘤,（主要是,PTCL-u,和,ALCL,亚型）,36-43,月,36%-58%,-,ALCL vs non-ALCL,-,79%vs44%,0.08,复发,/,难治,T,细胞淋巴瘤,vs DLBCL,47,月,48%vs53%,-,病例数,肿瘤状况,HSCT,3,年,OS,3,年,DFS,5,年,OS,5,年,DFS,37,CR1,自体,-,-,80%,79%,78,复发,/,耐药,自体,-,-,45%,39%,28,复发,/,耐药,自体,/,异基因,50%,-,43%*,-,17,CR1,自体,58%,48%,-,-,36,复发,自体,48%,37%,-,-,17,复发,/,耐药,异基因,81%,64%,-,-,HSCT,在外周,T,细,胞淋巴瘤中的价值,*,:6,年的总生存,治疗外周,T,细胞淋巴瘤的新药,基因治疗：腺病毒载体介导的野生型,P53,核苷类似物；吉西他滨、,AraG,蛋白激酶,C,调节药；,UCN-01,和,Bryostatin,组蛋白乙酰基转移酶抑制剂：,Depsipeptide,和,SAHA,治疗外周,T,细胞淋巴瘤的新药,重组嵌合性免疫毒素：,Denileukin diftitox(,ONTAK),抗,CD30,抗体嵌合假单胞菌外毒素,单克隆抗体：,mAb A24,针对,HTLV-1,感染的细胞的转铁蛋白受体,阿仑单抗（,Alemtuzumab,） 针对,CD52,的人源化单克隆抗体,药物,靶点,病例数,临床研究,核苷类似物,吉西他滨,非特异性,DNA,合成抑制,10,ORR 60%,AraG,506U78(Nelarabine),前药,对,T,细胞选择性的毒性,8,期,ORR 14%,免疫毒素,Denilenukin difitox,IL-2,受体,14,期,ORR 50%,组蛋白乙酰基转移酶抑制剂,Depsipeptide,组蛋白去乙酰基,19,期,ORR 26%,单克隆抗体,抗,CD25,抗体，钇,-90,标记,CD25,18,/,期,ORR 56%,阿仑单抗（,Alemtuzumab),CD52,14,Pilot ORR 36%,阿仑单抗氟达拉滨,CTX+ADM,CD52,23,Pilot ORR 61%,SGN30(,嵌合性单抗）,CD30,5,期,ORR 33%,MDX-060 (,完全人源化的抗,CD30),CD30,6,期,ORR33%,5F11 (,完全人源化的抗,CD30),CD30,-,正在进行,期研究,KM2760-,抗,CCR4(,嵌合性单抗）,CCR4,-,正在进行临床前研究,Savage KJ. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:267-77,谢谢！,